5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств (1)

УДК 616.89-085:615.214 (075.4)

Фармакогенный фактор комплаентности и эффект обрыва психотропной терапии

В. Л. Козловский, М. Ю. Попов, О. В. Лепик, Д. Н. Костерин

ВВЕДЕНИЕ

Проблема терапевтической комплаентности рассматривается с позиций фармакодинамики различных классов психотропных препаратов. Важным фактором (среди прочих) формирования приверженности/неприверженности к лечению является фармакогенный. Очевидно, что если бы в каждом препарате было чтото «чуть-чуть от морфина», проблема лекарственной комплаентности попросту бы исчезла. Иными словами, модуляция активности эндогенных систем награды

и«антинаграды» должна влиять на приверженность к лекарственной терапии. Антипсихотики способны тормозить эндогенную систему награды и, снижая ее тонус, уменьшать приверженность к лечению. Поэтому прием антипсихотических средств связан с высоким риском формирования низкой комплаентности. В соответствии с нейрохимическими особенностями действия антидепрессантов

ианксиолитиков ожидаемо повышение тонуса системы награды и рост комплаентности. При этом для антидепрессантов изменение приверженности связано с активацией системы награды и сниженным порогом субъективной переносимости побочных эффектов. Высокая приверженность к лечению анксиолитиками обусловлена быстрым формированием специфического эффекта, опосредованного повышением тонуса системы награды и ростом субъективной терапевтической удовлетворенности в целом. Низкая комплаентность и спонтанное прекращение приема психотропных препаратов могут являться следствием их синаптотропного действия, сопровождающегося появлением нежелательных эффектов.

Низкий уровень комплаентности лежит в основе нарушений режима приема препаратов вплоть до их полной отмены. Прогнозирование состояний, вызванных обрывом психотропной терапии, является важной составляющей адекватности фармакотерапии, фундаментальной проблемой патофизиологии и психофармакологии. С учетом данных клинической фармакологии и фармакодинамики очевидно, что при обрыве лекарственного лечения его последствия сказываются на психопатологическом статусе пациента. В настоящей работе обсуждаются потенциальные опасности и варианты течения нейрофизиологических процессов, развивающиеся в результате прекращения терапии психотропными препаратами. Проводится разграничение между такими феноменами, как «синдром лишения» и «феномен отката», появление которых может быть ассоциировано с дозой

идлительностью приема препаратов разных групп.

130

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Фармакогенная модуляция комплаентности

Как известно, приверженность к лечению является крайне важным фактором успешности проведения любой терапии (Playle J. F., Keeley P., 1998; Reddy M. S., 2012). Вопрос лекарственной комплаентности (фармакотерапевтической приверженности) наиболее остро встает тогда, когда речь идет о лечении хронической патологии у пациентов и отсутствии субъективных переживаний от проводимого лечения. В современных условиях в рамках ведущей терапевтической парадигмы, в основе которой лежит безопасность фармакотерапевтического пособия, при отсутствии субъективного ощущения какого-либо действия препаратов успех проводимой терапии может ставиться пациентом под сомнение. Отсутствие ка- ких-либо быстро развивающихся эффектов при приеме лекарств может формировать иллюзию приема плацебо.

Как правило, при обсуждении проблемы комплаентности акценты расставляются на психологических факторах, которые определяют 50–70% приверженности популяции пациентов к лечению. Факторы психологической направленности (отрицательная плацебо-реакция, различного рода страхи морбидного и фармакогенного характера, «общественное мнение») и пассивная роль врача в пре­ одолении факторов сопротивления способствуют снижению лекарственной комплаентности (Wright E. C., 1993; Gray R. T., Wykes K., 2002; Consoli S. G., 2012). Очевидно, что данные аспекты наиболее остро выходят на первый план в ходе терапии психической патологии, где эти факторы дополняются анозогнозией, нарушениями мышления и т. д. (т. е. отрицанием наличия патологии в силу разнообразных причин). Ввиду множества таких факторов вкупе с длительностью терапии до появления первых положительных результатов проблема комплаентности при лечении психической патологии играет важную роль в формировании лекарственно резистентных случаев психических расстройств (Лапин И. П., 2001; Лутова Н. Б., 2012; Лутова Н. Б. и соавт., 2014)).

