4Резистентность к антибактериальным препаратам основных возбудителей внебольничных пневмоний

Основным фактором, обеспечивающим успех антибактериальной терапии при инфекциях дыхательных путей будут наличие данных о резистентности тех или иных возбудителей к антибактериальным препаратам. Информация о ее локальном уровне непременно должна быть ведущей в тактике врача.

В практической деятельности резистентность к антибактериальным препаратам является основной проблемой выбора (помимо проблемы идентификации патогена) в выборе рациональной антибактериальной терапии. Соответственно, основным условием для адекватного назначения лечения является наличие информации об эпидемиологической ситуации в регионе, что достигается проведением регулярного обследования на носительство штаммов Streptococcus pneumoniae (например здоровых членов коллективов), определением уровня активности бета-лактамаз такого редко регистрируемого в нашей стране возбудителя как Moraxella catarrhalis, регулярного изучения уровня выработки грамотрицательными возбудителями внебольничной пневмонии, например Haemophilus unfluenzae, бета-лактамаз расширенного действия.

4.1Streptococcus pneumoniae.

Механизм резистентности S.pneumoniae к пенициллину и другим бета-лактамным антибиотикам обусловлен изменением пенициллиносвязывающих белков (ПСБ) клеточной стенки. В результате ступенчатых мутаций уменьшается сродство ПСБ к бета-лактамным антибиотикам. Имеются доказательства того, что некоторые штаммы пенициллинрезистентных пневмококков (ПРП) стали таковыми в результате передачи трансформированной ДНК от штаммов семейства зеленящих стрептококков [12,12,23].Причем существует теория,[11,14]что бета-лактамазы и пенициллинсвязывающие антибиотики во многом сходны и имеют общих предшественников.

Таким образом, появление этого нового механизма устойчивости привело к необходимости пересмотра критериев чувствительности к антибиотикам 3 поколения, поскольку по формальным критериям (степень чувствительности, характеризуемой величиной МПК антибиотика),микроорганизмы, продуцирующие эти ферменты, часто оцениваются как чувствительные, но применение указанных антибиотиков в клинике оказывается недостаточно эффективным.

Штаммы S.pneumoniae, чувствительные к пенициллину, могут иметь сниженную чувствительность к цефалоспоринам и наоборот. Иногда ПРП обладают резистентностью к цефалоспоринам III поколения (цефотаксиму и цефтриаксону).

По данным большинства авторов, пенициллинрезистентные пневмококки, как правило, устойчивы к ряду других антибиотиков(макролидов, цефалоспоринов, ко-тримоксазолу, тетрациклинам, линкосамидам).[94,95,96,97,98] Наиболее эффективными препаратами в отношении пенициллинрезистентных пневмококков являются цефалоспорины третьего- четвертого поколения , гликопептиды и имипенем. Иногда выделяют штаммы, резистентные к цефалоспоринам третьего поколения (цефтриаксон, цефотаксим), но чувствительные или с промежуточной устойчивостью к пенициллину

По величине МПК пенициллина пневмококков можно разделить на 3 группы:

• чувствительные - МПК <0,06 мг/л;

• умеренно резистентные - МПК 0,12-1 мг/л;

• резистентные - МПК >2 мг/л.

4.2Haemophilus unfluenzae

Выбор антибиотиков, которые следует использовать при тестировании H.influenzae, зависит от спектра активности, частоты приобретенной антибиотикорезистентности в регионе, локализации и степени тяжести течения инфекционного заболевания и набора антибактериальных препаратов в формуляре учреждения здравоохранения.

Потенциальной активностью в отношении H.influenzae обладают следующие антибиотики: аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), уреиодопенициллины (пиперациллин), ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат), цефалоспорины II (цефуроксим, цефаклор), III (цефтриаксон, цефотаксим, цефоперазон) и IV (цефепим, цефпиром) поколений, карбапенемы, макролиды (азитромицин, кларитромицин), тетрациклины (тетрациклин, доксициклин), фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин), рифампицин, хлорамфеникол, ко-тримоксазол.

Несмотря на то что пенициллин, аминогликозиды, эритромицин могут проявлять умеренную in vitro активность в отношении H.influenzae, терапия этими антибиотиками не может привести к микробиологической или клинической эффективности в ходе лечения.

Наиболее значимой с клинической точки зрения является проблема резистентности гемофильной палочки к аминопенициллинам за счет продукции β-лактамаз [9]. Такие микроорганизмы обычно чувствительны к ингибиторозащищенным пенициллинам и цефалоспоринам, а для быстрого выявления продукции β-лактамаз достаточно провести тест с нитроцефином.

В последние годы описаны штаммы H.influenzae, устойчивость которых к ампициллину связана с изменением мишени действия β-лактамных антибиотиков (пенициллинсвязывающих белков) или снижением проницаемости наружной клеточной стенки [10]. Эти штаммы получили название β-лактамазонегативные ампициллинорезистентные (БЛНАР) и считаются нечувствительными к ингибиторозащищенным пенициллинам и таким цефалоспоринам, как цефаклор, цефуроксим, цефиксим, цефтибутен.

По данным зарубежных исследователей, БЛНАР штаммы H.influenzae встречаются очень редко (в среднем в 0,2% случаев) и не имеют существенного клинического значения.

В соответствии с международными рекомендациями для выявления ампициллинорезистентности у гемофильной палочки в рутинной лабораторной практике достаточно определения чувствительности к ампициллину диско-диффузионным методом и теста на продукцию β-лактамаз с нитроцефином.

Определение чувствительности гемофильной палочки к макролидам (азитромицину, кларитромицину) представляет нерешенную проблему во всем мире, что связано с широким диапазоном получаемых значений и мономодальным распределением штаммов в популяции. Поэтому подразделение штаммов на категории чувствительности по данным исследований in vitro всегда носит субъективный характер и значительно подвержено влиянию минимальных различий в методике и условиях тестирования [12, 13].

Основные методы: на сегодняшний день основной наиболее приемлемой и применяемой в мире методикой являются рекомендации NCCLS (National Committee for Clinical laboratory Standards)- Национального Комитета по клиническим лабораторным стандартам США.

Согласно данным рекомендациям, определение чувствительности сначала производят диско-диффузионным методом на чашках со средой на основе агара Мюллер-Хинтона, а затем, МПК определяется на бульоне Мюллер-Хинтона с добавлением дефибринированной бараньей крови.

Минимальные подавляющие концентрации (МПК) определяются макро- и микрометодом с помощью серийных разведений. Помимо стандарта NCCLS, в мире, хотя и не столь активно, но применяются еще стандарты BSAC (Великобритания),AFA2000(Норвегия), MENSURA 2000(Испания), DIN 1998 (Германия),SRGA 1998 (Швеция), RGA1996 (Германия).