16. Катехоламины
Катехоламины: классификация рецепторов и механизм действия Катехоламины действуют через два главных класса рецепторов: альфа-адренергические и бета-адренергические . Каждый из них подразделяется на два подкласса: соответственно альфа1 и альфа2, бета1 и бета2. Данная классификация основана на относительном порядке связывания с различными агонистами и антогонистами. Адреналин связывается (и активирует) как с альфа, так и с бета- рецепторами, и поэтому его действие на ткань, содержащую рецепторы обоих классов, зависит от относительного сродства этих рецепторов к гормону. Норадреналин в физиологических концентрациях связывается главным образом с альфа-рецепторами. * Адреналин — относят к возбуждающим нейромедиаторам, но его роль для синаптической передачи остаётся неясной, так же как не ясна она для нейромедиаторов VIP, бомбезин, брадикинин, вазопрессин, карнозин,нейротензин, соматостатин, холецистокинин. * Норадреналин — считается одним из важнейших «медиаторов бодрствования». Норадренергические проекции участвуют в восходящей ретикулярной активирующей системе. Является медиатором как голубоватого пятна(лат. locus coeruleus) ствола мозга, так и окончаний симпатической нервной системы. Количество норадренергических нейронов в ЦНС невелико (несколько тысяч), но у них весьма широкое поле иннервации в головном мозге. * Дофамин — является одним из химических факторов внутреннего подкрепления и служит важной частью «системы поощрения» мозга, поскольку вызывает чувство предвкушения (или ожидания) удовольствия (или удовлетворения), чем влияет на процессы мотивации и обучения.
Нарадреналин – второй по популярности медиатор после ацетилхолина. Это первый из открытых катехоламинов, которые в свою очередь входят в группу моноаминов:
моноамины=катехоламины+серотонин+гистамин
Норадреналин синтезируется из другого катехоламина, – дофамина, и затем в процессе метаболизма превращается в адреналин, т.е. норадреналин является предшественником адреналина:
синтез катехоламинов: дофамин→норадреналин→адреналин
Катехоламины образуются из незаменимой аминокислоты тирозина, поступающей в организм только с пищей. Тирозин, в свою очередь, превращается в предшественник дофамина L-диоксифенилаланин (L-ДОФА), а уже тот – в дофамин.
В нервной системе беспозвоночных норадреналин отсутствует или имеется в очень малых количествах. У млекопитающих норадренергические нейроны берут начало в симпатических ганглиях вегетативной нервной системы мозга, в мосте, продолговатом мозге. Проекции этих нейронов достигают всех отделов ЦНС – коры, лимбической системы, таламуса, гипоталамуса, спинного мозга. Нисходящие норадренергические пути регулируют работу мышц-разгибателей, тонус сосудов, симпатическую активность.
Действие адреналина как медиатора маловероятна. Адреналин – хорошо известный гормон, выделяющийся мозговым слоем надпочечников (см. 1.4.2.). Тем не менее, в головном мозге млекопитающих имеются нейроны, содержащие фермент (фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза), метилирующий норадреналин и превращающий его в адреналин.
Медиатор норадреналин и гормон адреналин действуют на одни и те же адренорецепторы. Выделяют два типа этих рецепторов: α- и β-адренорецепторы. В свою очередь каждый из этих типов делится на подтипы: α1-, α2- и β1-, β2-рецепторы.
α1-Адренорецепторы локализованы на постсинаптической мембране нейронов и иннервируемых органов. α2-Адренорецепторы расположены на пресинаптической клетке и регулируют выброс норадреналина в процессе его синаптической передачи аутокринным способом. Они же активируют фермент тирозингидроксилазу, ускоряя синтез пресинаптического норадреналина. Кроме того, α2-адренорецепторы расположены на мембранах клеток иннервируемых органов, т.е. могут быть постсинаптическими. В этом случае нередко α2-рецепторы имеются и на мембранах неиннервируемых эффекторных клеток, раздражаемых не нейромедиатором норадреналином из нервного окончания, а гормоном адреналином крови (например, рецепторы стенок сосудов).
