27.Доза препарата

Различают пороговые, терапевтические и токсические дозы.

Для каждого вещества имеется минимально действующая, или пороговая, доза, ниже которой действие не проявляется. Дозы выше пороговой могут быть использованы для лечебных целей, если они не вызывают явлений отравления. Такие дозы называются терапевтическими.

Дозы, вызывающие отравление, называются токсическими; приводящие к смертельному исходу – летальными (от лат. letum – «смерть»). 

Широтой терапевтического действия называют диапазон между пороговой и минимальной токсической дозой. Чем больше широта терапевтического действия препарата, тем меньше опасность возникновения токсических явлений в процессе лечения. 

Средние терапевтические дозы – это дозы, применяемые в медицинской практике и дающие хороший терапевтический эффект. Для ядовитых и сильнодействующих средств устанавливаются специальными постановлениями Государственного фармакопейного комитета так называемые высшие терапевтические дозы (разовая и суточная), сокращенно – В. Р. Д. и В. С. Д. Фармацевт не имеет права отпустить лекарство с превышением этих доз без специального указания врача. При дозировании лекарства необходимо учитывать возраст и вес больного, более точную дозу рассчитывают на 1 кг веса тела. Известно, что чувствительность людей к лекарственным веществам весьма различна. 

Идиосинкразия – чрезвычайно высокая чувствительность к лекарственным препаратам. Она может быть врожденной или результатом сенсибилизации, т. е. развития резкого повышения чувствительности к препарату в результате его применения. Имеются большие различия в действии лекарственных препаратов в зависимости от возраста (взрослых и детей), пола (так, женщины более чувствительны к лекарствам, нежели мужчины, особенно во время менструального периода и беременности). Большое значение имеет конституция человека. Упитанные и спокойные люди переносят большие дозы препарата лучше, чем худощавые и возбудимые. Существенное значение имеет диета. Натощак инсулин действует сильнее, чем после еды. При недостатке в пище витамина С сердечные гликозиды действуют значительно сильнее; белковое голодание резко изменяет реактивность организма на лекарственные вещества.

Внешние условия также оказывают существенное влияние на действие лекарственных веществ. Так, дезинфицирующие вещества действуют на микробы значительно сильнее при температуре тела человека, чем при комнатной. Облучение организма изменяет его чувствительность к лекарственным препаратам. Значительные изменения барометрического давления тоже влияют, поэтому наблюдаются сезонные колебания в действии лекарственных веществ.

28. Токсичность вещества, таратогенность. Оставленный эффект

Токсическими называются эффекты препарата, связанные с ухудшением функционирования каких-либо систем или органов, - пищеварения, дыхания, кровообращения, органов чувств. Развитие этих ухудшений должно приводить к патологии, инвалидности и, в конце концов, к смерти. Поэтому токсичность обычно определяется по “периоду полужизни” ЛД50. Это “50-процентная летальная доза”, то есть количество препарата, приведшего к гибели 50% животных при данном пути введения. При более подробных исследованиях могут быть оценены и ЛД100, ЛД25 и т.п.

Токсичность может быть острой и хронической. Острая токсичность оценивается после однократного воздействия вещества или после нескольких повторных воздействий через короткие интервалы времени (не более 6 часов) в течение суток, а хроническая – в течение не менее 2 суток, но длительность наблюдения (и введения вещества) может превышать 1 год. При этом может рассматриваться отставленный токсический эффект через много дней или месяцев после окончания введения.

Токсичность может возникать при приёме препарата в комбинации с другими лекарственными средствами в терапевтических дозах. В этих случаях один из препаратов (или оба) усиливает эффект другого до токсического уровня. Такие ситуации называются лекарственной несовместимостью. Препараты или классы, группы препаратов, с которыми данное лекарственное средство не совмещается (или комбинация может вызывать опасения) обязательно указываются во вкладыше к упаковке.

Токсическое воздействие препарата на развивающийся плод называется тератогенностью.

Этот термин появился в токсикологии во второй половине 50-х годов ХХ века после того, как в ФРГ в 1957 г. были описаны дети, родившиеся с аномалиями: их матери в течение беременности принимали успокаивающий и снотворный препарат талидомид. Затем было описано множество других тератогенных препаратов. Дети могли рождаться с настолько выраженной седативностью, что им для запуска дыхания приходилось делать искусственное дыхание. Это само по себе уже стрессирующий фактор; даже небольшое опоздание искусственного дыхания могло вести к слабой гипоксии, от которой в первую очередь страдала центральная нервная система.

30. Кумуляция эффекта вещества,сенсибилизация и привыкание

Кумуляция - усиление действия лекарственных средств и ядов при их повторных введениях в одних и тех же дозах.

