Зачет по Психофармакологии

1. Биохимические носители информации

Биохимические процессы организма представляют собой невероятно сложную последовательность взаимосвязанных реакций, химических циклов и превращений. Во всякой химической реакции воздействия на её исходные этапы сказываются на последующих, так же как постепенные изменения в конечных продуктах начинают отражаться на начальных этапах. Упрощённо биохимические процессы живого организма можно рассматривать как очень сложную химическую реакцию с множеством промежуточных звеньев. Воздействие на каждый этап этой реакции, - начальный, промежуточный или конечный, - например добавление какого-либо вещества или торможение, ингибирование этого этапа, обязательно отразится на всех остальных этапах реакции, предыдущих и последующих. Однако изменения в каскаде этих промежуточных реакций будут различны: этапы, примыкающие к изменённой реакции, очевидно изменятся больше, чем отдалённые. Поэтому в зависимости от того, на какой промежуточный этап мы воздействовали, одни эффекты (являющиеся результатом изменений в примыкающих этапах реакции) будут ярче, другие, зависящие от отдалённых промежуточных этапов, менее выражены и даже практически незаметны. Воздействие на промежуточный этап может очень слабо сказаться на конечном результате – выживании и воспроизведении своей генетической копии (размножении).

Поэтому в фармакологии имеются два основных принципа, сходных с двумя основными принципами в генетике.

*Во-первых, каждое вещество влияет на все функции (эффекты); в генетике – “каждый ген влияет на все признаки”.

*Во-вторых, каждая функция (эффект) зависит от всех веществ; в генетике – “каждый признак зависит от всех генов”.

То есть любое вещество имеет эффект так как “сдвигает” равновесие биохимических реакций, любое вещество активно. Другое дело – на какие функции это вещество влияет в первую очередь и при каких обстоятельствах. Какая-то функция будет изменяться на десятые и тысячные доли процента и практически увидеть эти изменения, по-видимому, невозможно. Вероятно, невозможно оценить и состояние всех функций в данный момент в данном состоянии. Поэтому химическое соединение, эффект которого не выявили, считается неактивным. Таким “неактивным” веществом считается, например, окись водорода или, попросту говоря, вода (H2O). Однако наш организм на 70% состоит из этого “растворителя”. Попробуйте не вводить его дня три. Биологический и психологический эффекты очевидны, как и эффект последующего приёма этого “неактивного” соединения. Тем не менее, в живых организмах, в первую очередь у многоклеточных, по функциональной роли все вещества можно разделить на две основные группы: утилизоны и информоны.

Утилизонами называются соединения, используемые клетками в качестве строительных и топливных материалов, т.е. утилизируемые вещества. В многоклеточных системах ткани и клетки, из которых состоят эти ткани, дифференцированы и

специализируются на определённых этапах метаболизма. Эти этапы объединяются системой межклеточной передачи веществ-метаболитов и энергии в виде веществ-энергоносителей, т.е. коммуникативной системой взаимодействия утилизонов, - всем известных белков, жиров и углеводов, воды, витаминов, минеральных веществ, аминокислот.

Информоны (регулины, эргоны) – это носители, передатчики информации, основная роль которых заключается в координации функций разнообразных клеток и их интеграции в единый

организм, в управлении им. Информоны используются специализированными коммуникативными системами передачи информации (сигнальными системами). Это, прежде всего, гормоны эндокринной системы и нейромедиаторы, нейромодуляторы и вторичные посредники нервной системы.