В то же время, говоря о роли субъективного переживания процесса терапии пациентом, нельзя игнорировать объективный аспект действия самого фармакогенного фактора в изменении приверженности к лечению. Как известно, самыми «комплаентными пациентами» являются наркозависимые потребители психоактивных веществ. Это может указывать на крайне важную роль фармакогенного фактора в формировании и изменении феномена приверженности к терапии с позиций фармакодинамики применяемых препаратов. То, что лекарство должно «нравиться», не вызывает сомнений, и приведенный пример с наркозависимыми — тому явное подтверждение. Но также очевидно и то, что препараты, имеющие обратный фармакодинамический эффект, могут неосознанно для пациента снижать приверженность к терапии.

При этом следует подчеркнуть, что стимуляция эндогенной системы награды приводит к формированию собственно неосознанного ощущения удовлетворенности и осознается тогда, когда включаются эмоциональные реакции, связанные

131

с обусловленным стимулом и его фиксацией при вовлечении мнестических механизмов. В каком порядке включаются отдельные этапы стимуляции системы эндогенной системы награды, вопрос гипотетический, но завершенное осознание происходящего возникает при участии всех функциональных систем мозга от фазы нейрональной активности до формирования психогенной реакции.

Принимая сказанное, можно конкретизировать, что и неосознаваемые реакции со стороны системы награды-наказания способствуют закреплению подкрепляющих или аверсивных стимулов, которые лежат в основе формирования обусловленного поведения. Каскад взаимосвязанных положительных и отрицательных, прямых и обратных нейрональных связей определяет знак общей удовлетворенности.

При изучении механизмов действия аддиктивных препаратов с современных позиций установлено, что ведущим нейрофизиологическим субстратом подкрепления является стимуляция эндогенной системы награды (Dragoni Divrak D., 2020). Механизмы формирования аддиктивного поведения исследованы с нейрофизиологических позиций, а главным нейрохимическим компонентом системы является функциональная активность дофаминергической передачи в медиабазальных структурах мозга (Schultz W., 1998). При этом контроль над активностью системы награды определяется множеством других нейрохимических факторов в соответствии с представительством рецепторных мишеней на нейронах этой системы (Koob G. F., 2013).

Общая концепция системы награды мозга разрабатывалась еще с 60 х гг. прошлого столетия. К настоящему времени основой общепринятой концепции функционирования системы награды считается активация дофаминергической передачи в мезолимбической и мезокортикальной системах мозга. Большая часть препаратов с аддиктивным потенциалом прямо или вторично усиливают дофаминергическую передачу в ЦНС. Вторичное или опосредованное действие связано с модуляцией дофаминергической передачи со стороны опиатной, ГАМК-ер- гической,серотониновойи,возможно,холинергическойсистеммозга(Dickson S. L. et al., 2011; Koob G. F., 2013; Liu J. F., Li J. X., 2018).

Важная роль физиологического тонуса системы награды поддерживается функционально антагонистической системой наказания (O’Sullivan S. J., Schwaber J. S., 2021). По всей видимости, диссоциация между функциональной активностью систем награды и «антинаграды» может определять патологию влечения (Koob G. F., 2017). Отчасти это может быть ассоциировано и с механизмами формирования приверженности к терапии.

