Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы

(в соответствии с руководством «GINA»)

Диагноз БА вероятен при:

1. Наличии в анамнезе одного из симптомов: кашель, особенно усиливающийся в ночные часы; повторяющиеся эпизоды свистящего дыхания; повторяющиеся эпизоды затруднённого дыхания; повторяющиеся эпизоды тяжести в грудной клетке;

2. Если у больного имеется какой – либо из следующих симптомов:

2) свистящее дыхание – высокотональные свистящие хрипы (нормальное дыхание во время осмотра не исключает астму);

3) симптомы появляются или усугубляются в ночные часы, заставляя больного просыпаться;

4) симптомы появляются или усугубляются при: физической нагрузке; вирусной инфекции; контакте с шерстью животных; контакте с клещами домашней пыли (накапливающимися в матрасах, подушках, мягкой мебели, коврах); табакокурении (задымленности); в период цветения; изменениях температуры окружающей среды; чрезмерном эмоциональном напряжении (громкий смех или сильный плач); вдыхании аэрозольных химикатов; приёме лекарств (аспирина,  -блокаторов).

3. При наличии обратимой и изменчивой бронхообструкции, измеряемой по ПОСвыд с помощью пикфлуометра, в случае если:

- суточный разброс величин ПОСвыд составляет более 20% (разница между утренним значением до приёма бронходилятатора и значением после последнего приёма бронходилятатора накануне вечером, за 12 часов; для больных не принимающих бронходилятаторы суточный разброс составляет более 10%);

- ПОСвыд повышается более чем на 15% через 15 – 20 минут после приёма ингаляционного 2 – агониста короткого действия;

- ПОСвыд снижается более чем на 15% через 6 минут после бега или физических упражнений.

Глава 4

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

Тенденции совершенствования медикаментозной терапии бронхиальной астмы у детей

Современные подходы к лечению БА у детей базируются на данных мировой научной литературы [163,164]. В последнее десятилетие в мире разработаны основополагающие документы, регламентирующие терапевтическую стратегию при БА, в том числе и у детей [55, 156, 165,166,167,168,169], которые отдают приоритет медикаментозной терапии [170].

При составлении терапевтических рекомендаций по назначению лекарственных препаратов ориентируются на классификацию БА по степени тяжести [28]. «Ступенчатая схема лечения – это не просто сумма лекарственных препаратов, суть её заключается в применении лекарственных средств в определённой последовательности по чётким показаниям, с заменой при необходимости одного препарата другим» [171].

Считается, что использование в педиатрической практике адаптированных схем ступенчатой терапии БА является перспективным, способствует стандартизации медикаментозной терапии, повышает её эффективность, уменьшает полипрагмазию и улучшает прогноз заболевания [172, 173].

В связи с тем, что воспалительный процесс в бронхах выявляется не только во время обострения, но и в фазе ремиссии – рекомендуется длительное применение противовоспалительных препаратов для профилактики обострений БА [174]. Раннее начало лечения больных БА с применением противовоспалительных препаратов способствует уменьшению тяжести заболевания, снижает риск развития тяжелых обострений [175]. Именно, курсовое использование противовоспалительных препаратов, составляет основу терапевтической стратегии при БА у детей, и позволяет в большинстве случаев, обеспечить контролируемое течение заболевания [176,177, 178,179].

Вместе с тем, курсовое использование противовоспалительных препаратов при БА в соответствии с международными стандартами, сопровождается дискуссией о преимуществах двух разных подходов к их назначению – «шаг вниз» или «шаг вверх». Поскольку основными противовоспалительными препаратами при БА у детей являются ингаляционные кортикостероиды (ИКС) и кромогликаты (кромолин натрия и недокромил натрия), то проблема заключается в выборе «стартового препарата» из этих двух групп. Так, Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma (NHLBI, 1997) рекомендует начинать лечение с ИКС для подавления воспаления и снижения гиперреактивности дыхательных путей с последующим переводом на нестероидные противовоспалительные средства (подход «шаг вниз»). Данный подход в основном применяется в странах Западной Европы и США [134, 135, 136, 180,181,182, 183,184]. Считается, что его использование при проведении базисной противовоспалительной терапии у детей со среднетяжёлым течением БА является наиболее предпочтительным [185]. В тоже время, отдельные авторы считают более оправданным у детей использование подхода «шаг вниз» [186].

Большое количество научных публикаций посвящено роли ИКС в терапии БА у детей [187, 188], так как, они наиболее эффективно угнетают активность тучных клеток и эозинофилов [189]. В связи с этим, многие рекомендуют обязательный приём ИКС при персистирующем течении БА [134, 190, 191, 192], а выбор их эффективной дозы зависит от тяжести состояния больного [193]. Среди ИКС наиболее выраженным противовоспалительным действием обладает будесонид и флутиказона пропионат [194].

Вместе с тем, ряд авторов полагают, что у детей ИКС можно рекомендовать только непродолжительным курсом, а упор делать на не гормональные препараты, которые у детей составляют основу терапии БА [195, 196,197]. В значительной степени это связано с рядом побочных явлений, наблюдающихся при применении ИКС - кандидоз, дисфагия, рефлекторный кашель, бронхоспазм, остеопороз, угнетающее влияние на рост [194].

