Глава 2 некоторые аспекты этиопатогенеза бронхиальной астмы у детей

Согласно современным представлениям, БА у детей относится к генетически детерминированным заболеваниям - она возникает на фоне наследственной предрасположенности из – за частых провоцирующих антигенных воздействий. В связи с этим, одними из главных научных направлений исследований этиопатогенеза БА у детей, являются изучение наследственной предрасположенности и определение значимости различных индукторных и триггерных факторов на течение заболевания.

В изучении наследственной предрасположенности можно выделить два основных направления - лабораторное (исследование генотипа) и анамнестическое (сбор данных о наличие у родственников детей с БА различной пульмонологической и аллергической патологии).

При формировании групп риска детей по возникновению БА существенное значение придаётся определению роли наследственной предрасположенности [41,42,43]. При этом, большое значение отводится Ir-генам, которые определяют иммунный ответ на антигенное воздействие, и продукцию реагинов – иммуноглобулинов E [44]. Установлено также, что генетический полиморфизм TCR-генов обуславливает и индивидуальные особенности иммунного ответа на различные экзогенные аллергены у больных БА [45].

При HLA – типировании выявлено, что маркером тяжелого течения БА, развившейся в пубертатном периоде, является антиген В35. Этот же антиген, наряду с антигенами II класса DOW., и DPB., чаще встречается при астматической триаде. Установлена также роль генетических нарушений синтеза муцина при БА, которые изменяют вязкость секрета, что приводит к нарушению клиренса бронхов, а затем ведет к бактериальной колонизации и деструкции эпителия. [46,47].

Исследования мутаций гена феpмента 5-ЛО [48] показали, что пpи мутацияx наpушаетcя тpанcкpипция Spl и Erg - 1 (early growth response - 1). Больные БА диффеpенциpованно отвечают на теpапию ингибитоpом 5-ЛО и её эффект в значительной cтепени опpеделяетcя мутацией гена 5-ЛО, тогда как мало завиcит от иcxодного уpовня 5-ЛО.

Количественные маркеры атопии: уровень общего Иг E, результаты кожных скарификационных тестов и процент эозинофилов в периферической крови положительно коррелируют с количеством мутантных (нуль -) аллелей в генотипе глутатион S – трансферазы М1 у детей с атопической БА [49].

При проведении анамнестических исследований существенное внимание уделяется наличию у родителей или у близких родственников БА и других (аллергических или бронхообструктивных) заболеваний. Доказано, что наследственная отягощённость выявляется у 72% детей с БА [50], а также, еcли один из pодителей болен БА, то pиcк заболеть у pебенка в тpи pаза выше по cpавнению cо здоpовыми cемьями, и в шеcть pаз выше, еcли оба pодителя больны аcтмой [43]. Также установлено, что риск развития БА у ребёнка при наличии аллергических заболеваний у одного из родителей составляет 40 – 50 %, а при наличии аллергических заболеваний у обоих родителей – 75 % [51].

Имеются данные, что наличие аллергических заболеваний у матери является более значимым фактором риска развития БА у ребёнка, чем наличие тех же заболеваний у отца [52], а отягощённая наследственность по линии матери выявляется в 2,2 раза чаще, чем по линии отца [51].

Следовательно, семейная астма является очень важным компонентом в первой презентации БА у детей дошкольного возраста [53].

Вместе с тем, приведенные данные получены преимущественно путём сбора анамнеза [50, 51], что может существенно искажать их достоверность, так как позволяет судить о наличии заболеваний у близких родственников детей БА с их слов, а не на основании результатов обследования. Следовательно, целенаправленные исследования по выявлению у родственников заболеваний, которые оказывали бы существенное влияние на возникновение БА у детей представляют несомненный интерес в научном и практическом плане, поскольку могли бы послужить одним из критериев для формирования групп риска.

В связи с этим, нами были проведены такие исследования [54,55]. Установлено, что у 77,7 % детей с БА, выявляется отягощённая наследственность, почти у половины из них она отягощена по линии матери и отца. Отягощённая наследственности по линии матери является более значимым фактором риска, чем по линии отца, при этом наиболее значительно на риск возникновения БА у детей, влияет наличие у бабушек по линии матери БА и хронического обструктивного бронхита.

Согласно современным предствлениям об этиологии БА у детей, наследственная предрасположенность является существенным фактором риска для возникновения заболевания, на фоне которого повторные антигенные «экспансии» вызывают формирование хронического аллергического воспаления дыхательных путей, что лежит в основе клинических проявлений астмы [54].