Сводить субъективное ощущение удовлетворенности лечением только к фармакогенному влиянию, конечно, не стоит. Но несмотря на то, что потенциал приверженности слагается из прямых осознаваемых эффектов лечения (терапевтических и побочных) и неосознаваемых стимулов активности системы награ- ды-наказания, известные психологические факторы терапии имеют очевидное значение в ситуациях, где применяемые препараты практически не обладают синаптотропной активностью или не проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

132

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

В то же время действие препаратов, обладающих даже минимальным влиянием на функциональную активность эндогенной системы награды-наказания, должно неосознанно отразиться на качестве приверженности к лекарственной терапии. Соответственно препараты синаптотропного действия, способные проникать через ГЭБ, могут гипотетически обладать «индивидуальным индексом эндогенной лекарственной комплаентности».

Если рассматривать с таких позиций различные классы психотропных средств, то препараты, обладающие антипсихотической активностью, можно позиционировать как средства, наиболее отчетливо несущие отрицательный потенциал

вреализации общей приверженности к терапии. Все антипсихотики ослабляют эффективность дофаминергической передачи в ЦНС (Kapur S., Mamo D., 2003),

втом числе и в структурах системы награды (Juckel G., 2016). Снижение текущего тонуса дофаминергических процессов вместе с психологическими факторами дополняет отрицательный потенциал в совокупный режим соблюдения установок на лечение. При этом, основываясь на фармакодинамике антипсихотиков, можно полагать, что отдельные представители этого класса имеют значимые качественные отличия. Так, препараты с частичной агонистической активностью (арипипразол, карипразин) должны оказывать минимальное отрицательное действие на комплаентность, а такие средства, как галоперидол, способны наиболее существенно снижать приверженность к терапии. Помимо качественной избирательности антагонистического действия в отношении блокады дофаминергической передачи, не меньшее значение имеет способность препаратов зависимым от дозы образом модулировать процесс передачи: в малых дозах — усиливать (повышая комплаентность), в больших — подавлять (снижая комплаентность), что для некоторых средств является хорошо известным фактом (группа замещенных дибензамидов: сульпирид, тиаприд, и отдельные тиоксантены: флупентиксол). При этом вероятно, что сила взаимодействия препарата с дофаминовым рецептором отрицательно отражается на феномене лекарственной комплаентности. Средства с максимальной избирательностью (галоперидол, сертиндол, луразидон), исходя из этого, должны оказывать большее отрицательное влияние на приверженность к приему лекарства, однако препараты последнего поколения, разработанные с приоритетом на безопасность применения, имеют больший потенциал «фармакогенной приверженности».

Значительная широта нейрохимического действия некоторых антипсихотиков в большей или меньшей мере способна модулировать «фармакогенную отрицательную комплаентность», поскольку такие препараты наряду с блокадой системы награды могут влиять на механизмы ее внутреннего тонуса через систему «антинаграды», вторично модулируя ее активность. По-видимому, при этом возможно как усиление, так и подавление общей приверженности к терапии. Поскольку антипсихотикам per se свойственно формирование отрицательной комплаентности, можно полагать, что чем шире спектр нейрохимического действия препаратов (клозапин, хлорпромазин), тем выше будет уровень согласия у пациентов, получающих данные средства. Однако не только избирательность действия

133

в отношении дофаминергических рецепторов может сказываться на качестве комплаентности, но и субъективная переносимость действия препарата с учетом мощности терапевтического потенциала и иных, уже побочных, эффектов (седация, стимуляция, колебания регуляции параметров вегетативной нервной системы и т. п.). Вероятно, соотношение показателей эффективности/безопасности при прочих равных условиях формирует итоговый вариант уровня приверженности к терапии.

Таким образом, если сказанное принять за основу, то каждому антипсихотику может быть присвоен специфический «индекс фармакогенной комплаентности». В целом для антипсихотических препаратов, относящихся к атипичному ряду, гипотетический показатель несогласия будет существенно ниже, чем у средств первого поколения. Это обусловлено нейрохимическим соотношением модуляции дофамин-серотониновых взаимодействий (Möller H. J., 2005).