Среди негормональных препаратов рекомендуется широкое использование кромогликатов - кромолин натрия [198, 199] или тайлед (недокромил натрия). Многие авторы отмечают хорошую эффективность тайледа у взрослых больных БА [200,201]. Однако, его использование у детей было ограничено из – за отсутствия опыта его применения у пациентов младше 12 лет, и только в последние годы появилась детская форма препарата – «Тайлед Минт». Считается, что кромогликаты особенно эффективны при превентивном назначении за 20 минут до физической нагрузки [202].

Препаратом стабилизирующим мембраны тучных клеток также является кетотифен. Однако, он не влияет на уровень базовой и стимулированной ингаляционными аллергенами продукции лейкотриенов [203], в связи с чем, многие исследователи полагают, что его назначение при БА у детей недостаточно эффективно.

Проведенные нами исследования [204,204] позволили разработать дифференцированные рекомендации для выбора препаратов стабилизирующих мембраны тучных клеток при ВЛ у детей с БА. Назначение кетотифена при БА у детей более оправдано при интермиттирующей и легкой персистирующей форме в случае преобладания сенсибилизации к пищевым аллергенам, при отсутствии или незначительно выраженной сенсибилизации к бытовым и ингаляционным аллергенам. Приём интала показан при лёгкой персистирующей БА. Тайлед можно рекомендовать в качестве стартового препарата при среднетяжёлой персистирующей БА и лишь при его недостаточной эффективности в течение двух месяцев необходим переход на ингаляционные кортикостероиды.

Антихолинергические препараты также широко используются при лечении БА [204, 205,206]. Они являются препаратами выбора при лечении взрослых больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью [207]. В тоже время у детей их рекомендуют только для снижения доз 2 – агонистов короткого действия в комплексной терапии [208,209,210].

В последнее десятилетие арсенал противовоспалительных препаратов при БА пополнился антагонистами лейкотриеновых рецепторов - монтелукаст (сингуляр), зафирлукаст (аколат), зилейтон [211, 212,213,214, 215, 216]. Вместе с тем, их повсеместное использование существенно ограничено высокой стоимостью.

В качестве дополнительной терапии, когда лечение одними только ИКС оказывается недостаточно эффективным, могут быть использованы 2-агонисты с пролонгированным действием - сальметерол (серевент), формотерол (форадил) и бамбутерол (бамбек) [216, 217, 218, 219, 220, 221]. Считается, что  - агонисты длительного действия являются предпочтительными в комбинации с ИКС, когда последние в низких дозах уже не позволяют обеспечить контроль за течением БА [222].

Вместе с тем, высказывается мнение, что приём таблетированных антагонистов лейкотриеновых рецепторов в сочетании с ингаляциями кромогликата может служить альтернативой лечению ИКС [223].

В последние годы в терапии БА рекомендуют комбинированные лекарственные препараты, содержащие 2 – агонисты пролонгированного действия и ИКС (серетид – мультидиск). Одновременно применение этих лекарственных веществ обладает положительным синергетическим эффектом [224] и позволяет снизить дозы ИКС [224, 225, 226].

Таким образом, лекарственные препараты базисной терапии (ИКС, стабилизаторы мембран тучных клеток, антагонисты лейкотриеновых рецепторов) составляют основу лечения детей с БА в периоде ремиссии, в значительной степени обеспечивая эффективность ВЛ. Вместе с тем, учитывая особенности детского организма (высокий уровень обменных процессов определяет выраженную адаптационную реакцию на воздействие факторов внешней среды) для повышения эффективности ВЛ у детей с БА оправдано также использование ЛФФ. Однако, отсутствие эффективных схем сочетанного назначения медикаментов и ЛФФ у данного контингента больных существенно ограничивает включение ЛФФ в схему ступенчатой терапии БА.

Препараты базисной терапии

Мембраностабилизирующие препараты. К стабилизаторам клеточных мембран относятся три препарата: кромогликат натрия; недокромил натрия и кетотифен. Однако в качестве препаратов базисной терапии большинство руководств рассматривают только кромогликат и недокромил натрия, так как кетотифен недостаточно эффективен при лечении БА.

Кромогликат и недокромил натрия - назначают для долговременного контроля симптомов БА или профилактики последствий предстоящего контакта с причинно – значимыми аллергенами или физическими ирритантами. Препараты рекомендуются в качестве стартовых у детей с лёгкой и среднетяжёлой персистирующей БА. Особенно эффективно их назначение у детей с небольшой давностью возникновения заболевания.

Механизм терапевтического действия данных препаратов обусловлен блокированием входа ионов кальция в тучные клетки, предотвращения её дегрануляции и высвобождения медиаторов аллергии и других биологически активных веществ. Препараты оказывают местное действие на слизистую оболочку бронхов, не подвергаются метаболическому распаду в организме и выводятся из организма в неизменном виде с мочой и желчью.