β1-Адренорецепторы – постсинаптические, реагируют на норадреналин, локализованы преимущественно в сердце, но обнаружены также и в других органах, например, в бронхах. β2-Адренорецепторы имеются во внутренних органах – бронхах, сосудах, матке. Они реагируют на адреналин, т.е. это – внесинаптические рецепторы. Имеется также какое-то количество пресинаптических β2-адренорецепторов. Как и α2-адренорецепторы, они регулируют выброс норадреналина аутокринным способом, но в отличие от α2-адренорецепторов не подавляют своей активностью выброс медиатора, а стимулируют его, т.е. осуществляют не отрицательную, а положительную обратную связь.
Недавно в жировой ткани, гладких мышцах кишечника, желчного пузыря, а также в сердце был открыт ещё один подтип адренорецепторов – β3-адренорецепторы, более чувствительные к норадреналину, чем к адреналину.
Адренорецептор является метаботропным, действуя через вторичных посредников. Помимо синтеза, выброса из пресинаптического окончания, прекращения или стимуляции дальнейшего выделения медиатора эффект норадреналина регулируется его обратным захватом.
Уровень норадреналина в пресинаптическом окончании регулируется специальным ферментом моноаминоксидазой (МАО), разрушающей этот медиатор в результате окислительного дезаминирования.
Норадреналин, выделившийся из синаптических окончаний, метаболизируется другим ферментом, содержащимся в цитоплазме постсинаптических клеток, – катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ). Под влиянием КОМТ происходит О-метилирование катехоламинов, в частности норадреналина. Соответственно ингибиторы МАО и КОМТ усиливают и удлиняют эффекты норадреналина и адреналина.
Норадреналин – преимущественно тормозный медиатор. Обычно его постсинаптическим эффектом является гиперполяризация, ТПСП. Но в целом, следствием активации адренорецепторов может быть повышение проводимости как калиевых, так и натриевых ионных каналов; тормозные и возбуждающие эффекты медиатора зависят от места расположения рецептора.
Возбуждение α-адренорецепторов вегетативной нервной системы ведёт к сужению сосудов. Поскольку это преимущественно сосуды кожи и слизистых, то отмечается побледнение, которое сопровождает соответствующие эмоциональные реакции и переживания.
Активация β1-адренорецепторов связана со стимуляцией работы сердца: усилением и учащением сердечных сокращений, повышением автоматизма работы сердечной мышцы.
Активация β2-адренорецепторов ведёт к расширению кровеносных сосудов скелетных мышц, сердца, мозга, расслаблению мышц бронхов.
Из вышесказанного следует, что все “адренергические” реакции направлены на преодоление критических, стрессовых ситуаций, требующих интенсивной, но экономной работы органов, усиленного питания скелетных мышц, сердца и мозга, но экономии тепла.
В ЦНС норадреналин участвует в реализации многих функций:
1) создаёт достаточно высокий уровень бодрствования (прежде всего за счёт торможения центров сна); повышение содержания этого медиатора в подкорковых структурах, прежде всего в среднем мозге, коррелирует с поведенческой активацией;
2) участвует в регуляции сенсорных потоков, в частности в обезболивающем действии сильного стресса;
3) регулирует двигательную активность: повышает её, выключая тормозные вставочные нейроны в моторных центрах различных отделов мозга;
4) участвует в регуляции поведения, связанного с обороной: определяет “знак” его мотивационно-эмоционального компонента, – повышает уровень страха или, наоборот, снижает выраженность тревожности, но повышает уровень агрессивности (в зависимости от типа нервной системы, характера). Норадреналин сопряжён с такими стрессовыми эмоциями, как азарт, удовольствие от риска. В зависимости от индивидуальных особенностей они могут играть очень важную роль в тех или иных ситуациях. При таких же обстоятельствах выделяется в повышенных количествах гормон надпочечников адреналин, усиливающий биоэнергетические процессы в мышцах и
печени. То же происходит и при эмоциональном стрессе, например у кошки при виде лающей собаки, у студентов во время экзамена, у спортсменов перед стартом;
5) участвует в фиксировании информации в ЦНС при обучении. Активность корковых адренергических проекций регулируется центрами положительного и отрицательного подкрепления. В свою очередь, воздействие норадреналина надолго изменяет свойства синапсов нервных клеток коры и мозжечка.
