17. Гамк, ее рецепторы и бензодиазепины

Бензодиазепи́ны — класс психоактивных веществ со снотворным, седативным, анксиолитическим (уменьшение тревожности), миорелаксирующим и противосудорожным эффектами. Действие бензодиазепинов связано с воздействием на рецепторы ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты). Большинство их являютсятранквилизаторами, некоторые используются как снотворные средства. В большей или меньшей степени бензодиазепинам свойственно противосудорожное действие, некоторые из них используют исключительно для борьбы с эпилепсией. Бензодиазепины входят в широкую группу депрессантов центральной нервной системы.[2] Их применяют для лечения и снятия симптомов психических беспокойств, бессонницы, возбуждения,эпилептических припадков, мышечных спазмов, а также синдрома физической отмены (алкоголя, наркотиков). Известна эффективность бензодиазепинов для лечения панических атак, вызванных приёмом наркотиков-галлюциногенов.

ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) – аминокислота, которая синтезируется только в самом организме. В пищевых продуктах её нет. Это вещество – активный метаболит, и только часть его выполняет роль медиатора. В этом случае ГАМК синтезируется из другой аминокислоты, глутаминовой, также являющейся нейротрансмиттером в соответствующих нейронах. Как аминокислота ГАМК плохо проходит через гематоэнцефалический барьер (только 10%), поэтому основная часть её в мозге должна синтезироваться там же, на месте.

ГАМК, выделившаяся из пресинаптического окончания, не разрушается, а захватывается обратно с помощью белков-насосов, находящихся на пресинаптической мембране и химически сходных с ГАМКА-рецепторами. Дальнейшая инактивация происходит путём её превращения в глутаминовую кислоту с помощью фермента ГАМК-трансферазы.

ГАМК – одна из основных медиаторов ЦНС. Она выделяется в половине нервных окончаний, а сами ГАМК-ергические нейроны распространены по всему мозгу. Это в основном мелкие клетки, но есть крупные, например клетки Пуркинье в коре мозжечка. Особенно много ГАМК-ергических нейронов в коре больших полушарий, в полосатом теле,, в мозжечке и спинном мозге.

У этого медиатора выделены 2 типа рецепторов, ГАМКА и ГАМКБ. ГАМКА – ионотропные, имеют сложную белковую структуру, действуют через каналы Cl- и расположены постсинаптически.

ГАМКБ-рецепторы метаботропные, действуют через каналы K+ и Ca2+. Это преимущественно пресинаптические образования; выявлены они главным образом на периферии.

ГАМК – тормозный медиатор. Она всегда вызывает только гиперполяризацию постсинаптической мембраны (только тормозный постсинаптический потенциал, ТПСП) и, в конце концов, торможение постсинаптического нейрона. Возможно из-за такой “безошибочности” результата этот медиатор участвует в регуляции практически всех функций организма. Подавление ГАМК-ергической активности ведёт к тому или иному перевозбуждению. Так блокада выхода ГАМК из нервных окончаний столбнячным токсином приводит к гиперактивации как мышц-сгибателей так и разгибателей и фактическому параличу в состоянии мышечного гипертонуса. Яды бикукулин и пикротоксин вызывают судороги: бикукулин – блокатор места связывания с рецептором ГАМК, а пикротоксин – блокатор Cl- каналов.

Есть эндогенные регуляторы ГАМК-ергических рецепторов. Это пептиды эндозепины и непептидные лиганды β-карболины. Интересна история их открытия. В поисках инструмента для воздействия на уникальный полифункциональный нейротрансмиттер, ГАМК, не проходящий через гематоэнцефалический барьер, в начале 50-х годов XX века фармакологи создали новый класс успокаивающих препаратов, бензодиазепинов (см. 3.3.6.). Сначала считали, что эти вещества связываются с какими-то своими собственными ещё не открытыми “бензодиазепиновыми” рецепторами. Однако изучение механизма их действия показало, что эти “бензодиазепиновые” рецепторы – рецепторы ГАМК. Более подробные исследования выявили участок на ГАМКА-рецепторах, где происходит это связывание. Стали говорить не просто о ГАМК-рецепторах, а о ГАМК-бензодиазепиновом рецепторном комплексе как о функциональной единице, где бензодиазепины усиливают гиперполяризующее действие ГАМК.

Рецептор ГАМК состоит из 5 субъединиц: к двум α-субъединицам присоединяется сама ГАМК, к двум β-субъединицам – бензодиазепины, а γ- или δ-субъединица контролирует хлорный канал. Присоединение бензодиазепинов к своим субъединицам увеличивает прочность связывания ГАМК и повышает частоту открывания хлорного канала. Сами бензодиазепины канала не открывают. Таким образом бензодиазепины потенцируют действие ГАМК.

Один из эндогенных лигандов этого рецепторного комплекса эндозепин – блокатор ГАМКА-рецепторов. Он подавляет открывание CI- каналов. Следовательно эндозепины оказывают возбуждающее действие, бензодиазепины – тормозное.

У животных эндозепины вызывают беспокойство, страх, проконфликтное поведение. У людей при введении одного из производных β-карболина наблюдалось острое беспокойство и паническое состояние. Полагают, что эндозепины и β-карболины могут принимать участие в генерации таких психических расстройств, как навязчивые страхи, фобии, беспокойное и конфликтное поведение, нарушения на поздних стадиях алкоголизма, при некоторых проявлениях шизофрении. По-видимому, дисбаланс между тормозной ГАМК-ергической и возбуждающей глутаматергической (см. 1.3.8) системами принимает участие также в психическом и моторном подавлении активности при депрессии

Возможно, ГАМК принимает участие и в развитии эпилепсии. Введение её непосредственно в мозг снижает судорожную готовность и подавляет припадок или уменьшает его выраженность. Соединения, стимулирующие синтез или обратный захват ГАМК и тормозящие её, распад обладают проотивоэпилептическим действием. Барбитураты оказывают противосудорожное действие, влияя на возбуждающие глутаматные рецепторы (см. 1.3.8) и стимулируя тормозное действие ГАМКА-рецепторов, на которых есть участок связывания барбитуратов.

Барбитураты, как и бензодиазепины, связываются с β-субъединицами ГАМК-рецептора, но усиливают эффект тормозного медиатора другим путём. Барбитураты продлевают открытое состояние хлорного канала, стабилизируя его открытую конфигурацию. Это повышает вход Cl- в клетку. В очень высоких концентрациях (токсических) барбитураты сами открывают хлорный канал ГАМК-рецептора, приводя к чрезмерному торможению, что может привести к коме и смерти.

Судороги провоцирует авитаминоз витамина В6 – химического предшественика фермента последней стадии синтеза ГАМК.