Кроме медиаторов и гормонов роль информонов выполняют нуклеиновые кислоты, - ранние и поздние гены, матричная (информационная), транспортная и рибосомная РНК. Во многих работах обнаружено влияние будущих медиаторов на дифференцировку клеток, на развитие различных органов, в том числе нервной системы, на разных стадиях в раннем онтогенезе до начала функционирования этих веществ как нейромедиаторов. По-видимому, в онтогенезе эти соединения выполняют роль химических сигналов-регуляторов развития. Созревание отдельных клеток и всего организма нарушается при изменении состояния медиаторных систем. Онтогенез изменяется при активации или подавления синтеза этих веществ, при блокировании их рецепторов, добавлении этих соединений к развивающейся ткани, при действии эндогенных гормонов. Такие изменения должны приводить к “болезням развития”, т.е. к патологиям, возникающим вследствие “неправильного” онтогенеза. Возможно, “болезнями развития” являются многие заболевания, механизмы которых в настоящее время неизвестны, например, большинство нервно-психических расстройств. Утилизоны, как и информоны, также переносят информацию, но это не специализированные формы управления организмом. Избыток или недостаток утилизонов приводит к смещению биохимических реакций для поддержания единства организма, его внутренней среды (гомеостаза). Это смещение концентрации утилизона тоже является сигналом. Однако для такого сигнала необходимы относительно большие изменения в количестве утилизонов. Да и самих утилизонов организму требуется неизмеримо больше, чем информонов. Наше тело по существу состоит из утилизонов.

Многие информоны синтезируются и потребляются в микроколичествах. Тем не менее, существует точка зрения, что и информоны могут использоваться клеткой как метаболиты, т.е. как и утилизоны. Как утилизоны, так и информоны передаются от клетки к клетке тремя возможными способами, - аутокринным, паракринным и эндокринным (Рис. 1.1.). Аутокринный и паракринный способы передачи веществ относятся к контактным, а эндокринный – к гуморальным механизмам взаимодействия клеток. При аутокринном взаимодействии вещество, выделяющееся из клетки, воздействует на неё же по принципу обратной связи. При паракринном взаимодействии вещество, выделяющееся из клетки, через систему контактов на поверхности мембраны воздействует только на соседнюю клетку, примыкающую к ней. При эндокринном взаимодействии выделенное вещество воздействует дистантно. Клетка, на которую подействует выделенное вещество, может находиться на большом удалении от клетки, выделившей вещество. Аутокринным и паракринным способом обеспечивается химическая передача сигнала по “анатомическому” адресу. Мишень выбирается как химически, так и пространственно. Эндокринным способом мишень выбирается только химически с помощью специфических рецепторов на этой мишени, т.е. сигнал передаётся по “химическому” адресу. Такая передача информации происходит, конечно, медленнее. В последние десятилетия такой механизм сигнализации обнаружен у веществ, которые обычно рассматриваются как медиаторы (дофамин, сероотонин), или у вновь обнаруженных биологически активных соединений: все они выделяются из пресинаптического окончания, но не в синаптическую щель, а в окружающее межклеточное вещество (это может быть даже спинномозговая жидкость или кровь), и далее распространяются как гормон. Иногда такие “пресинаптические” вещества называют нейрогормонами.

Информон действует на клетку-мишень. Мишень может быть одна (при аутокринном и паракринном взаимодействии), т.е. воздействие может быть локальным, или мишеней может быть много и они могут быть разбросаны по всему организму (при эндокринном взаимодействии). В последнем случае взаимодействие системно, оно осуществляется на уровне целого организма.

Мишень имеет специальное молекулярное устройство для взаимодействия с конкретным информоном – рецептор (с рецептором могут образовать химический комплекс различные вещества, сходные с информоном; такие молекулы или ионы, связывающиеся с основной молекулой, называются лигандами). Рецепторы – это специализированные белки. Они могут быть встроены в наружную мембрану клетки (поверхностные рецепторы) или находиться внутри клетки, например в ядре (внутриклеточные, в частности внутриядерные рецепторы). При взаимодействии информона с рецептором и клетка через ряд биохимических реакций изменяет свои функции, - открывает те или иные ионные каналы, начинает или прекращает синтезировать какое-либо вещество. Схематично рецептор состоит из 3 участков (локусов, доменов): связывающего, сопрягающего (стабилизирующего) и эффекторного (функционального), с которым контактирует внутриклеточный акцептор, в результате чего возникает реакция, запускаемая информоном.