На уровень комплаентности к антидепрессивным препаратам может влиять их непрямое позитивное влияние на моноаминергическую передачу. Гипотетически это предопределяет высокий уровень согласия при терапии антидепрессантами (Vrieze E. et al., 2013). В то же время, с учетом диссоциативного характера патологии (Greenberg T. et al., 2020), при прямом взаимодействии препаратов с серотонинергическими рецепторами общий положительный потенциал комплаентности между различными представителями этой группы должен различаться. Можно полагать, что препараты с прямым дозозависимым стимулирующим моноаминергическим действием (рецепторные антагонисты: тразодон, миртазапин) окажутся перспективными при оценке повышения комплаентности (хотя для них не исключено развитие разнонаправленных дозозависимых эффектов) в сравнении с препаратами, блокирующими обратный захват моноаминов. Механизмы блокады нейронального захвата гетерогенны, и в гетерохимической группе избирательных ингибиторов захвата не установлено единого механизма блокады захвата, и как следствие этого — отсутствуют перекрестные реакции, исключая результирующий нейрохимический эффект.

В отличие от антипсихотиков, широта нейрохимического действия антидепрессантов скорее скажется на снижении общего уровня согласия к терапии — за счет снижения тонуса системы награды через модуляцию других медиаторных систем.

Препараты анксиолитического действия, особенно бензодиазепиновые производные, можно рассматривать как первые в ряду всех психотропных препаратов с позиций формирования высокого потенциала приверженности. При этом продолжительное назначение и повышение дозы при снижающейся эффективности (толерантность к действию) могут вызвать и патологическое пристрастие (аддиктивное поведение). Любопытно, что при этом непрямое активирующее действие на систему награды может зависеть от дозы и выраженности толерантности к бензодиазепинам. Вероятно, в данном случае можно предполагать либо модулирующее стимулирующее действие (как, например, для опиатов) (Fields H. L., Margolis E. B., 2015), либо — торможение структур «антинаграды» и превалирова-

134

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ние функционального тонуса системы награды (Козловский В. Л., 2014). Для анксиолитиков небензодиазепиновой структуры, не действующих через ГАМК-ерги- ческую стимуляцию (гидроксизин, буспирон и др.), фармакогенный эффект в модуляции комплаентности будет пропорционален выраженности терапевтического эффекта. А priori при развитии клинического эффекта анксиолитиков (снятие напряжения и тревоги) ожидаемо преобладание хорошей комплаентности.

Вероятно также то, что действие антиконвульсантов, как и ноотропов метаболотропного действия (рацетамы и подобные), на уровень комплаентности будет определяться индексом соотношения терапевтической эффективности/безопасности.

Последствия обрыва психотропной терапии

Частые случаи низкой лекарственной комплаентности пациентов, приводящие к спонтанным самовольным кратковременным или длительным эпизодам «отмен», остро ставят перед врачом вопрос, что следует ожидать в конкретной клинической ситуации. Нарушения лекарственной комплаентности могут нести фатальные последствия для здоровья пациента и окружающих, с одной стороны, а с другой — возможно и отсутствие каких-либо проявлений, связанных с неожиданным обрывом психотропной лекарственной терапии. Не касаясь в данной работе причин некомплаентности пациентов, остановимся лишь на нейрохимических процессах, развивающихся вслед за прекращением поступления препаратов в системный кровоток. В этой ситуации важное значение имеют прогностические варианты развития событий, основанные на понимании положений фармакодинамики. Как известно, отмены препаратов могут проводиться в связи со сменой базовой терапии из-за ее неэффективности и/или непереносимости, формированием резистентного состояния, изменением числа и качества препаратов адъювантной терапии.

Впсихиатрической практике препараты, как правило, назначаются длительно.