Как следует из вышеизложенного, деятельность норадреналина связана с регуляцией активности ЦНС в стрессовых ситуациях. Гиперактивность этой медиаторной системы в отсутствие стресса должна приводить к психотической активности, адренергическая недостаточность – к депрессии и апатии.
Дофамин – химический предшественник норадреналина Он активирует α- и β-адренорецепторы, но в живом организме имеет свою рецепторную дофаминергическую систему. Дофаминовые рецепторы гетерогенны. Это подтверждено не только биохимическими исследованиями, но и фармакологически, поведенческими опытами. Различные дофаминсодержащие препараты по-разному влияют на регуляцию движений. Так, вращение крыс в ту или иную сторону опосредуется двумя разными классами дофаминовых рецепторов. Все дофаминовые рецепторы метаботропные.
Выделяют 5 типов дофаминовых рецепторов: Д1, Д2, Д3 Д4 и Д5. Лучше изучены Д1 и Д2-рецепторы. Они чаще встречаются в ткани мозга, больше их количество. Д1-рецепторы расположены преимущественно в полосатом теле, в бледном шаре, миндалине, новой коре, гиппокампе, а Д2-рецепторы локализованы преимущественно в чёрной субстанции и лимбической системе. При этом Д1-рецепторов в 3 раза больше, чем всех остальных дофаминовых рецепторов вместе взятых и они в 10 раз чувствительнее к своему медиатору, чем Д2-рецепторы. Несмотря на такое количественное неравновесие, действие большинства лекарственных препаратов (нейролептиков, см. 3.3.7.), оказывающих эффект, влияя на дофаминовые рецепторы, осуществляется через Д2-, а не через Д1-рецепторы. Однако не все лекарства-агонисты дофамина избирательны по отношению к этим двум подтипам рецепторов: эти вещества могут проявлять лечебное действие через какой-то один тип рецепторов (например, Д2), но связываются с дофаминовыми рецепторами всех типов.
Дофамин синтезируется из L-диоксифенилаланина (L-ДОФА) путём декарбоксилирования с помощью фермента ДОФА-декарбоксилазы, а разрушается в результате дезаминирования одной из моноаминоксидаз (МАО-В). Этот фермент избирательно разрушает дофамин, не действуя на другие катехоламины, норадреналин и серотонин.
После прихода потенциала действия в синаптическую щель выбрасывается дофамин, только что синтезированный в пресинаптическом окончании или выделившийся из везикулы в цитоплазму этого окночания. Тот дофамин, который содержится в синаптическом пузырьке, в щель не выделяется; везикула – место хранения этого медиатора в синапсе.
Как и норадреналин, дофамин участвует в регуляции моторной активности. Но роль дофамина иная. Он не только и не столько поддерживает уровень общей активности организма, сколько обеспечивает точность движений, устраняя ненужное, непроизвольное, лишнее. Существует заболевание – болезнь Паркинсона, при котором начинают гибнуть дофаминовые нейроны чёрной субстанции среднего мозга. Причина их гибели – включение собственного “гена смерти”, т.е. апоптоз, а также нарушения функций нейроглии, токсические воздействия. Риск развития болезни увеличивается с возрастом, при различных экстремальных воздействиях на ЦНС – механических травмах, отравлениях, клинической смерти. Дофаминергические нейроны в норме должны тормозить холинергические мотонейроны, устраняя ненужную активность. В отсутствие такого регулирующего торможения появляются затруднения в запуске движений (моторная акинезия), наблюдается патологически усиленный мышечный тонус (мышечная ригидность), дрожание (тремор) пальцев, конечностей, головы. Паркинсонизм прогрессирует в течение 10-20 и более лет.
Дофаминергическая система регулирует общую интенсивность ритмических движений, связанных с перемещениями в пространстве. Дофаминергические нейроны отдают команду о начале таких перемещений, о переходе с шага на бег, о его ускорении и замедлении.