2. Утилизоны и информоны

Разнообразные специализированные межклеточные сигнальные вещества (программирующие и регуляторные) вне зависимоти от их химической структуры, места образования и механизма передачи можно обозначить на основе принципиально общей их функции как «информоны» (вещества, передающие межклеточную информацию).

Другие обозначения сигнальных метаболитов — «регулины», «эргоны». Информонам присущи следующие свойства, позволяющие отличать их от утилизонов и внутриклеточных регуляторных факторов:

• информоны секретируются во внеклеточное пространство;

• они не могут быть использованы клетками в качестве пластического и энергетического материала;

• информоны способны взаимодействовать с белками-рецепторами в реагирующих клетках, избирательно узнающими, расшифровывающими и переводящими внешний сигнал на язык «собственного» клеточного метаболизма, и через посредство рецепторов направленно изменять его характер и/или интенсивность;

• информоны обладают чрезвычайно высокой специфической биологической активностью, т.е. способностью вызывать избирательные множественные эффекты в очень низких, физиологических, концентрациях.

Необходимо подчеркнуть, что каждый информон по спектру физиологических эффектов уникален, хотя некоторые эффекты ряда информонов могут взаимно перекрываться.

 Вместе с утилизонами — веществами, обеспечивающими неспециализированные формы межклеточного контроля, и обычно представляющими собой продукты обмена веществ, составляют обширную группу межклеточных сигнализаторов.

3. Способы межклеточного взаимодействия

Межклеточные взаимодействия

Межклеточные взаимодействия в широком смысле слова имеют непосредственное отношение ко всем событиям и процессам, которые превращают многоклеточный организм в целостную систему. Именно они лежат в основе интегративных свойств организма, тонкой сети регуляторных и авторегуляторных процессов. Кроме этого, межклеточные взаимодействия являются одним из механизмов реализации генетической информации в процессе индивидуального развития. По существу основу деятельности иммунной, гуморальной и различных «этажей» нервной системы, составляют различные виды межклеточных взаимодействий. Целостность организма есть результат определенных информационно-материальных взаимодействий между его составными частями (элементами). Поэтому изучать целое – значит познавать не только его составные части, но и информационные и морфофизиологические взаимодействия между ними. Межклеточные контакты играют ключевую роль в формообразовании ткани или органа. По своим функциональным свойствам межклеточные контакты подразделяются:

1. Контакты простого типа:

а) простые межклеточные соединения,

б) интердигитации (пальцевые соединения).

2) Контакты сцепляющего типа:

а) десмосомы

б) адгезивный поясок.

3) Контакты запирающего типа: плотное соединение (запирающая зона)

4) Контакты коммуникационного типа:

а) щелевидные соединения (нексусы),

б) синапсы

Простое межклеточное соединение осуществляется путем сближения плазмолемм клеток до расстояния 15-20нм и взаимодействия белков плазматических мембран – кадгеринов. Имеются разнообразные семейства кадгеринов, характерные для той или иной ткани. Благодаря кадгерину клетки в процессе гистогенеза и органогенеза узнают друг друга и объединяются в единую структуру, например, эпителиальный пласт. (Раковые клетки не узнают друг друга).

Пальцевидные соединения (интердигитации) образуются за счет взаимной инвагинации (впячивания) обеих плазмолемм в начале в одном, а затем в другом. Это один из трех видов контактов между кардиомиоцитами.

Десмосома представляет небольшое округлое образование, построенное с участием плазмолемм соседних клеток. Десмосомы построены из белка десмоплакина, который образует слой на внутренней стороне каждой мембраны. К слою десмоплакина присоединяются пучки промежуточных филаментов.

