1 курс / Психология / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств (4)

УДК [616.89-008.1+616.008.441.13/.33]-07-085 (075.4)

Д44

Д44 Диагностика и лечение психических и наркологических расстройств: современные подходы. Сборник методических рекомендаций / сост. Н. В. Семенова, под общ. ред. Н. Г.Незнанова. Выпуск 4. — СПб.: Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2021. — 488 с.

ISBN 978-5-91258-472-5

В четвертый выпуск сборника включены методические рекомендации, подготовленные сотрудниками Национального исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева в 2021 году. Работы посвящены современным и инновационным методам диагностики, лечения и реабилитации больных с психическими и наркологическими расстройствами. Методические рекомендации освещают алгоритмы диагностики и лечения, организационные и содержательные аспекты терапии и психосоциальной реабилитации пациентов психиатрического и наркологического профиля. Сборник адресован врачам-психиатрам, врачам-наркологам, психотерапевтам, неврологам, клиническим психологам, социальным работникам, организаторам здравоохранения и всем специалистам, которые интересуются вопросами психического здо-

ровья.

Коллектив авторов:

А. К. Абдырахманова, А. С. Автенюк, А. А. Александров, Н. И. Ананьева, Т.А. Аристова, О.А. Балунов, В.А. Богачева, М.М. Бондарева,В.В. Бочаров, Б.Г.Бутома, О. А. Бухановская, А. В. Васильева, В. Д. Вид, А. В. Второв, М. А. Ганзенко, Р.Ф. Гасанов, А. Ю. Гончаренко, В. С. Добродеева, Е. Е. Дубинина, Д. А. Емелина, Н.А. Ерофеева,Н.М. Залуцкая,Д.В. Захаров, М.В. Иванов,Р.Д. Илюк, Г.Л. Исурина, Т. А. Караваева, Е. М. Касьянов, С. А. Катышев, Л. Л. Кельин, А. О. Кибитов, М.Н. Клочков, С.В. Ковругина, В.Л. Козловский, Н.В. Козловская, Д.Н. Костерин, Ю.В.Коцюбинская,А.П. Коцюбинский, И.В. Кравченко,Е.М. Крупицкий,О.В. Лепик,Л.В. Лукина, Н.Б. Лутова, И.Ю. Ляскина,С.В. Ляшковская, Г.Э. Мазо, И.В. Макаров, О.В. Макаревич, Л.В. Малышко, К.Л. Мартынюк, В.П. Минеев, В.А. Михайлов, Л. М. Муслимова, А. Г. Нарышкин, Р.Ф. Насырова, А. И. Нечаева, И. А. Орлов, А. А. Пичиков, М. Ю. Попов, Ю. В. Попов, Е. С. Прохоренко, В. А. Розанов, Г.В. Рукавишников, Н. В. Семенова, Т.А. Скоромец, В. С. Скрипов, М. Ю. Сорокин, В. В. Становая, А. В. Степанова, А. В. Трусова, М. А. Тумова, В. В. Фрейзе, М. А. Хойбеш, Ю.С. Черная, М.В. Шаманина, А.М. Шишкова, Н.А. Шнайдер, Н.И. Шова, Л.В. Щедрина, М. Г.Янушко

УДК: 615.86::615.214 (075.4)

Общая фармакология рационального применения

психотропных препаратов

В. Л. Козловский, Н. В. Козловская, Д. Н. Костерин, О. В. Лепик, М. Ю. Попов

ВВЕДЕНИЕ

История психофармакологии показывает, что даже самые последние психотропные препараты (ПП) появились в рамках известной нейрохимической парадигмы, сформировавшейся еще в 50–60 гг. прошлого столетия, что не позволяет рассматривать недавно появившиеся соединения как принципиально новые средства(КозловскийВ.Л.,2011).Применяемыефармакотерапевтическиестратегии проведения лекарственной терапии в психиатрической практике нуждаются в адаптации. Это обусловлено как появлением новых знаний в области нейрохимии, так и развитием фармации и клинической фармакологии (Козловский В. Л.,

Незнанов Н.Г.,2008; Козловский В.Л., 2010; Javitt D.C., Kantrowitz J., 2009).

Важнейшими составляющими терапевтического процесса являются, с одной стороны, выбор лекарственного средства адекватного клинической картине, асдругой—следованиетактическимприемамфармакокинетическогорегулиро- вания терапии до достижения лечебного эффекта. Последний развивается у пациентовспсихическимирасстройствамичереззначительноевремя,необходимое для формирования нейрохимических изменений, трактуемых как специфический лекарственный гомеостаз. Именно на этом базируется известная точка зрения о равноэффективности препаратов в рамках одного класса — антипсихотиков(АП)илиантидепрессантов(АД)(МосоловС.Н.исоавт.,2002;СмулевичА.Б., 2003; Малин Д. И., 2005). В то же время формирование лекарственного гомеоста- задляразныхпрепаратовтечетпо-разному,посколькуинициальныйнейрохими- ческий компонент действия представителей АП и АД различается. АД, к примеру, могутблокироватьнейрональныйзахватразныхмедиаторов,ингибироватьферментыдеградациипередатчиков, блокировать пресинаптические гомо-игетеро- рецепторы, участвующие в высвобождении моноаминов и т. д.). И хотя действие АП ассоциировано преимущественно с антидофаминовым эффектом, эти препаратыспособнысвязыватьсяисдругимитипамирецепторов(StahlS.M.,2013).

