33.Гистогематические барьеры, гематоэнцефалические барьеры

Гистогематический барьер, внутренний барьер, гистиоцитарный барьер — общее название физиологических механизмов, функционирующих между кровью и тканевой жидкостью, регулирующих обменные процессы между кровью и тканями, тем самым обеспечивая постоянство состава и физико-химических свойств тканевой жидкости, а также задерживающих переход в неё чужеродных веществ из крови и промежуточных продуктов обмена.

Морфологическим субстратом гистогематического барьера является стенка капилляров, состоящая из:

1) фибриновой пленки;

2) эндотелия на базальной мембране;

3) слоя перицитов;

4) адвентиции.

В организме они выполняют две функции – защитную и регуляторную.

Защитная функция связана с защитой ткани от поступающих веществ (чужеродных клеток, антител, эндогенных веществ и др.).

Регуляторная функция заключается в обеспечении постоянного состава и свойств внутренней среды организма, проведении и передаче молекул гуморальной регуляции, удалении от клеток продуктов метаболизма. Гистогематический барьер может быть между тканью и кровью и между кровью и жидкостью.

Основным фактором, влияющим на проницаемость гистогематического барьера, является проницаемость. Проницаемость – способность клеточной мембраны сосудистой стенки пропускать различные вещества. Она зависит от:

1) морфофункциональных особенностей;

2) деятельности ферментных систем;

3) механизмов нервной и гуморальной регуляции.

В плазме крови находятся ферменты, которые способны изменять проницаемость сосудистой стенки. В норме их активность невелика, но при патологии или под действием факторов повышается активность ферментов, что приводит к повышению проницаемости. Этими ферментами являются гиалуронидаза и плазмин. Нервная регуляция осуществляется по бессинаптическому принципу, так как медиатор с током жидкости поступает в стенки капилляров. Симпатический отдел вегетативной нервной системы уменьшает проницаемость, а парасимпатический – увеличивает.

Гуморальная регуляция осуществляется веществами, делящимися на две группы – повышающие проницаемость и понижающие проницаемость.

Повышающее влияние оказывают медиатор ацетилхолин, кинины, простагландины, гистамин, серотонин, метаболиты, обеспечивающие сдвиг pH в кислую среду.

Гистогематический барьер обеспечивает относительную неизменность состава, физические, химические и биологические свойства интерстициальной жидкости, создавая адекватную среду для выполнения специфических функций клеточных элементов.

Основными структурными элементами гистогематического барьера являются кровеносные капилляры с особенностями строения их эндотелиальных клеток, структурные особенности основного вещества (гликозаминогликаны), базальная мембрана сосудов, в мозге — периваскулярные ножки астроглии, пролегающие к капиллярам.

Гистогематические барьеры рассматриваются как саморегулирующиеся системы подверженые нервным и гуморальным влияниям, предназначенные для нормального течения метаболических процессов в органах и тканях.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) – это морфофункциональная система, отделяющая нервную систему от других тканей организма. Из-за этого барьера состав плазмы крови и межклеточной жидкости в организме отличается от состава цереброспинальной жидкости и межклеточной жидкости мозга. ГЭБ ограничивает свободный обмен между кровью и мозгом, регулируя и сохраняя постоянство его внутренней среды. Это необходимо для нормального функционирования нервных тканей, - жёсткого сохранения постоянного ионного состава для генерации и проведения импульса, для синаптических процессов.

Морфологически барьер образуется несколькими слоями клеток (Рис. 1.9.). Это прежде всего клетки сосудов, - эндотелиальные клетки капилляров. Они плотно соединены между собой и образуют непрерывный барьер. Капилляры окружены базальной мембраной и глиальными клетками. На периферии аксоны окружены шванновскими клетками, образующими миелиновую оболочку, в ЦНС – астроцитами. Они также выполняют барьерные функции, “фильтруя” вещества, входящие в нервную клетку и выходящие из неё. Таким образом, каждое вещество, например проходящее из плазмы крови в нейрон, должно преодолеть базальную мембрану и 5 клеточных мембран: внутреннюю стенку капилляра (1), его наружную стенку (2), наружную по отношению к мозгу мембрану астроцита (3), внутреннюю мембрану глиальной клетки (4), мембрану нейрона (5).