Промежуточные филаменты в разных тканях представлены разными белками, например, в эпителии – кератином, в мышечной – десмином. С наружной стороны мембраны пространство между десмосомами заполнено утолщенным слоем гликокаликса. Гликокаликс десмосом пронизан склеивающим (адгезивным) белком – десмоглеином.

Адгезивный поясок встречается в однослойных эпителиях, имеет вид двойных лент. По структуре адгезивный поясок похож на десмосому, но образован другими белками.

Плотное соединение образуется с помощью интегральных адгезивных белков. В таких контактах плазмолеммы плотно прилегают друг к другу. Плотные соединения также имеют лентовидную форму. Однако ленты имеют вид ячеистой сети. Плотные контакты надежно разграничивают компартменты, находящиеся с базальной и апикальной (верхушечной) сторон однослойного эпителия. Контакты в виде плотных соединений имеются в эндотелии сосудов.

4. Медиаторы и гормоны

Управление долговременными процессами в организме (такими как рост, размножение, ионный гомеостаз, энергетический обмен) осуществляется эндокринной системой.

Гормоны – это химические сигнальные вещества, образующиеся в клетках эндокринных желез (биосинтез), выделяющиеся в кровяное русло (секреция) и действующие в крайне низких концентрациях на удаленные клетки-мишени (транспорт), имеющие рецепторы для гормонов.

Гормон (Hormon в переводе с греческого означает «движущий») — биологически активное вещество, которое выделяется, в основном, эндокринными клетками. Обычно они собраны в железы внутренней секреции (щитовидная железа, паращитовидные железы, вилочковая железа (тимус), надпочечники, параганглии, инкреторная часть поджелудочной железы, гипоталамо-гипофизарная система (гипоталамус, гипофиз), эпифиз, половые железы: семенники и яичники) или параганглии, которые выделяют гормоны в кровь, межклеточную жидкость или лимфу. Служат для передачи сигнала (эндокринная сигнализация) в жидкостях организма и воздействуют на клетки-мишени различных органов и тканей, вызывая необходимое действие (например, инсулин, тестостерон, эстрогены). Гормоны в крови и в межклеточной жидкости очень сильно разбавляются и способны действовать в чрезвычайно низких концентрациях.

Гормоны могут синтезироваться не только в железах внутренней секреции, но и в жировой ткани (лептин, адипонектин, резистин, половые стероиды, глюкокортикоиды и другие), костном мозге (адипонектин, липокалин), стенках кишечника (холецистокинин, энтерогастрон, энтерокинин, вилликинин, секретин, панкреозимин и многие другие) и так далее.

По химическому строению известные гормоны делят на основные классы: стероиды, производные полиеновых (полиненасыщенных) жирных кислот, производные аминокислот, белково-пептидные соединения (как, например, все гормоны двенадцатиперстной кишки являются пептидами, характеризуются быстрым наступлением эффекта, небольшим, около 1 часа, последействием). На данный момент всего известно немногим более сотни гормонов.

Гормоны с кровотоком разносятся по всему телу. Реакция на него будет только тогда, когда он будет захвачен рецептором клетки, специфически для этого предназначенным — в ожидании нужного химического сигнала тканевые клетки выставили ловушки-рецепторы, настроенные только на определённый сигнал. При его приёме происходит запуск определённого специфического процесса, который и приводит к корректировке работы организма. Работа эндокринных желез построена по системе каскада: центральный сигнал приводит к запуску процессов через систему эндокринных желез, отвечающих за работу определённых органов. Работа всех желез строго согласована.

Характер распространения эндокринного сигнала не отличается быстротой и локальностью действия.

Медиаторы – это химические сигнальные вещества, которые синтезируются в отдельных клетках, выделяются в окружающую среду и воздействуют в на соседние клетки, имеющие рецепторы для этих медиаторов. Медиаторы, в частности, осуществляют передачу сигнала между клетками нервной системы.