Кромогликат натрия (интал, кромоген, кромоглин, кромолин) обладает следующим действием: блокирует раннюю (в меньшей степени позднюю фазу) аллерген-индуцированного бронхоспазма; стабилизирует мембраны тучных клеток; ингибирует активацию и высвобождение медиаторов из эозинофилов и эпителиальных клеток; купирует раннюю реакцию бронхов на физическую нагрузку и вдыхание холодного воздуха.

Назначается пациентам старше 5 лет по 1 дозе (доза 5 мг) или по 2 дозы (доза 1 мг) 4 раз в сутки. При недостаточном эффекте и при обострении БА доза препарата может быть увеличена в 1,5 - 2 раза. Полный эффект наступает обычно через 2 – 4 недели после начала лечения. После достижения стойкого эффекта в течение 2-3 месяцев доза может быть снижена до минимальной поддерживающей, обеспечивающей достаточный контроль над симптомами астмы. Длительность лечения кромогликатом натрия должна составлять не менее 4 – 6 месяцев. При отмене дозу препарата снижают постепенно, в течение не менее 1-2 недель. При назначении для профилактики бронхоспазма при ожидаемой физической нагрузке или контакте с аллергеном препарат ингалируется за 40-60 минут.

Если ингаляции кромогликата вызывают приступ кашля или легкий бронхоспазм рекомендуется использование комбинированных препаратов, содержащих кромогликат натрия и ингаляционные ₂ - агонисты – дитэк (динатрия кромоглика 1 мг + фенотерол 0,05 мг) по 2 дозы 4 раза в сутки или интал плюс (кромогликат натрия 1 мг + 120,5 мкг сальбутамола) по 1 –2 ингаляции 4 раза в сутки.

Недокромил натрия (тайлед) превосходит кромогликат натрия по ряду параметров (более быстрое наступление терапевтического эффекта - 1-2 недели, выраженное противокашлевое действие, возможность двукратного дозирования). В исследованиях in vitro установлено, что недокромил натрия обладает в 6 – 8 раз большим ингибирующим действием на аккумуляцию эозинофилов в легких после провокаций аллергенами. Однако, достоверные данные о том, что недокромил натрия существенно превосходит по клинической эффективности у детей с БА кромогликат натрия отсутствуют.

Назначают по 2 дозы (доза 2 мг) 4 раза в сутки. При достижении адекватного контроля за течением заболевания переходят на поддерживающую терапию - по 2 дозы 2 раза в сутки. Курс лечения не менее 3 - 4 месяцев.

Назначение кетотифена целесообразно обычно у детей с БА младшего возраста при преобладании сенсибилизации к пищевым аллергенам, в более старшем возрасте его использование оправдано, в основном, при сопутствующих аллергодерматозах. Назначение препарата показано в качестве профилактической терапии детям из группы риска по возникновению БА, а также весьма эффективно при интермиттирующей форме заболевания. Детям старше 3 лет (если масса тела более 25 кг) назначают по 1 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки, у более младших по 0,025 мг (0,125 мл ) сиропа/кг массы тела.

Антилейкотриеновые препараты – препараты ингибирующие обмен лейкотриенов. Используют две группы соединений - ингибиторы синтеза лейкотриенов (зилетон) и антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст). У детей с БА большее распространение получили антагонисты лейкотриеновых рецепторов.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов - предназначены для долговременного контроля за симптомами заболевания у детей старше 12 лет с лёгкой и среднетяжёлой персистирующей БА. Данные препараты обладают менее выраженным противовоспалительными действием, чем ингаляционные кортикостероиды, но они более безопасны и удобны для применения. У детей предпочтителен приём монтелукаста из – за наличия детских режимов дозирования, хоть клиническая эффективность зафирлукаста и монтелукаста примерно одинакова.

Препараты подавляют сократительную способность гладкой мускулатуры дыхательных путей, уменьшают гиперреактивность бронхов. Они особенно эффективны: в качестве монотерапии у больных с легким персистирующем течением БА; при комплексном назначении с кортикостероидами (пероральными и высокими дозами ингаляционных), с целью снижения их дозировок; для профилактики постнагрузочного бронхоспазма; при лечении аспириновой БА.

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов активно метаболизируются в печени, выводятся преимущественно с желчью и в минимальном количестве - в неизмененном виде с мочой. При назначении монтелукаста больным с почечной недостаточностью, нарушениями функции печени не требуется коррекции дозы. При применении зафирлукаста у больных с патологией печени необходимо соблюдать осторожность (медленное титрование дозы, мониторинг функции печени), поскольку он является конкурентным ингибитором микросомального окисления.

Зафирлукаст (Accolate 20 мг), может назначаться в виде низких доз (20 мг), средних доз (40 мг) и высоких доз (160 мг) в сутки, за 2 часа до или через 1 час после приема пищи. Монтелукаст (Singulair 5 и 10 мг) назначается однократно перед сном по 10 мг, (детям 6-12 лет - 5 мг). Средний курс лечения препаратами составляет 3 – 6 месяцев.

