14.Медиаторы и модуляторы

В синаптическом окончании присутствует большое количество различных химических веществ, и далеко не все из них можно назвать медиаторами. Для того чтобы выявить, какое из веществ является медиатором, были предложены следующие критерии (признаки), которым должно удовлетворять это вещество^[1]:

• • вещество должно присутствовать в теле нейрона и в более высокой концентрации — в синаптическом окончании;

• • в теле или в синаптическом окончании должна существовать система синтеза и распада этого вещества;

• • это вещество должно выделяться из синаптического окончания в синаптическую щель при естественном возбуждении или при искусственной стимуляции;

• • при введении в синаптическую щель это вещество должно оказывать точно такие же эффекты, как и при естественном высвобождении из окончания;

• • на постсинаптической мембране должны существовать специфические рецепторы для данного вещества.

Дж. Экклс сформулировал концепцию функциональной специфичности. характер синаптического действия определяется не самим медиатором (не его химической природой), а свойствами рецепторов постсинаптической мембраны. Один и тот же медиатор может оказывать различное действие в зависимости от того, на какие рецепторы он действует.

Модуляторы по ряду признаков отличаются от медиаторов. К особенностям веществ-модуляторов можно отнести следующие:

• • нейромодуляторы не обладают самостоятельным физиологическим эффектом, они только модифицируют эффект медиатора;

• • действие модулятора развивается медленнее, чем действие медиатора, но сохраняется дольше;

• • нейромодуляторы образуются не только в нейроне, но могут также освобождаться из глиальных клеток;

• • действие модулятора не обязательно приурочено к появлению нервного стимула;

• • мишенью модулятора могут быть не только постсинаптические рецепторы, он может действовать на различные участки нейрона, а также влиять на внутриклеточные процессы.

15.Ацетилхолин и его рецепторы

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом факте основано выделение следующих групп ацетилхолиновых рецепторов:

Ø мускариночувствительных – М-холинорецепторы (мускарин – алкалоид из ряда ядовитых грибов, например мухоморов)

Ø никотиночувствительных – Н-холинорецепторы (никотин – алкалоид из листьев табака).

 

Действие ацетилхолина на мембрану состоит в его реакции с холинорецепторами. Так, реакция с Н-холинорецептором вызывает изменение пространственного расположения атомов белковой молекулы рецептора. В результате увеличивается размер межмолекулярных пор мембраны, образуя канал для прохождения ионов натрия, благодаря чему происходит деполяризация мембраны. После передачи импульса уже через 1 мс заканчивается деполяризация и восстанавливается обычная проницаемость мембраны. К этому времени холинорецептор уже свободен от связи с ацетилхолином.

Предполагают, что вызываемая АХ деформация рецептора способствует так же отторжению молекул АХ от самого рецептора. Такое отторжение необходимо для последующего взаимодействия АХ с молекулой фермента ацетилхолинэстеразой.

 

Фармакологические вещества могут воздействовать на следующие этапы:

ü синтез АХ

ü процесс высвобождения медиаторавзаимодействие АХ с рецептором

ü разрушение АХ

ü захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при расщеплении АХ.

Физиологически важное различие между М- и Н-холинорецепторами состоит в скорости ответа на приходящий сигнал (рис. 6). Никотиновые рецепторы обеспечивают быструю передачу и непродолжительные эффекты. М-холинорецепторы – реагируют более медленно и длительно.

Данное различие обусловлено тем, что быстрые рецепторы (Н-холинорецепторы) являются рецепторами-ионными каналами. Открывшийся на несколько миллисекунд при контакте с АХ такой канал успевает пропустить до 5×10⁵ ионов Na⁺ и K⁺. М-холинорецепторы относятся к медленным метаботропным рецепторам. В качестве вторичных мессенджеров они продуцируют цАМФ или цГМФ (в ЦНС и сердце) и инозитолфосфат (в желудке и симпатических ганглиях).