Через барьер проходят только небольшие молекулы. Для белков, пептидов, большинства аминокислот ГЭБ непроницаем. Однако он пропускает в мозг незаменимые аминокислоты и жирные кислоты. Через барьер свободно проходит вода, ионы, глюкоза, СО2 и О2. Проницаемость барьера меняется в зависимости от потребностей и функционального состояния организма. Дифференцированно изменяется проницаемость и отдельных структур мозга: в каких-то отделах она может повышаться к одним веществам и понижаться к другим, в других отделах этого может не происходить или могут даже наблюдаться обратные изменения.

ГЭБ при некоторых патологиях препятствует лечению. Так при инфекционных заболеваниях барьер, не пропуская антибиотики в ЦНС и не допуская уничтожения возбудителя в ней путём обычного приёма лекарств в виде таблеток или уколов, т.е. введений в кровь. Приходится преодолевать часть барьера путём непосредственнных введений лекарства в мозг, что, конечно, технически значительно сложнее.

Из-за барьера часто невозможно применение противоопухолевых препаратов, не проходящих через ГЭБ.

Барьерные функции ставят самостоятельную транспортную задачу перед фармакологами - провести через ГЭБ известное средство, биологически активное на других тканях, или создать новый препарат, в отличие от известного лекарственного средства проходящий через барьер. О таких способах подробнее будет сказано в следующем разделе.

Предполагают важную роль иммунохимических процессов в патогенезе эпилепсии: каждый судорожный припадок, даже без моторного выхода, сопровождается большим или меньшим нарушением барьера и последующим обнаружением в крови иммунокомпетентных молекул против нейроспецифических белков, активирующихся при возбуждении. Возникает устойчивый очаг патологического возбуждения.

34.Синергизм,анатагонизм,антидоты

Синергизм

Синергизм (греч. synergos -действующий вместе) -усиление дей­ствия одного лекарственного средства другим. Различают суммиро­ванный и потенцированный синергизм.

• Суммированный синергизм,илиамиция(лат.additio -добавле­нии) -•действие комбинации равно арифметической сумме эффектов комбинируемых лекарственных средств. Он характерен для лекарств фармакологической группы, влияющих на одни и те же циторецепторы клетки,органы (синергизм общих анестетиков для ингаляционного наркоза;фуросемида и кислоты этакриновой при сердечной недостаточности).

Потенцированный синергизм,илисупераддиция -действие комбинации превышает арифметическую сумму эффектов комбинируемых комбинируемых препаратов.Возникает в результате фармакокинетических и фармакодинамических механизмов:

- изменение всасывания -адреномиметики, суживая сосуды, препятствуют всасыванию в кровь местных анестетиков с усилением их местного обезболивающего влияния; вещества, создающие в пищеварительном тракте кислую среду (кислоты аскорбиновая, ацетилсалициловая), повышают всасывание лекарств со свойствами слабых кислот -салицилатов, индометацина. фуросемида, анти­коагулянтов непрямого действия, сульфаниламидов, тетрацикли­на; напротив, антациды. вызывающие сдвигрНв щелочную сторо­ну, активируют всасывание оснований -алкалоидов, анальгина, ди­медрола;

• Вытеснение лекарств из связи с белками крови -противовоспали­тельные средства бутадион и индометацин высвобождают из свя­зи с альбуминами антикоагулянты и сахаропонижающий препарат глибенкламид с опасностью соответственно кровотечений и гипог­ликемии;

• Повышение проницаемости мембран -инсулин облегчает проник­новение глюкозы и ионов калия через мембрану клеток;