Ингаляционные кортикостероиды - наиболее эффективные противовоспалительные препараты, используемые для лечения БА у детей. Их терапевтическое действие основано на: угнетении продукции цитокинов и интертерлейкинов; подавлении активности макрофагов, тучных клеток, Т-лимфоцитов и эозинофилов; уменьшении проницаемости капилляров и продукции бронхиального секрета; блокировании синтеза и высвобождении лейкотриенов и простагландинов за счет влияния на метаболизм арахидоновой кислоты; увеличении числа и активности - рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей.

Терапевтический эффект препаратов достигается через 1-2 недели после начала курсового лечения. В результате ингаляции в лёгкие попадает только 10 – 20 % препарата, которые затем всасываются и поступают в кровоток, остальное количество лекарственного вещества проглатываются и метаболизируюется в печени. Отсутствие побочного действия на организм определяется в значительной степени биодоступностью препарата из желудочно – кишечного тракта, которая составляет для: флутиказона - менее 1%; триамцинолона и будесонида - 11%; беклометазона - 20%; флунисолида - 21%.

Ингаляционные кортикостероиды обладают неодинаковой противовоспалительной активностью. Выделяют три поколения ингаляционных кортикостероидов в зависимости от силы противовоспалительного действия: препараты первого поколения (триамцинолон, флунисолид); препараты второго поколения (беклометазон, будесонид) - противовоспалительный эффект примерно равен двойным дозам препаратов первого поколения; препарат третьего поколения (флутиказона пропионат) – противовоспалительный эффект практически в два раза выше, чем у препаратов второго поколения.

Таблица

Дозировки ингаляционных глюкокортикоидов для детей и взрослых

Препарат	Низкие дозы		Средние дозы		Высокие дозы
	Дети	Взрослые	Дети	Взрослые	Дети	Взрослые
Триамцинолона ацетонид Флунисолид Беклометазона дипропионат Будесонид Флутиказона Пропионат	400-800 до 500 100-400 100-200 100-200	400-1000 500-1000 150-500 200-400 100-250	800-1000 500-1000 400-600 200 –400 200-400	1000–2000 1000-2000 500-850 400-600 250-650	> 1000 > 1000 > 600 > 400 > 400	> 2000 > 2000 > 850 > 600 > 650

Препараты первого поколения Триамцинолона ацетонид (Azmacort, 100); Флунисолид (Ingacort, 250)

Препараты второго поколения Беклометазона дипропионат (Becotid, 50; Becodisk, 50, 100; Aldecin, 50; Beclason, 50; Beclomet, 50, 250; Arumet, 20, 22); Будесонид (Pulmicort, 50, 200)

Препарат третьего поколения Флутиказона пропионат (Flixotide 50, 125, 250; Flixotide rotadisk 50, 100,250,500)

При использовании ИКС возможны побочные местные реакции: кандидоз полости рта и глотки; охриплость голоса; кашель за счет раздражения верхних дыхательных путей. При длительном применении в высоких дозах возможно развитие системных осложнений. Для предотвращения указанных побочных эффектов необходимо: полоскать полость рта сразу после ингаляции и сплевывать жидкость; использовать минимально возможные дозы, которые обеспечивают контроль над симптомами заболевания; использовать ИКС через спейсер; при длительном (более 6 месяцев) назначении детям высоких или средних доз ингаляционных кортикостероидов целесообразен мониторинг линейного роста больных.

Ингаляционные кортикостероиды назначаются в средних терапевтических дозах курсом в течении 2-4 недель, с последующей оценкой их эффективности. При достижении контроля за симптомами заболевания проводится постепенное снижение дозировки (на 25% каждые 3 – 7 дней) до полной отмены или поддерживающей дозы (отсутствие или минимальное количество клинических проявлений БА).

При недостаточной эффективности рекомендуется дополнительное курсовое назначение других препаратов - пролонгированных теофиллинов, антагонистов лейкотриенов, 2 – агонистов пролонгированного действия. У части пациентов возможно увеличение дозировок ИКС до 50 % от начальной.

Системные кортикостероиды Назначение ситемных глюкокортикоидов у детей можно рекомендовать в исключительных случаях, при недостаточной эффективности ингаляционных кортикостероидов и по возможности короткими (до 1 месяца) курсами дополнительно к приёму ингаляционных кортикостероидов.

Длительные курсы системных кортикостероидов оправданы только у пациентов, у которых оказались неэффективными все способы комбинированного использования лекарственных препаратов (высоких доз ингаляционных кортикостероидов с пролонгированными теофиллинами,  - агонистами и антилейкотриеновыми препаратами) и ЛФФ. При длительном приёме пероральных кортикостероидов всегда стремятся к минимизации поддерживающей суточной дозы. Эффективна также альтернирующая схема назначения - 1 раз в сутки через день.

У больных детей с тяжёлым персистирующим течением БА или при прогрессирующем ухудшении течения заболевания для достижения контроля за симптомами астмы эффективны короткие курсы (в течение 5 – 7) дней с дозировкой преднизолона 0,5-2 мг/кг/сут с дальнейшим переходом на приём ИКС.