Никотиновые рецепторы – классические ионотропные рецепторы: их ионный канал открывается сразу после соединения со своим лигандом. Канал характеризуется универсальной проницаемостью для положительно заряженных ионов. Областью, наиболее чувствительной к никотину являются вегетативные ганглии, на которых расположены никотиновые рецепторы. По этой причине первые попытки курения приводят к значительным нарушениям в деятельности органов: скачкам артериального давления, тошноте, головокружению. По мере привыкания сохраняется в основном симпатический компонент действия: никотин выступает в качестве стимулятора многих систем организма.

Наиболее известным антагонистом никотиновых рецепторов является тубокурарин –активное действующее начало некоторых южноамериканских растений (рис. 7). Основной мишенью этого вещества являются нервно-мышечные синапсы. При этом происходит последовательное расслабление и паралич мышц пальцев, затем глаз, рук и ног и дыхательных мышц.

 

 Н-холинорецепторы присутствуют в различных структурах нервной системы:

ü  в нейрогипофизе,

ü в продолговатом

ü спинном мозге (клетках Реншоу),

ü гиппо­кампе,

ü  коре головного мозга,

ü в нейронах ганглиев симпатической и парасимпатической нервной системы у окончаний всех преганглионарных волокон (в том числе и в мозговом веществе надпочечников),

ü в нервно-мышечных синапсах скелетных мышц

Мускариновые рецепторы являются метаботропными. Они связаны с G-белками, и присоединение к ним ацетилхолина приводит к синтезу вторичных посредников.

Ионные последствия возбуждения мускариновых рецепторов весьма разнообразны:

ü в сердце наблюдается увеличение проводимости для ионов калия, что приводит к гиперполяризации и снижении ЧСС;

ü в гладких мышцах отмечаются изменения проводимости как для К⁺, так и для Na⁺ (гипер- и деполяризация в зависимости от конкретного органа);

ü в ЦНС – снижение проницаемости мембраны для ионов К⁺ (синапсы, содержащие мускариновые рецепторы располагаются как на тормозных, так и на возбуждающих нейронах коры и базальных ганглиев. По этой причине эффекты активации данного вида рецепторов являются разнонаправленными).

 

Скопление мускариновых рецепторов сосредоточено преимущественно в:

ü  базальных отделах переднего мозга,

ü  гиппокампе,

ü таламусе,

ü коре головного мозга

М₁-холинорецепторы обнару­жены в неокортексе, гиппокампе, стриатуме, тогда как М₂-холинорецепторы – в базальном переднем мозге.

 

Семейство мускариновых рецепторов впервые было обнаружено благодаря их способности связывать алкалоид мускарин, выделенный из ядовитых грибов (Amanita muscaria). Мускариновые рецепторы были изначально разделены фармакологически на М₁ и М₂ типы, на основании различия в их чувствительности к пирензепину, оказавшемуся селективном антагонистом М₁ рецептора. Мускариновые рецепторы можно разбить на подтипы в соответствии с их способностью мобилизовать внутриклеточный кальций (м₁,м₃,м₅) или ингибировать аденилатциклазу (м₂,м₄).

 

Классический антагонист М-холинорецепторов –атропин –токсин белены и дурмана.Его эффекты прямо противоположны действияю мускарина: снижение тонуса мышц ЖКТ, учащение сердцебиения, прекращение слюноотделения (сухость во рту), расширение зрачков, двигательное и речевое возбуждение, галлюцинации.

Холинергическая система мозга участвует в таких функциях, как:

Ø память (кора головного моз­га, гиппокамп),

Ø регуляция сложных двигательных реакций, в част­ности механизма инициации движений, двигательных стереотипов и т.д. (базальные ганглии),

Ø регуляция уровня бодрствования и вни­мания(ретикулярная формация ствола мозга, холинергические структуры переднего мозга).

 Поражение холинергической передачи в периферической нервной системе, в частности нервно-мышечных синапсах, связано с симптомами усталости или слабости мышц. Полагают, что в основе этого заболевания лежит аутоиммунный процесс: организм вырабатывает аутоантитела, которые блокируют функцию холинорецепторов.