Различают материальную и функциональную К. Под материальной К. подразумевают накопление действующего вещества в организме, что подтверждается прямым измерением его концентраций в крови и тканях. Материальная К., как правило, характерна для веществ, которые медленно метаболизируются и недостаточно полно выводятся из организма. В связи с этим при повторных введениях, если интервалы между ними недостаточно продолжительны, в организме постепенно нарастает концентрация таких веществ, что сопровождается усилением их эффекта и может приводить к развитию интоксикации. Материальная К. часто возникает при приеме ряда сердечных гликозидов (например, дигитоксина), алкалоидов (атропина, стрихнина), снотворных средств длительного действия (фенобарбитала), антикоагулянтов непрямого действия (синкумара и др.), солей тяжелых металлов (например, ртути).

Развитию материальной К. способствует снижение антитоксической функции печени и выделительной способности почек, что может быть обусловлено не только патологическими изменениями этих органов при некоторых заболеваниях (циррозе печени, нефрите и др.), но и возрастными отклонениями в их функциональной активности, например у детей и лиц преклонного возраста. Иногда способность некоторых лекарственных средств (сердечных гликозидов наперстянки, амиодарона и др.) к материальной К. используют в лечебных целях, назначая их в относительно высоких дозах в начале лечения, чтобы обеспечить быстрое накопление действующих веществ в организме в концентрациях, оказывающих терапевтический эффект, а затем переходят на так называемые поддерживающие дозы.

Функциональная К. в большей степени свойственна веществам, влияющим на деятельность ц.н.с., и, как правило, свидетельствует о высокой чувствительности организма к таким веществам. Классическим примером функциональной К. является нарушение психики и изменение личности при хроническом алкоголизме и наркоманиях. Функциональная К. возможна также при приеме антидепрессантов из группы ингибиторов моноаминоксидазы, антихолинэстеразных средств необратимого действия (фосфакол) и др. При функциональной К. концентрации действующих веществ в доступных для измерения средах организма не превышают таковые после однократного введения соответствующих лекарственных препаратов.

Привыкание – снижение эффекта при повторном применении лекарства. Может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его выведения из организма, снижением чувствительности рецепторов.

енсибилизация проявляется аллергическими реакциями на лекар­ственные средства. Выраженность аллергии зависит от химического строения лекарства и его метаболитов. сроков хранения препарата, индивидуальной реактивности больного и не связана с введенной до­зой. Активные антигенные детерминанты -бензольное кольцо, содер­жащее аминогруппу (новокаин, сульфаниламиды, натрия параамино-салицилат); кольцо р-лактама (пенициллины, цефалоспорины); пипе-ридиновый и пиперазиновый гетероциклы (нейролептики).

Низкомолекулярные лекарственные средства являются химически­ми гаптенами (неполные антигены) и приобретают антигенные свой­ства после связывания с белками крови и тканей и модификации струк­туры этих белков. Антигенами становятся ацетилированные белки. Различают 4типа аллергических реакций на лекарственные средства.

Тип I (реагиновый)вызывают витаминВ₁,новокаин, пенициллины, стрептомицин. Эти препараты стимулируют продукцию иммуноглобулина 5,который фиксируется на рецепторах тучных клеток и повышает выделение медиаторов аллергии -гистамина. серотонина. лейкотри-енов. Развивается гиперчувствительность немедленного типа (крапив­ница, кожная сыпь, ринит, конъюнктивит, отек гортани, бронхоспазм, анафилактический шок).

Тип II (цитотоксический)возникает как результат взаимодействия иммуноглобулиновG,Ми комплемента с циркулирующими клетками крови. Это создает опасность лизиса форменных элементов. Метил-допа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин -тромбоци-топению. бутадион -агранулоцитоз.

Тип III (иммунокомплексный)развивается в ответ на прием пара­цетамола, хинидина. аймалина. Пенициллинов, сульфаниламидов, изо-ниазида. метотрексата. ретинола. Образуются иммуноглобулины Gи М. связывающие комплемент. Иммунные комплексы, повреждая эндо­телий и базальную мембрану сосудов, освобождают гистамин, серотонин, активируют кининовую систему, повышают агрегацию тромбо­цитов. Развивается сывороточная болезнь (лихорадка, крапивница, лимфаденопатия. васкулит, артралгия, артрит).

Тип IV (гиперчувствительность замедленного типа) -активация кле­точного звена иммунитета спустя 24-48часов после очередного при­ема лекарственного средства. Медиаторы аллергии -лимфокины вы­деляются сенсибилизированными макрофагами и Т-лимфоцитами. Возникает при нанесении лекарственных средств на кожу и проявля­ется контактным дерматитом.