В связи с этим, сегодня бронхиальная астма у детей рассматривается прежде всего, как «воспаление дыхательных путей, основную роль в котором играют эозинофилы и тучные клетки, вызывающее рецидивирующие приступы кашля и свистящих хрипов в грудной клетке, сопровождающееся гиперреактивностью бронхиального дерева и обратимым ограничением его проходимости» [55], либо как «хроническое воспаление дыхательных путей с распространённой, но вариабельной обструкцией и нарастающей гиперчувствительностью к разным стимуляторам, обусловленное специфическими и иммунологическими (сенсибилизация и аллергия) или неспецифическими механизмами, главным клиническим признаком которого является приступ удушья за счёт бронхоспазма, гиперсекреции и отёка слизистой оболочки бронхов» [56].

При этом, подчёркивается ведущая роль аллергии в патогенезе БА у детей [11, 55, 57]. Считается, что среди различных пусковых механизмов возникновения БА и генеза обострений у детей, аллергия является наиболее распространённой [58]. Клинические исследования показали, что БА имеет атопический характер более чем у 90 % детей [59].

Хронические воспалительные процессы в бронхолёгочной системе аллергического генеза обуславливают гиперреактивность дыхательных путей [60,61], формирование бронхоспастического компонента [62]. Установлено, что «высокий индекс атопии является сегодня единственным предиктором формирования тяжёлых, терапевтически резистентных форм заболевания» [63]. При этом, существует чёткая зависимость между выраженностью характерных для БА воспалительных изменений в бронхах и тяжестью клинико – функциональных проявлений заболевания [11].

Наблюдается также корреляция между степенью тяжести БА и рядом лабораторных показателей. Уровень эозинофильного катионного протеина в периферической крови стимулирует и увеличивает активность эозинофилов, и используется как маркер в клиническом анализе течения и оценке эффективности лечения БА [64]. На степень тяжести БА существенно влияет содержание обшего Иг Е в сыворотке крови - более высокий уровень соответствует более тяжёлому течению заболевания [65].

Учитывая атопическую природу БА у детей, ведущим этиологическим фактором в генезе обострений у них являются различные экзоаллергены. Среди которых наиболее часто выявляют ингаляционные аллергены домашней пыли [11,20], в частности домашний клещ [11].

Однако, при проведении исследований с определением специфических Иг Е [66], антитела к аллергену домашней пыли обнаруживаются только у 37% детей с БА, кошки – у 12%, собаки – у 23%, клещам домашней пыли – у 35%, перу подушки – у 28%. При этом, на разные аллергены преобладают разные типы аллергенспецифических реакций - если на клещевые аллергены чаще встречаются Иг E антитела, то на домашнюю пыль с такой же частотой выявляются Иг G4 и Иг A, тогда как на дермальные аллергены обнаруживались чаще Иг A антитела. У многих больных Иг Е вообще не выявлялись, а преобладали Иг G4 и Иг A - антитела или сенсибилизация Т – лимфоцитов. Следовательно, при БА у детей наблюдаются не только Иг E – зависимые, но и другие варианты аллергических реакций и их сочетаний, что определяет актуальность уточнения роли аллергологических исследованний, основанных на определение специфических Иг E антител у детей с БА.

У детей, страдающих БА, в отличие от взрослых, достаточно значимыми в генезе обострений БА являются пищевые аллергены. При изучении причинных факторов пищевой аллергии установлено [67], что у больных БА часто отмечается патология органов пищеварения - длительные инфекции желудочно – кишечного тракта, жёлчного пузыря, печени и глистные инвазии. Наиболее распространёнными являются положительные реакции на коровье молоко, белок куриного яйца, мёд, бобовые (горох, фасоль), цитрусовые (лимон, апельсин), фрукты (хурма, вишня, черешня) [67].

В последнее время все более частой причиной развития аллергических реакций являются аллергены тараканов [68].

В разные возрастные периоды существенно меняется спектр аллергенов индуцирующих персистенцию аллергических воспалительных процессов в бронхо - лёгочной системе, что обуславливает различия в приоритетности методов эллиминации аллергенов и назначение комплексной терапии.

В связи с этим, нами было проведено изучение количественной и качественной реакции на аллергены различных видов у детей разных возрастных групп [69]. Анализ полученных результатов показал, что у детей, страдающих БА, выявляются различия в реакции на различные виды аллергенов, в зависимости от возраста: в младшей возрастной группе (3 – 6 лет) преобладает реакция на пищевые аллергены, которая затем уменьшается, при повышении сенсибилизации к бытовым и пыльцевым аллергенам; pезкое увеличение сенсибилизации к пыльцевым аллергенам наблюдается в возрасте 12 - 14 лет; наряду с изменением спектра аллергенов, с возрастом изменяется также выраженность реакции на них (снижается на пищевые и растёт на бытовые и пыльцевые).