Обычно рекомендуется приём препаратов преднизолона (преднизолон, декортин, теднизол, шеризолон), реже триамцинолона (триамцилонол, берликорт, делфикорт, кеналог, полькортолон). Пероральный приём начинают с суточной дозы 0,5-2 мг/кг/сут (чаще 0,5 – 1 мг/кг/сутки в комбинации с ИКС), но не более - 20-30 мг преднизолона (16-24 мг триамцинолона). Утром принимается 2/3 — 3/4 суточной дозы, остальную часть в 12 – 13 часов дня (до 15 ч). После достижения контроля за симптомами заболевания в течение 7-10 дней дозу препарата постепенно снижают на 25 – 50 % каждые 3-7 дней. Скорость снижения дозировки определяется регрессом клинической симптоматики, величиной первоначальной суточной дозы и длительностью приема.

Бронходилятаторы

Бронходилятаторы являются лекарственными препаратами ситуативной (реже базисной) терапии БА у детей. Для купирования приступов затруднённого дыхания рекомендуется эпизодический приём данных препаратов (короткого действия), тогда как использование пролонгированных 2 – агонистов и теофиллинов в комбинации с противовоспалительными средствами рассматривают как составные элементы базисной терапии. В настоящее время выделяют три группы бронходилятирующих препаратов, применяемых для лечения детей с БА:  - адреномиметики ( - агонисты); ингибиторы фосфодиэстеразы и антихолинергические.

 - агонисты - наиболее широко используемые бронходилятирующие препараты у детей с БА. Оказывают выраженный бронхолитический эффект, снижают сопротивление в дыхательных путях, предотвращают выделение медиаторов из тучных клеток и факторов хемотаксиса нейтрофилов.

Используются в виде дозирующих ингаляторов, растворов для ингаляций и внутривенного введения, а также для перорального приема (таблетки и сироп).

₂-агонисты короткого действия применяют для купирования приступов удушья и затруднённого дыхания, для предупреждения развития приступов и перед приёмом противовоспалительных препаратов для улучшения их проникновения в мелкие бронхи.

Существует несколько групп препаратов. Неселективные адреномиметики (изадрин, новодрин, эуспиран) в настоящее время для лечения БА у детей не используются из – за выраженных побочных эффектов.

 - агонист (1 и 2 - адреномиметик) – орципреналина сульфат (астмопент, алупент). После ингаляции бронходилятирующий эффект развивается через 10 – 15 минут и сохраняется на протяжение 3 – 6 часов.

Селективные (₂-агонисты короткого действия) – сальбутамол (сальбутамол, вентолин, сальбувент), фенотерол (беротек, арутерол) и тербуталин (бриканил, арубендол) рекомендуется назначать больным с интермиттирующей БА в виде ингаляций (дозирующий аэрозоль, 1 доза – 100 мкг), но не более 3-5 раз в день. Их лечебное действие начинается в течение 5 минут, достигая максимума через 15-30 мин, и сохраняется в течение 4-8 часов. Для купирования приступа ингалируют 1 дозу, при необходимости повторяют ингаляцию через 5 минут, однако третья ингаляция возможна не раннее, чем через 4 – 5 часов. Суточная доза для сальбутамола и фенотерола составляет 400 мкг, для тербуталина 1000 мкг. Разовые дозировки и кратность перорального приёма в сутки приведены в таблице.

Гексопреналина сульфат (ипрадол) - ₂-агонист средней продолжительности действия. Интервал между ингаляциями должен составлять не менее 30 минут.

Таблица

Разовые дозировки и кратность перорального приёма в сутки  - агонистов у детей

Препарат	Возраст
	2 – 7 лет	6 – 12 лет	Старше 12 лет
Астмопент Сальбутамол Тербуталин Ипрадол Кленбутерол Вольмакс	2,5 –10 мг 4 раза 1 – 2 мг 3 раза 0,65–1,25 мг 2–3 раза 0,125–0,25 мг1-3 раза 7,5 – 10 мг 2 раза 2 мг 2 раза	10–15 мг 4 раза 2 мг 3 – 4 раза 1,25 мг 2–3 раза 0,5 мг1 – 3 раза 10 – 15 мг2 раза 2 – 4 мг 2 раза	10 – 20 мг 4 раза 2 – 4 мг 3 – 4 раза 1,25–2,5 мг 2–3 раза 0,5 –1 мг 2–3 раза 10 –15 мг 2 – 3 раза 4 – 8 мг 2 раза

 ₂-агонисты пролонгированного действия используются для длительного контроля за течением БА у пациентов с ежедневными (ночными) симптомами заболевания. Их назначение оправдано: при недостаточном контроле симптомов БА стандартными дозами противовоспалительных препаратов (особенно ИКС); перед или в период увеличения объема противовоспалительной терапии; для предупреждения приступов, возникающих в вечерние и ночные часы; для профилактики приступов, вызванных физической нагрузкой и холодным воздухом. Однако,  ₂-агонисты пролонгированного действия не рекомендуется применять для купирования приступов БА в период обострения и вместо противовоспалительных препаратов базисной терапии.

Бронходилатирующий эффект ингаляционных форм препаратов данной группы проявляется через 10-30 минут, пероральных – через 1-1,5 часа после приема, длительность действия препаратов – около 12 часов.