Вострых ситуациях для коррекции симптомов заболевания, особенно резистентных к базовой терапии, некоторые препараты назначаются кратковременно лишь до наступления коррекции патологических симптомов. Как правило, адъювантное применение лекарственных средств практически не влияет на метаболические процессы, сформированные базовыми средствами, приводящими к развитию специфического терапевтического действия и формированию специфического метаболизма мозга (Козловский В. Л., 2009; Kozlovskii V. L., Orlikov A., 2009). Применение препаратов базовой терапии приводит к стойким изменениям нейро­ химического гомеостаза мозга, качественной реструктуризации, активности синаптической передачи и широкой нейрохимической модуляции. Модулиро­ ванная препаратами электрическая способность нейронов в функционирующих нейрональных сетях, ассоциированных с развитием патологического процесса, меняется. Синаптотропные средства вызывают такие изменения либо за счет агонистического, либо антагонистического действия на специфические

135

пре- и постсинаптические­ рецепторы, что отражается на компараторной способности нейронов, изменении их электрической активности и участии в работе нейрональных сетей.

Длительное назначение средств базовой терапии является основной терапевтической стратегией лечения хронической (рецидивирующей) психической патологии. Вопрос о том, что следует считать длительным назначением в клинической практике, в известной мере носит риторический характер, если речь идет о лечении эндогенных расстройств. Существующие клинические рекомендации обходят этот вопрос стороной. В целом ряде случаев эндогенной патологии прогностически предопределено пожизненное назначение лекарств для коррекции симптомов и профилактики обострений хронического расстройства.

В соответствии с фундаментальными положениями фармакологии длительное введение препарата связано с достижением стойкого специфического фармакогенного эффекта, обусловленного развитием соответствующего лекарственного метаболизма. При этом колебания концентрации активного синаптотропного препарата в плазме крови могут отражаться не только на выраженности неспеци­ фических симптомов патологии (заторможенности или повышении возбудимости), но и на специфических симптомах патологического состояния за счет неспецифических изменений функциональной активности медиаторной передачи.

Ориентируясь на периоды полувыведения и элиминации лекарственных препаратов, можно предположить, что развитие стойких нейрохимических изменений начинается вслед за установлением равновесной концентрации препаратов, назначаемых в постоянно-стабильной дозе, когда за сутки элиминирует ровно такое же количество действующего вещества, сколько его поступает за тот же период (Keller F., 1998; Бабак О. Я. и соавт., 2012). При этом время наращивания/титрации дозы не входит в период достижения равновесной концентрации. Известно, что действие синаптотропных средств часто вызывает не однонаправленные ответы, зависимые от величины дозы препарата (Holford N. H. G., 1981). Последнее положение справедливо для средств, непосредственно взаимодействующих с химиорецепторами, и наиболее отчетливо проявляется у препаратов высокоизбирательного антагонистического действия вследствие блокады тормозящих пресинаптических ауторецепторов.

Насколько длительно может продолжаться период поступления препарата в стабильной дозе для того, чтобы произошли изменения метаболизма и это отразилось в клинической картине? Если в целом принять то, что пятикратный период полувыведения определяет время установления равновесной стабильной концентрации, то гипотетически, при стабильности режима дозирования, этот период времени можно рассматривать только как начальный этап формирования специфического лекарственного метаболизма. Это тот минимальный период, после которого начинаются нейрохимические перестройки метаболизма, специфичные для фиксированной дозы препарата (Keller F., 1998). Можно также предположить, что и для целого класса психотропных средств, и для отдельных представителей внутри него этот период может отличаться. На продолжительно-

136

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

сти периода формирования лекарственного гомеостаза, безусловно, должна сказываться и длительность течения заболевания, и его прогредиентность. Если допустить, что эндогенная патология имеет еще и латентный преморбидный период, то с точностью определить длительность назначения препарата в постоянной дозе, необходимую для установления лекарственного метаболизма, и вовсе не представляется возможным. Таким образом, значимым периодом, позволяющим прогнозировать формирование лекарственного метаболизма, является время установления равновесной концентрации активного вещества в плазме крови, формирующейся при стабильной суточной дозе базового лекарственного средства (Holford N. H. G., 1981).