Повышенная чувствительность к бытовым, эпидермальным, пыльцевым или грибковым аллергенам у детей всегда сопровождается повышенной сенсибилизацией к химическим веществам [69]. В связи с этим, БA у детей относится к экологически зависимым заболеваниям, поскольку фенотипическая реализация наследственной предрасположенности к ней всегда осуществляется при воздействии факторов окружающей среды.

Ухудшение экологии способствует увеличению БА у детей [70]. Выявляется прямая корреляционная зависимость между степенью загрязнения окружающей среды химическими веществами и показателями распространённости БА [71]. Доказан вклад сенсибилизации к промышленным химическим веществам (хрому, никелю, марганцу, формальдегиду) в формировании БА у детей [72]. Выявлена зависимость между летальностью больных с БА и уровнем атмосферных поллютантов – диоксидом азота и озоном [73].

При этом, подчёркивается важная роль аллергенов как вне жилища, так и внутри его [74]. Обнаружено, что наиболее существенное неблагоприятное влияние на детей с БА оказывает загрязнение воздушной среды жилых помещений химическими соединениями [75,76,77], так как содержание аэрополлютантов в квартирах в несколько раз выше, чем в атмосферном воздухе [71,78]. Особенно ярко это проявляется при наличии сырости в квартире, которая приводит к резкому увеличению заболеваемости БА у детей [10].

В связи с тем, что эллиминация причиннозначимых аллергенов в окружающей среде, наряду с блокированием запускаемых ими аллергических реакций в организме составляет основу терапевтической стратегии при БА в детском возрасте [79,80], это определяет практическую значимость исследований по уточнению особенностей влияния микроэкологических факторов (факторов жилых помещений) на течение данного заболевания.

Новые строительные технологии (меньше естественной вентиляции, использование современных отделочных материалов) заметно изменили качество воздуха внутри жилых помещений и увеличили его отрицательное влияние на дыхательную систему. Этому также способствует большое количество ковров, мягкой мебели и других коллекторов пыли в жилых помещениях [78]. Проживание в запыленных, плохо проветриваемых, сырых помещениях существенно влияет на частоту сенсибилизации детей к клещам домашней пыли, плесневым грибам, и другим бытовым аллергенам, способствуя возникновению БА [81,82,83,84]. Концентрация аэрополлютантов зависит от климато-географических условий, увеличиваясь в регионах с влажным и тёплым климатом [85].

В результате определения реакции пациентов на аэрополлютанты жилых помещений [86], нами выявлены различия, определяемые возрастными аспектами. С возрастом повышается чувствительность к аэрополлютантам химической природы и уменьшается число детей, реагирующих на запахи кулинарных масел, тогда как частота реакции на табачный дым практически не изменяется и остаётся примерно одинаковой во всех возрастных группах. При этом, реакция на запахи химических веществ увеличивается обычно равномерно – минимальная среди больных до 7 лет, больше в возрасте 7 – 11 лет и максимальная в возрасте 12 – 14 лет.

Высокий уровень сенсибилизации организма, в значительной степени обусловленный ухудшением экологической обстановки, оказывает существенное влияние на формирование нарушений функционального состояния центральной и вегетативой нервной системы у детей [86]. Установлено, что вегетативные нарушения наблюдаются у 73,8 % больных БА. [87].

Нарушения равновесия в регуляции систем организма симпатическим и парасимпатическим отделами нервной системы играет важную роль в патогенезе БА [88, 89]. Доказана связь пусковых механизмов БА с функциональными расстройствами нервной регуляции лёгких, [90], а также роль вегетативных дисфункций в патогенезе БА у детей [91].

Считается, что адаптационные нарушения у больных БА детей проявляются неадекватной вегетативной регуляцией (изменения электрических потенциалов головного мозга, данные кардиоинтервалограмм), имеют фазовый характер и связаны с дисфункцией интегративных систем мозга [92].