Сальматерол (серевент, сальматер). Максимальная суточная доза у детей 4 – 12 лет составляет 100 мкг.

Формотерол (форадил). Максимальная суточная доза у детей 5 – 12 лет составляет 24 мкг.

Сальбутамол (вольмакс, салтос). Таблетка состоит из наружной полупроницаемой оболочки и внутреннего ядра, что обеспечивает постепенное высвобождение препарата.

Кленбутерол (кленбутерол, контраспазмин, спиропент) назначают перорально в виде таблеток или сиропа обычно в постприступный период у больных с интермиттирующей или лёгкой персистирующей БА. Максимальная суточная доза 1,5 мг/кг.

Антихолинергические препараты В отличие от  - агонистов антихолинергические препараты в ВЛ детей с БА занимают вспомогательное место, поскольку уступают им по выраженности бронхолитического эффекта. Применение данных препаратов приводит к бронходилатации преимущественно крупных бронхов, уменьшению продукции бронхиального секрета, и блокированию рефлекторного бронхоспазма из – за вдыхания раздражающих веществ. Однако, они не уменьшают раннюю и позднюю фазы аллерген-индуцированного бронхоспазма и не влияют на бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой.

Бронходилатирующий эффект данных препаратов развивается в течение 40-60 минут после ингаляции и сохраняется в течение 6-8 часов. Из – за медленного развития бронхолитического действия их практически не используют для купирования возникших приступов удушья.

Антихолинергические препараты предназначены для усиления бронходилатирующего действия ₂ - агонистов (снижение их дозировки и пролонгация бронходилятации) при обострении заболевания и у больных, плохо переносящих ₂-агонисты (при сопутствующей сердечной патологии). Ряд исследователей рекомендуют их для лечения обострений астмы у детей младшего возраста.

Ипратропиум бромид (атровент, арутропид) – назначают детям старше 3 лет по 1 – 2 дозы до 3 раз в сутки.

Окситропия бромид (вентилат) назначают по 1 –2 дозы 2 раза в день.

Различные точки приложения бронходилятационного эффекта привели к созданию комбинированного бронхолитического препарата – беродуала, содержащего 20 мкг ипратропиума бромида и 50 мкг фенотерола в одной ингаляционной дозе. Назначение его рекомендуется для уменьшения дозировки ₂ - агонистов и получения более пролонгированного бронхорасширяющего действия.

Пролонгированные теофилилины (ингибиторы фосфодиэстеразы, метилксантины) Применение пролонгированных теофиллинов позволяет контролировать симптомы БА, особенно в ночные часы. Они назначаются чаще перорально 1 –2 раза в день.

Пролонгированные теофиллины оказывают некоторый противовоспалительный эффект, увеличивают сердечный выброс, снижают сопротивление сосудов легких, стимулируют мукоцилиарный клиренс, повышают сократительную способность диафрагмы, стимулируют дыхательный центр, увеличивают выделение эндогенных глюкокортикоидов, обладают вазодилатирующим и диуретическим эффектами.

Вместе с тем, теофиллин имеет крайне узкий терапевтический диапазон – его бронхорасширяющее действие проявляется при концентрации 10 – 20 мкг/мл.

Оптимальной является доза теофиллина, обеспечивающая в сыворотке концентрацию, равную 8-15 мкг/мл. Суточная доза пролонгированных теофиллинов составляет для детей старше 3 лет 10-16 мг/кг массы тела (максимальная доза 20 мг/кг массы тела в сутки). Детям с массой тела 12 – 20 кг рекомендуется приём по 100 мг 2 раза в сутки, с массой тела 30 кг – по 150 мг на приём 2 раза в сутки, с массой тела 40 кг – по 200 мг на приём 2 раза в сутки.

При назначении пролонгированных теофиллинов следует учитывать, что ряд состояний (гипотиреоз, лихорадка более 24 часов, гипоксия, сердечная недостаточность, заболевания печени) требуют уменьшения дозы препарата, так как снижают его элиминацию. На уровень содержания теофиллина в крови также влияют некоторые препараты – снижают его концентрацию карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, повышают - рекомбинантный  –интерферон; фторхинолоны; макролиды; аллопуринол; циметидин.

В связи с этим, Международный консенсус рекомендует проводить терапию теофиллином под контролем уровня теофиллина в крови.

Действие таблетированных форм пролонгированных теофиллинов (теопэк, теотард, ретафил, дифилин, дурофилин, теостат, эуфилонг, этифиллин, вентакс, спофиллин) начинается через 1 – 1,5 часа после приёма и сохраняется на протяжение 10 –12 часов.