Если продолжительное назначение активного нейротропного препарата способно вызывать долговременные «сдвиги» метаболизма медиаторов, то столь же очевидна и необходимость постепенной отмены. В качестве возможного алгоритма постепенной отмены может быть использована ранее рекомендованная тактика отмены производных бензодиазепина — наиболее активных аллостерических агонистов ГАМК-ергической передачи. Одна из известных схем снижения дозы препарата, позволяющая избежать «феномена отмены», сводится к уменьшению стабильной дозы на 1/8 в неделю, что позволяет максимально снизить риск развития абстиненции. При этом элиминация препарата может завершиться и позднее двухмесячного периода. Для производных бензодиазепина полная элиминация из организма может включать и выведение их активных метаболитов, вероятно, в том же соответствии с пятикратным периодом полувыведения для каждого метаболита-ксенобиотика.

Указанная схема снижения дозировки справедлива для препаратов, период полувыведения которых составляет около 24–36 часов; для средств с более длительным периодом полувыведения, образующих активные метаболиты, как и препаратов пролонгированного действия, время до следующего снижения дозы, вероятно, должно быть пропорционально увеличено. При этом вероятность появления симптомов «отмены» для препаратов непрямого агонистического типа действия может сохраняться тем дольше, чем длительнее они применялись (что справедливо, в частности, для избирательных блокаторов нейронального захвата серотонина).

Клиническая картина «феномена отмены» для любых средств миметического типа действия при условии развития терапевтического ответа и установления клинической ремиссии будет соответствовать не только проявлениям функциональной недостаточности соответствующей (фармакостимулированной) медиаторной передачи ЦНС, но и эффектам вегетативной дисфункции.

С рассмотренных позиций трудно оценить эффекты отмены антиконвульсантов (Pulido Fontes L., Pulido Fontes M., 2021) и, как следствие, вероятность обострения психической патологии. В случае лечения эпилепсии развитие судорог при отмене антиконвульсантов можно рассматривать как смешанный вариант абстиненции, дополненный «фактором отката» при прогредиентном течении болезни. При этом препараты, механизм действия которых связан с аллостерическим

137

повышением­ чувствительности рецепторов ГАМК (производные бензодиазепина и барбитуровой кислоты), более опасны, чем средства, меняющие кинетику ионных каналов (Vidaurre J., Herbst J., 2019, Perucca E., 2019). При этом возможны варианты вторично опосредованной стимуляции медиаторных систем, которые можно с низкой долей вероятности допустить из-за диссоциации процессов физиологического возбуждения в разных структурах мозга и потенциального обострения, связанного с реструктуризацией нейрональных сетей de novo и изменениями патологического гомеостаза.

Отмена антиконвульсантов (действие которых напрямую не ассоциировано с изменением качества функциональной активности медиаторных процессов), весьма широко используемых в психиатрической практике (Козловский В. Л., 2015; Perucca E., 2019), в ситуации с исходно низким порогом возбудимости нейронов и повышенной судорожной готовностью пациента (по данным ЭЭГ) имеет незначительный риск обострения психической патологии. Столь же очевидно, что при отсутствии пароксизмальных знаков на ЭЭГ и использовании антиконвульсантов как тимостабилизаторов, вероятность подобных осложнений определяется аутохтонными факторами течения патологии, включая неподтвержденный рост суицидальных тенденций (Klein P. et al., 2021). Понятно, что отмена антиконвульсантов в случае нестабильной ремиссии может пагубно отразиться на качестве превентивных мероприятий.