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Фармакологическая нейромодуляция и формирование терапевтического ответа

Как известно, самым частым способом лечения пациентов с психическими расстройствами является фармакотерапевтический. При этом, как отмечают,

5

около 30% пациентов не отвечает на лекарственную терапию. С одной стороны, «резистентная»популяцияостаетсяпостояннойнапротяжении5–6десятилетий, что выводит вопрос о профилактике и помощи резистентным к фармакотерапии пациентам в ранг наиболее актуальных проблем психиатрии. С другой стороны, применительнокразработкепрепаратовпоследнегопоколения,воглавууглапоставлена безопасность применения во многом в ущерб эффективности — как результат появились менее эффективные и практически безопасные средства. При этом, как авторы отмечали еще 10 лет назад, ни один из «золотых стандартов терапии» первого поколения, не получил бы регистрации в рамках современной методологии, поскольку не уместился бы в «прокрустово ложе» современных стандартов по безопасности (Козловский В. Л.,2011).

Плацебо, как известно, тоже эффективно, хотя и в несколько меньшей степени, чем активный препарат (Лапин И.П., 2000; Аведисова А.С. и соавт., 2004).

Вряде публикаций подчеркивается рост плацебо-эффективности при проведе-

нии психотропной терапии (RiefW.et al., 2009; WeimerK. et al., 2015). Исходя из этого очевидно, что общая терапевтическая эффективность любого психоактивного средства включает эффект плацебо (психогенный фактор) и эффект самого препарата(фармакогенныйфактор).Общийтерапевтическийответ врамкахразвитиятерапевтическогодействиязависитотмножествапсихологическихустановок на терапию, связанных с ожиданием эффективности или ее неприятием.

Вобщей популяции пациентов большинство ожидает позитивной реакции от проводимой терапии, что часто и реализуется на практике (Лапин И.П., 2000, 2001). Эффекты нейромодуляции (нейропластичности) связаны с экстра- и интрасенсорным раздражением, включая параметры мышления (Nahum M. et al.,

2013;GulyaevaN.V.,2017,MorishitaH.,VinogradovS.,2019).Терапевтическийот-

вет — это эффект нейромодуляции (фармакогенной, психогенной, сенсорной). Исходя из общих положений о нейропластичности ЦНС, для всех нейромодулирующихвлиянийэффект/отсутствиеэффектабудетпроявлятьсявсоотношении 50%/50%. В лучшем случае, при том, что около трети пациентов не отвечают на лекарственную терапию (Данилов Д. С., 2008; Machado-Vieira R., Soares J. C., 2007; Chiu Y.H. et al., 2020), можно полагать, что они составляют часть от 50% негативных реакторов и оставшаяся часть составит не более 20%. Именно эти пациенты в совокупности с числом исходных респондеров составит искомые 70% пациентов, способных формировать терапевтический ответ. Исходя из этого, роль фармакогенного фактора при лечении вряд ли может вырасти более чем на 20% в рамках прогнозирования общего терапевтическогодействия.

То,что феномен нейромодуляции модулирует физиологические реакции (так же, как и любой стрессогенный фактор), не требует особых доказательств. Роль этойиндуцированнойфизиологическойреакциивизменениитеченияпатологии непредсказуема, и она безусловно персонифицирована в границах реализуемых факторов нейрохимического метаболизма, унаследованных при участии аллельных вариантов генов, изменяющих интенсивность биохимических процессов. Речьидетобактивностиферментныхсистем(эффективностьмедиаторнойпере-

6

дачи между нейронами в ЦНС), качестве и числе рецепторов в различных регионах мозга (вариативности синтеза специфических белков) и системах функционирования вторичных внутриклеточных посредников. Однако при всем сказанном невозможно отрицать существование детерминированных входе эволюционного развития специфических внутрицентральных механизмов взаимодействия нейронов, необходимых для обеспечения физиологической внутривидовой деятельности и адаптационного поведения с предопределенной глобальной функцией—сохранение вида. Взаимодействие междунейронами всистемах нейрональныхсетей,генетическидетерминированныхходомэволюционногоразвития, приобретает облигатный характер, обеспечивающий жизнеспособность и адаптивное функционирование вида во внешней среде с поддержанием гомеостаза (Козловский В.Л., 2016; Козловский В.Л., Незнанов Н.Г., 2016).