При проведение электроэнцефалографических исследований нами выявлено [93], что у большинства детей с БА с наличием синдрома вегетативной дисфункции отмечались изменения общемозговой активности мозга в виде нарушений зонального распределения А – ритма, асимметричности активности двух полушарий, депрессии А - ритма при открывании глаз и значительного увеличения его амплитуды как следствие ослабления восходящего активирующего влияния ретикулярной формации мозгового ствола. При проведении нагрузочных проб (гипервентиляция) отмечалось увеличение индекса Тета – активности, нередко с преобладанием в лобной, центральной области, вспышки билатерально – синхронных Альфа – и Тета – колебаний, что свидетельствует о нарушении функции диэнцефальной области.

В последние годы большое внимание уделяется влиянию бульбарной ретикулярной формации и спинальных нейронов на создание ритмической дыхательной активности, управление и координацию сложным моторным актом дыхания. Установлено, что при БА, имеются нарушения рефлекторной активности, связанные с нарушением функционального состояния стволовых структур мозга, обеспечивающих нисходящий моторный контроль системы дыхания. Данные нарушения проявляются в двух вариантах - связанные с тоническим тормозящим влиянием ретикулярной формации на проприоспинальные рефлексы и связанные с осуществлением спино – бульбо(ретикуло)спинального рефлекса. Добавочное сопротивление дыханию сопровождается активизацией инспираторных нейронов дыхательного центра, которые в свою очередь оказывают тормозящее влияние на окончания пресинаптических путей на уровне входов в ретикулярную формацию и на проприобульбарные нейроны, ответственные за реализацию спинально – бульбо(ретикуло)спинального – рефлексов [93].

Доказана роль этих тормозных процессов в генерации дыхательной ритмики [94,95], что в значительной степени обеспечивает функциональное состояние нейромоторной системы дыхания у больных хроническим обструктивным бронхитом и БА [96]. Особенно важно это на фоне психоэмоциональных перегрузок, которые рассматривают как один из триггерных факторов, вызывающих обострение БА [20, 21].

Одним из механизмов, существенно отягощяющих течение БА считается триггерное воздействие гастроэзофагального рефлюкса со слизистой оболочки пищевода на развитие приступов БА. Считается, что эзофагеальные рецепторы, реагируя на заброс желудочного содержимого, активируют рефлекторную дугу: вагусные афферентные волокна – ядро вагуса – эффекторные волокна. Свидетельством этого являются данные о том, что инстилляции физиологического раствора в пищевод приводят к улучшению бронхиальной проходимости у больных БА, тогда как соляной кислоты – способствуют её снижению [97, 98].

В тоже время, у детей ведущее значение придаётся пищевой аллергии, а не наличию гастроэзофагеального рефлюкса. Кроме повышения уровня сенсибилизации организма за счёт реакции на пищевые аллергены, у детей с БА патогенетически значимыми являются так называемые «псевдоаллергические реакции», связанные с неблагополучием со стороны органов пищеварения - длительная инфекция в желудочно – кишечном тракте, жёлчном пузыре, печени, глистные инвазии [67]. Так, нарушения со стороны жёлчного пузыря (дискинезия и деформация) отмечаются у 81% детей с БА [99]. Также выявляются другие нарушения со стороны желудочно – кишечного тракта, в частности изменения в поджелудочной железе [59].

Кроме нарушений со стороны желудочно – кишечного тракта на течение БА у детей существенное влияние оказывают заболевания верхних дыхательных путей, особенно аллергический ринит [100]. Тесная функциональная взаимосвязь аллергического ринита и БА обусловлена общностью механизмов аллергического воспаления в слизистой оболочке верхних и нижних дыхательных путей [101]. Взаимосвязь между слизистыми носовых путей и легких даёт возможность аллергену, поступающему в организм через нос, провоцировать сужение бронхов, тогда как ухудшение проходимости бронхов может привести к воспалительным процессам в верхних отделах респираторного тракта [58] и нарушению мукоцилиарного клиренса, что наблюдается у пациентов с БА [102].

Воспалительные изменения слизистой дыхательных путей облегчают проникновение в организм различных аллергенов и способствуют «колонизации» слизистых оболочек различными патогенными микроорганизмами. Например, в последние годы отмечается увеличение удельного веса грибковых триггеров в развитии аллергических заболеваний органов дыхания [103, 104]. Кроме этого, воспалительные процессы, аллергического генеза, существенно угнетают механизмы местной иммунной защиты, что способствует повышенной заболеваемости респираторными инфекциями у детей с БА.

Взаимосвязь инфекции и аллергии выявлена у всех детей с БА в периоде обострения. При этом, установлены факторы, которые способствуют возникновению инфекционного воспаления: дисбаланс субпопуляций Т – лимфоцитов; снижение процессов их дифференцировки; снижение уровня Иг G в крови [105].