Нейромедиатор (их ещё называют нейротрансмиттерами) - биологически активное вещество, выделяется он из специальных пузырьков (везикул) в пресинаптическом окончании нейрона не в кровь, а в ограниченное пространство синаптической щели (зазор между окончаниями соседних нейронов). Примеры наиболее известных нейромедиаторов: серотонин, дофамин, ацетилхолин, норадреналин и ГАМК.

Управляют главными функциями организма, включая движение, эмоциональные реакции и физическую способность ощущать удовольствие и боль, влияют на настроение и мыслительный процесс, управляют способностью концентрироваться и запоминать, управляют центром аппетита в головном мозге, регулируют сон.

Нейромедиаторы участвуют в синаптической передаче сигнала в организме (синапсисом называется щель между двумя соседними нервными клетками). Она используется только в нервной системе, так как эндокринная сигнализация не может быть использована для передачи сигнала нервной системы. Здесь сигнал должен быть очень краток во времени и конкретен по адресу передачи. Работа нервных клеток отличается гораздо большей быстротой и точностью. Они передают информацию на большие расстояния по нервному волокну с помощью электрических импульсов с высокой скоростью. Только в нервных окончаниях эти импульсы преобразуются в химические сигналы. В нервном окончании высвобождается нейромедиатор. Он улавливается постсинаптической мембраной в следующем нейроне и стимулирует выработку электрического сигнала.

В отличие от гормонов, нейромедиаторы действуют только на постсинаптическую мембрану. Они улавливаются специальными белками-рецепторами. Рецепторы связывают сигнальную молекулу и инициируют ответ. Если нейромедиатор не достиг цели, он удаляется из щели или ферментами (ингибиторами), или возвращается обратно в нервное окончание специальными транспортными белками. Таким образом, достигается точность воздействия сигнала не только в пространстве, но и во времени, а также, достигается большая скорость, краткость действия и чёткая адресность.

Можно приблизительно разделить на две категории: возбуждающие (дофамин или допамин в западном написании, гистамин, норадреналин, адреналин, глютамат, ацетилхолин) и тормозящие (ГАМК, дофамин, серотонин, ацетилхолин, таурин). Некоторые нейромедиатор могут осуществлять обе эти функции.

Возбуждающие нейромедиаторы можно рассматривать как «включатели» нервной системы, увеличивающее вероятность передачи возбуждающего сигнала. Тормозящие нейромедиаторы являются «выключателями» нервной системы, уменьшая вероятность передачи возбуждающего сигнала.

В головном мозге возбуждение должно быть в равновесии с торможением. Слишком большое возбуждение приводит к беспокойству, раздражительности, бессоннице и даже припадкам. Тормозящие нейромедиаторы регулируют активность возбуждающих, действуя подобно тормозам автомобиля. Тормозящая система замедляет процессы. Физиологически тормозящие нейромедиаторы выполняют роль естественных транквилизаторов организма, вызывая сонливость, способствуя спокойствию и уменьшая агрессивность.

Возбуждающие медиаторы управляют самыми основными функциями организма, в том числе: процессами мышления, реакцией борьбы или бегства, моторными движениями и высшим мышлением. Физиологически возбуждающие нейромедиаторы действуют как естественные стимуляторы организма, в целом повышающие живость, активность и энергичность. Если бы не действовала тормозящая система, действующая в обратном направлении, это могло бы привести к потере управления организмом.

Традиционно нейромедиаторы относят к трём группам: аминокислоты, пептиды, моноамины (в том числе катехоламины). Нейромедиаторы производятся в многочисленных местах по всей нервной системе. Но часто нагрузки на нервную систему бывают таковы, что она не в силах создавать достаточное количество нейромедиаторов и этот недостаток может вызывать разнообразные нарушения.

В отличие от нейромедиаторов, ни один гормон не подвергается обратному захвату железой.