По всей видимости, можно полагать, что любое нейромодулирующее воздействие лишь в минимальной степени может нарушить функционирование таких нейрональных системи,чтопредставляетсяважным,вызыватьих сбой.Втой или иной степени, изменение передачи нейрональной активности лишь в незначительной степени может сказаться на соответствующих функциях в пределах бесперебойной деятельности витальных функций. Более чувствительными к модулирующему воздействию оказываются системы, сравнительно недавно сформированные в ходе эволюции. Изменения функциональной активности в таких системах не несет угрозы для жизни, но в значительной степени может сказаться на физиологически детерминированных механизмах адаптивного поведения, вторично вовлекаясь в компенсацию нарушенных функций. Скорее всего, такие нейрональные сети и являются основной мишенью действия синаптотропных средств, к которым относится большинство ПП. Они в большей мере подвержены любому нейромодулирующему действию, чем детерминированные нейрональные сети. Наиболее чувствительными к любой нейромодуляции должны быть нейрональные системы временного функционального характера, образованные в границах актуальных механизмов адаптации.

Разработка современных ПП реализуется врамках моноаминовой парадигмы сотчетливойтенденциейприскринингенабезопасность(Козловский В.Л.,2011). Фундаментальнымиположениямимоноаминовойпарадигмыявляютсядостижения современной нейрохимии и фармакодинамика синаптотропной активности препаратов, модулирующая физиологические ответы нейронов, функционирующих в нейрональных сетях. В результате изменения компараторных (дифференцирующих возбуждающие и тормозящие входы: ТПСП/ВПСП) свойств нейронов усиливается или тормозится их активность. Эти процессы включают или исключают клетки из активно функционирующей нейрональной сети, а также меняют координацию взаимодействия активных сетей между собой. Как известно, нейрон a priori может быть чувствителен к любым нейрометаболитам, образующимся в ЦНС под контролем всех активно функционирующихгенов.

Безусловно, достижения экспериментальной и клинической психофармакологии XX века показывают, что поиск эффективных лекарственных препаратов

7

связан прежде всего с синаптической модуляцией моноаминовых, ГАМК-, ВАК- и холинергических систем мозга. Вероятно, это лишь малая толика тех систем, которые способны изменять функциональную активность нейрональных сетей. С учетом этого реализуется множество перекрестных физиологических взаимодействий прямого и обратного регулирования функциональной активности нейрональныхсетей.Поэтомулюбоефармакогенное воздействие несет практически непредсказуемыйэффектнейромодуляциивреализацииисполненияфизиологически связанных функций. Тем самым применение любого липофильного препарата, обладающего синаптотропным действием, сопряжено с риском формирования мало предсказуемых психотропных эффектов.

Вероятно, концепция избирательности психотропного действия отчасти справедлива для класса АП (с выраженным дофаминоблокирующим действием) и анксиолитиков (АЛ) бензодиазепинового ряда. В отношении АД — ингибиторов захватов медиаторов, эффекты которых объясняются серотонопозитивным действием, —полагатьсянаизбирательное нейрохимическое действие неприходится, хотя бы ввиду того, что для серотонина установлено самое большое число рецепторов при широком распределении чувствительных структур в самых разных регионах мозга. Ноотропные средства за исключением холинопозитивных препаратов и антиконвульсанты столь женеизбирательны.

Таким образом, достигаемая фармакогенная эффективность терапии, исходя из позиций нейромодулирующего действия, не может быть объяснима исключительно избирательным и специфическим воздействием на определенные нейрохимические системы/механизмы в условиях взаимодействующих между собой нейрональных сетей. Дополнительные сложности в оценке действия ПП как средств нейромодулирующего действия определяются осмыслением функционирования нейрональных сетей в условиях их постоянной реструктуризации при многоуровневой адаптационной пластичности мозга, которая сводит к минимуму разработку препаратов с избирательным, если такое вообще возможно, типом психотропного действия.

Ранее была предпринята попытка выявления связи эффективного действия АП в зависимости от степени аффинитета связывания молекул АП с дофаминовыми рецепторами (Попов М. Ю., Козловская П. В., 2016). Было установлено, что только у препаратов с отчетливым клиническим антипсихотическим эффектом, такая связь существует. В то же время для АП, молекулы которых имеют низкие аффинитеты связывания, но с множеством иных мишеней, связь антипсихотической эффективности (воздействие на психопродуктивную симптоматику) с аффинитетом молекулы к дофаминовым рецепторам теряется; при этом определяется максимально широкий спектр вариантов психотропного действия (противотревожное, активирующее, стабилизирующее и т.д.). Говоряо классе АП и их избирательности, невозможно уйти от предопределенных нежелательных эффектов — неврологических и нейроэндокринных. Если в развитии последних задействованы не только центральные, но и периферические механизмы, товреализациинарушениядвигательныхфункцийведущее«повреждающее»действие

8