Алгоритм медикаментозной терапии детей с бронхиальной астмой

Несмотря на наличие большого количества документов регламентирующих назначение лекарственных препаратов у детей с БА, в клинической практике, к сожалению, часто возникают ситуации когда врач вынужден назначать их не соответствии с имеющимися рекомендациями по ступенчатой терапии. Существенную роль при этом играют как объективные так и субъективные критерии. Наиболее важным объективным критерием является отсутствие финансовых средств у родителей ребёнка на приобретение препаратов для проведения долговременной курсовой терапии. К числу субъективных наиболее часто относится не желание родителей длительно использовать ингаляционные препараты. В месте с тем, опыт работы показывает, что назначение базисной терапии в соответствии с существующими рекомендациями позволяет достичь контроля за течением заболевания практически у всех пациентов. В связи с этим, целесообразным представляется привести выдержки из двух документов. На первый необходимо ориентироваться при назначение курсовой терапии при БА (дословный перевод с украинского). Содержание второго даёт представление о мнение ведущих педиатров мира по поводу долговременного лечения БА у детей (адаптированный перевод с английского).

«Інструкція про діагностику, клінічну класифікацію та лікування бронхіальної астми» (Затвержено наказом МОЗ України від 30.12.99 № 31)

3.2. Ступень №1 - Интермиттирующая бронхиальная астма.

3.2.1. Клинические симптомы до начала лечения:

• кратковременные симптомы реже 1 раза в неделю;

• короткие обострения (от нескольких часов до нескольких дней);

• ночные симптомы астмы возникают реже 2 раз в месяц;

• отсутствие симптомов и нормальная функция лёгких между обострениями;

• ПОСвыд или ОФВ1: 80 % от прогнозируемого значения; отклонение <20%.

3.2.2. Лечение:

• бронходилятаторы короткого действия: ингаляционные ₂ - агонисты при наличии симптомов, но не более 1 раза в неделю;

• ингаляционные ₂ – агонисты короткого действия или кромогликат, недокромил натрия перед физической нагрузкой или возможным воздействием аллергена;

3.3. Ступень № 2 - Лёгкая персистирующая бронхиальная астма.

3.3.1. Клинические симптомы до начала лечения:

• симптомы 1 раз в неделю или чаще, но реже 1 раза в день;

• обострения заболевания могут нарушать активность и сон;

• ночные симптомы астмы чаще 2 – х раз в месяц;

• хронические симптомы тербуют введения ₂ - агонистов практически ежедневно;

• ПОСвыд или ОФВ1:  80% от прогнозируемого значения; отклонение = 20%.

3.3.2. Лечение:

Ежедневное введение ингаляционных противовоспалительных препаратов!

• кромогликат или недокромил, или ингаляционные кортикостероиды по 250 – 500 мкг;

• при необходимости увеличьте дозу ингаляционных кортикостероидов до 800 мкг или добавьте пролонгированные бронходилятаторы (особенно при наличии ночных симптомов): ингаляционные ₂ – агонисты, теофиллины или ₂ – агонисты в таблетках и сиропах;

• при необходимости: ингаляционные ₂ – агонисты короткого действия, но не чаще 3 – 4 раз в день.

3.4. Ступень № 3 – Средней тяжести персистирующая бронхиальная астма.

3.4.1. Клинические симптомы до начала лечения:

• ежедневные симптомы;

• обострения вызывают нарушения активности и сна;

• ночные симптомы астмы возникают больше 1 раза в неделю;

• ежедневный приём ₂ - агонистов короткого действия;

• ПОСвыд или ОФВ1: 60 – 80% от прогнозируемого значения; отклонение >30%.

3.4.2. Лечение:

• ингаляционные кортикостероиды ежедневно по 800 – 2000 мкг;

• бронходилятаторы пролонгированного действия (особенно при наличии ночных симптомов): ингаляционные ₂ – агонисты, теофиллины или ₂ – агонисты в таблетках и сиропах;

• при необходимости: ингаляционные ₂ – агонисты короткого действия, но не чаще 3 – 4 раз в день, ингаляционные холинолитики.

3.5. Ступень №4 – Тяжёлая персистирующая бронхиальная астма.

3.5.1. Клнические симптомы до начала лечения:

• постоянное наличие дневных симптомов;

• частые обострения;

• частые ночные симптомы астмы;

• ограничение физической активности за счёт астмы;

• ПОСвыд или ОФВ1: < 60% от прогнозируемого значения; отклонение > 30%.

3.5.2. Лечение:

• ингаляционные кортикостероиды ежедневно по 800 – 2000 мкг и больше;

• бронходилятаторы пролонгированного действия: ингаляционные ₂ – агонисты, теофиллины или ₂ – агонисты в таблетках и сиропах;

• кортикостероиды перорально длительное время;

• при необходимости: ингаляционные ₂ – агонисты короткого действия, холинолитики.

3.6. Если на любой из классификационных ступеней получен хороший лечебный эффект, который наблюдается на протяжение нескольких месяцев, можно перейти на более низкую ступень классификации, то есть несколько ослабить терапию.

В ситуации, когда контроль симптомов и функциональных нарушений у больного недостаточный следует перейти на высшую квалификационную ступень и усилить терапию. Однако, в начале следует проверить правильно ли больной выполняет назначения врача.