Одним из наиболее востребованных классов современных психотропных препаратов являются антипсихотики. Большая часть представителей группы принципиально отличается от других препаратов психотропного действия своими антагонистическими синаптотропными эффектами. Спонтанный «обрыв» терапии у пациента, получающего антипсихотики, связан с облегчением субъективного ощущения «непереносимости» терапии. Последнее даже при отсутствии специфических нежелательных явлений является следствием прямого действия препаратов, направленного, как отмечалось выше, на подавление системы награды (антидофаминовое действие). Вероятно, это является наиболее частой причиной снижения лекарственной комплаентности, что ведет к обострению психической патологии. По-видимому, блокада рецепторов в «награждающей системе» компенсаторно вызывает увеличение оборота дофамина, а также числа рецепторов, контролирующих функциональный уровень активности катехоламинов (Schelkunov E. L., 1967; Mefford I. N. et al., 1988). Такие изменения, по всей видимости, малозначимы на начальных этапах терапии, и соответствующие клинические проявления носят временный, преходящий характер в периоде наращивания дозы. Однако в ситуации с длительным назначением антипсихотиков, когда продолжительность введения значительно превышает время достижения равновесной концентрации в плазме крови, описанные изменения становятся критичными. В ситуациях «обрыва» лечения и падения активной концентрации препарата в ЦНС начинают превалировать процессы усиления соответствующей медиаторной передачи. При возобновлении терапии нейрохимические изменения вновь меняются на полярные. Эти «вариации» нейрохимической активности являются

138

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

значимым фактором обострения и прогредиентного течения основного заболевания (Козловский В. Л., 2009). Столь же вероятно при этом формирование дегенеративных поражений мозга по органическому типу из-за развития псевдофеномена «нейрохимической раскачки» дофаминергических процессов. Также очевидно, что отмена антипсихотиков скорее может вызвать развитие симптомов «отката» (возвращение метаболизма к патологическому состоянию) (Moncrieff J., 2006), нежели формирование симптомов «лишения». Учитывая фармакологическую гетерогенность группы антипсихотиков, можно предполагать, что не все препараты этой группы при отмене способны вызывать однозначно направленные нейрофизиологические реакции.

Сказанное выше касается прежде всего препаратов избирательного нейрохимического/антипсихотического действия: галоперидол, сертиндол, сульпирид, амисульприд и т. п. Их клинические эффекты обусловлены приоритетной блокадой дофаминовых рецепторов по сравнению с другими нейромедиаторными системами мозга. Поэтому можно предполагать, что их отмена способна индуцировать наиболее яркие симптомы «отката» с усилением «ядерных» симптомов болезни. Менее опасны в плане развития подобной ситуации частичные агонисты (арипипразол, карипразин), которые обладают не только парциальной миметической активностью (Tuplin E. W., Holahan M. R., 2017), но и имеют крайне продолжительный период полувыведения, что обеспечивает плавное снижение концентрации препарата в плазме крови, возможно сопоставимое по времени с текущими метаболическими процессами.

Столь же принципиальным для развития клинического феномена «отката» является прекращение блокады рецепторов ацетилхолина и гистамина, блок последних ассоциирован с триггерным запуском цикла «сон-бодрствование» (Nowak J. Z., 1994; Tiligada E. et al., 2011). Нарушение циркадианных ритмов негативно сказывается не только на изменении физиологических ритмов и общем тонусе функциональной активности, но и вносит свой вклад в развитие диссоциации в работе нейрональных сетей, провоцируя обострение психоза. В то же время функциональное повышение холинергической передачи в большей мере может сказаться на провокации двигательных и вегетативных нарушений и в меньшей мере — на функциях ЦНС из-за диффузного действия на пресинаптическую регуляцию в полисинаптических сетях (Raiteri M. et al., 1989; Lester D. B. et al., 2010). В той же мере сказанное выше имеет отношение и возобновлению серотонинергической передачи (De Deurwaerdère P., Di Giovanni G., 2020; Beyeler A. et al., 2021).

Средства широкого нейрохимического действия затрагивают значительное количество нейрохимических мишеней, что способствует одновременному мультимодальному воздействию на синаптические входы вставочных нейронов конвергентных нейрональных сетей, минимально влияя на качество взаимодействия между клетками. В силу сказанного при максимальном числе нейронов, вовлеченных в работу активных нейрональных сетей, широкая фармакологическая модуляция приведет, вероятнее всего, к развитию диффузной малодифференцированной реакции всей популяции нейронов, на фоне которой формирование

139