• Ингибирование метаболизма -антихолинэстеразные средства про­лонгируют и усиливают действие ацетилхолина; блокатор альдегиддегидрогеназы тетурам потенцирует эффекты продукта окис­ления спирта этилового -уксусного альдегида; ингибиторы цитохрома Р-450 повышают действие лекарств, имеющих метаболичес­кий клиренс;

• Воздействие лекарственных средств на различные системы регуля­ции функций и циторецепторы-синергисты -потенцированный нар­коз с использованием миорелаксантов, транквилизаторов, анальгетиков; значительный рост гипотензивного эффекта сосудорас­ширяющих препаратов при совместном назначении с мочегонны­ми средствами.

Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так при совместном назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицин) и мочегонных препаратов (фуросемид, кислота этакриновая) возрастает риск ото- и вестибулоток-сических осложнений; введение в вену кальция хлорида на фоне тера­пии сердечными гликозидами вызывает аритмию.

Антагонизм

Антагонизм сопровождается ослаблением действия одного лекар­ственного средства другим. Различают несколько видов антагонизма.

1.Физический антагонизм -уменьшение всасывания в кровь и резорбтивного действия:

• Адсорбенты (уголь активированный, ионообменная смола колести-рамин) препятствуют всасыванию многих принятых внутрь препа­ратов; солевые слабительные средства (магния и натрия сульфа­ты), повышая осмотическое давление в просвете кишечника, за­держивают всасывание лекарств, растворенных в кишечном соке;

• Ионы кальция, магния, железа образуют невсасывающиеся комп­лексы с тетрациклином, левомицетином, сульфаниламидами, кис­лотой ацетилсалициловой, бутадионом;

• Средства, создающие в пищеварительном тракте кислую или ще­лочную среду, тормозят всасывание соответственно лекарств-ос­нований или кислот;

• Сосудосуживающее средство адреналин снижает всасывание ле­карств, введенных под кожу или в мышцы.

2.Химический антагонизм -химическое взаимодействие лекар­ственных средств в крови с образованием неактивных продуктов. Хи­мическими антагонистами являются калия перманганат, натрия тио­сульфат, донатор сульфгидрильных групп унитиол. комплексонообра-зователи -динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций и другие антидоты, используемые для терапии отрав­лений. Например, натрия тиосульфат переводит токсический молеку­лярный йод в нетоксические йодиды, цианиды -в безопасные рода-ниды:

3.Физиологический (функциональный) антагонизм -взаимодей­ствие. лекарственных средств, оказывающих разнонаправленное вли­яние на функции клеток и органов. Физиологический антагонизм разделяют на непрямой и прямой. Прямой антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным.

Непрямой антагонизм -результат действия на различные клетки (адреномиметик адреналин расширяет зрачки вследствие сокращения радиальной мышцы радужной оболочки, холиномиметик ацетилхолин-хлорид суживает зрачки, вызывая сокращение круговой мыщцы)

Прямой агонизм -результат действия на одни и те же клетки: неконкурентный антагонизм возникает при связывании лекарственных с различными циторецепторами, конкурентный антагонизм - между агонистами и антагонистами одних циторецепторов.

Примеры неконкурентного антагонизма -сужение бронхов гистамином,возбуждающим Н₁-рецепторы гладкой мускулатуры, и расширение бронхов-адреномиметиками; антагонизм между блокаторами ацетиллхолинэстеразы и блокаторами холинорецепторов.

Антидот – лекарство, применяемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда или предупреждению и устранению вызываемого им токсического эффекта.

В основе предупреждения или устранения токсического эффекта лежат антагонистические отношения между антидотом и токсикантом.

Механизмы антагонистических отношений (между антидотом и токсикантом:

1) химический;

2) биохимический;

3) физиологический;

4) основанный на модификации процессов метаболизма ксенобиотиков.

В настоящее время антидоты разработаны лишь для ограниченной группы токсикантов. Классификация – в соответствии с механизмом антагонистических отношений.