Алгоритм долговременного лечения бронхиальной астмы у детей

(Согласно материалам 3-го Международного консенсуса педиатров по лечению бронхиальной астмы у детей)

Несмотря на появление новых лекарственных препаратов, не было доказано, что какой – либо из них будет иметь ведущее значение в лечении БА. Поэтому интермиттирующую астму с редкими приступами можно лечить только периодическими ингаляциями 2-агонистов короткого действия. В регулярном применении пероральных -агонистов нет необходимости, хотя они могут быть показаны в некоторых ситуациях, поскольку наиболее благоприятное соотношение польза/побочные эффекты относится преимущественно к ингаляционной терапии.

Если потребность в приеме -агонистов превышает 3 раза в неделю (не считая ингаляций перед физической нагрузкой) или обострения возникают чаще, чем 1 раз в 4-6 неделю, то показано профилактическое лечение. Большинство участников Международного консенсуса согласны, что профилактическое лечение следует начинать с кромогликата натрия. Минимальная доза должна составлять 10 мг 3-4 раза в день. В некоторых странах имеются только дозированные аэрозоли, содержание препарата в которых составляет 1 мг на ингаляцию. Однако, при применении подобных дозировок лечение вряд ли будет эффективным. Поэтому для этих стран целесообразнее введение кромогликата натрия через небулайзер (20 мг в чашке) для детей младшего возраста или с помощью порошковых ингаляторов (20 мг в капсуле) для детей старшего возраста; если такой возможности нет, рекомендуется применение низких доз ИКС. Перед тем, как рассматривать возможность назначения альтернативных препаратов, следует оценить эффективность назначения кромогликата натри на испытательный срок 6-8 нед. Если контроль за симптомами астмы достигнут, в некоторых случаях можно снизить частоту дозирования до 2-3 раз в день. Следует подчеркнуть, что кромогликат натрия остается наиболее безопасным из препаратов, разработанных для лечения астмы; он практически не вызывает побочных эффектов, за исключением редкого кашля. Данное качество, а также его эффективность позволяют рекомендовать кромогликат натрия в качестве препарата первого выбора для профилактики БА. Исключение составляют дети в возрасте до 1 года, у которых профилактический эффект не изучался. Некоторые из участников Международного консенсуса полагают, что профилактическими средствами первого выбора следует считать низкие дозы ИКС, особенно у детей с более тяжелым течением заболевания или плохо соблюдающих режим лечения.

Если при использовании кромогликата натрия контроль за симптомами не достигнут и потребность в -агонистах чаще 3 раз в неделю остается, следует перейти на прием ИКС. В зависимости от каждого конкретного случая они могут назначаются исходно либо в больших дозах с последующим постепенным снижением до уровня, поддерживающего контроль за симптомами, либо с малых доз с постепенным их повышением до достижения того же результата. В некоторых случаях, особенно у детей с тяжелой астмой, целесообразно было бы начинать терапию с больших доз ИКС и короткого 3-5-дневного курса пероральных кортикостероидов до достижения максимальной функции легких с последующей отменой пероральных кортикостероидов и снижением дозы ингаляционных. В месте с тем, у большинства пациентов такой подход не является необходимым. Целью должно быть достижение минимальной возможной дозы ИКС, достаточной для поддержания адекватного контроля заболевания. Предпочтительно использовать только одно лекарственное средство, так как это способствует соблюдению режима лечения. Только иногда польза одновременного назначения кромогликата натрия и ИКС перевешивает возможные проблемы с соблюдением терапии и стоимостью препаратов.

ИКС обычно эффективны в относительно низких дозах. Отсутствуют сообщения о каких-либо отдаленных побочных эффектах при приеме 200 мкг в день беклометазона или будесонида. Широко известное осложнение пероральной кортикостероидной терапии – задняя субкапсулярная катаракта – не развивается у детей при приеме умеренных доз (в среднем 750 мкг/сут) ингаляционных беклометазона или будесонида. Небольшие системные эффекты кортикостероидов могут наблюдаться при приеме более 400 мкг в день, и только при превышении дозы этих препаратов более 800 мкг в день отмечается выраженное влияние на рост, гипоталамо – гипофизарно - надпочечниковую систему и костную плотность. Системные побочные эффекты можно уменьшить с помощью спейсера, применение которого позволяет увеличить проникновение препарата в легкие, уменьшить его оседание на слизистой ротоглотки и системную абсорбцию. В случаях, когда доза ИКС для достижения контроля за симптомами не позволяет избежать побочных эффектов, необходима консультация специалиста. Стратегии, позволяющие снизить дозу ИКС, включают применение ингаляционных -агонистов длительного действия, таких как салметерол и формотерол, или теофиллинов пролонгированного действия. В то же время наиболее частая причина неэффективности ИКС – неправильное и нерегулярное выполнение ингаляций.

В некоторых случаях для достижения адекватного контроля требуются высокие дозы ИКС. Таких пациентов следует госпитализировать в специализированные учреждения; возможны также прием пероральных глюкокортикоидов по альтернирующей схеме, применение метотрексата, циклоспорина, тролеандомицина, подкожного введения тербуталина или внутривенных инфузий иммуноглобулинов. Однако ни один из этих методов не изучался в крупных контролируемых клинических испытаниях детей с БА. В связи с тем, что такая ситуация встречается крайне редко, она не была подробно изложена в основных терапевтических рекомендациях группы Международного консенсуса.