6.Устройство биохимического рецептора

По структуре синаптические рецепторы делятся на: ионотропные (быстрые) и метаботропные (медленные). 

Ионотропные рецепторы: 

Связаны с каналами для мелких ионов (натрий, калий, хлор); 

Непосредственно контролируют открытие ионных каналов; 

Генерируют очень быстрый ответ мембраны нейрона в виде изменения в ней ионных токов для Na, K, Ca, Cl. 

Метаботропные рецепторы: 

Действуют через систему вторичных посредников и запускают каскад реакций внутри клетки; 

Активизируют внутриклеточные процессы с помощью вторичных посредников; 

Генерируют медленные метаболические ответы. 

Холинорецепторы – рецепторы, взаимодействующие с ацетилхолином. Бывают трёх типов: 

А) Мускариновые – возбуждаемые мускарином (возбуждение) 

Б) Никотиновые – возбуждаемые никотином (эйфория) 

В) Мускарино-никотиновые – постсинаптические рецепторы нервно-мышечных тканей. 

(из файлов Трофимова) У ацетилхолина есть три типа рецепторов. Мускариновые, или м-холинорецепторы, реагируют на мускарин – алкалоид ряда ядовитых грибов, например, мухоморов. Психические расстройства при отравлениях этими грибами связаны с действием мускарина на “свои” холинергические рецепторы. м-Холинорецепторы также гетерогенны и разделяются на м₁-, м₂- и м₃-холинорецепторы. Все эти подтипы метаботропные. Раздражение м-холинорецепторов обеспечивает возбуждение парасимпатической нервной системы, приводящее к брадикардии (урежению частоты сердечных сокращений, ЧСС), вазодилятации (расширению кровеносных сосудов), снижению давления, сужению зрачков, повышению тонуса бронхов, усилению перистальтики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и секреции желёз (в том числе слюнных); возможны проявления агрессии. 

Полагают, что с активностью мускариновых рецепторов связаны когнитивные функции мозга. Поэтому при исследовании интеллектуальных процессов нередко изучают м-холинергическую систему мозга. Предполагается, что её угнетение ведёт к когнитивным расстройствам и, напротив, активация стимулирует высшие интегративные процессы в ЦНС.  Второй тип ацетилхолиновых рецепторов – никотиновые, или н-холинорецепторы. Это ионотропные рецепторы. Помимо ацетилхолина, они реагируют на всем известный никотин. Применение табака в быту связано с действием именно этого миметика на “свои” н-холинорецепторы. Как и м-холинорецепторы,  они  имеют  различную  локализацию,  располагаясь в вегетативной, периферической и центральной нервной системе. Воздействие на н-холинорецепторы активирует симпатическую нервную систему: возбуждается дыхательный центр и дыхание становится глубже и чаще; отмечается возбуждение сосудодвигательного центра, повышается давление; возбуждается ЦНС, что субъективно ощущается как микроэйфория; возможно развитие зависимости. Подробнее о наркотических свойствах никотина см. 4.2.2. В разных дозах никотин может оказывать различное действие. Его эффекты могут быть двухфазными во времени – один сменять другой. Никотин хорошо всасывается со слизистых оболочек и кожных покровов, поэтому табак не только курят, но и нюхают, жуют. В период лактации никотин частично выделяется молочными железами, т.е. курящая кормящая мать приучает к никотину и младенца. Возможно отравление никотином: сверхдозы более 50 мг резко учащают сердцебиение и даже могут вызвать судороги, остановку дыхания.  

Наконец есть н,м-холинорецепторы. Это, например, многие рецепторы периферической нервной системы. На них могут воздействовать как сам ацетилхолин, так и оба миметики его м- и н- рецепторов – мускарин и никотин. 

На холинергическую медиаторную систему оказывают воздействие яды змей. Например, α-нейротоксин кобры необратимо связывается с н-холинорецептором и блокирует его, а β-нейротоксин тормозит выделение медиатора.