5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств (1)

Приложение 6

Таблица 4. Конфирматорный факторный анализ опросника СОВС

200

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

УДК [616.89-008.454:616-006.04]-7-8(075.4)

Депрессия при онкологических заболеваниях: подходы к диагностике и терапии

Г. В. Рукавишников, Е. Д. Касьянов, М. А. Ганзенко, Л. Л. Кельин, Г. Э. Мазо

ВВЕДЕНИЕ

По оценке Всемирной организации здравоохранения c 2011 г. количество смертей от онкологических заболеваний начало превышать таковое от ишемической болезни сердца и острой недостаточности мозгового кровообращения (Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R. et al., 2015). Это связано как с ростом численности населения и его среднего возраста, так и с распространением факторов риска онкологических заболеваний (курение, особенности диеты и др.) (Jemal A., Bray F., Center M. M. et al., 2011). По данным Всемирного исследовательского центра рака (World Cancer Research Fund, WCRF) в 2020 г. в среднем было диагностировано около 18 094 716 новых случаев онкологических заболеваний. Наиболее часто, по данным вышеуказанного исследования, диагностировались рак легкого (1,82 млн случаев), рак груди (1,67 млн случаев) и колоректальный рак (1,36 млн случаев). Наибольшая смертность отмечалась от рака легкого (1,6 млн смертей), рака печени (750 тыс. случаев) и рака желудка (723 тыс. смертей). Колоректальный рак составляет более половины всех новообразований желудочно-кишечно- го тракта (ЖКТ) и является одной из основных причин смертности от гастроинтестинальных заболеваний (Peery A. F., Dellon E. S., Lund J. et al., 2012). С 1991 по 2012 г. общая смертность от рака в США снизилась на 23% (около 1,7 млн смертей) (Siegel R. L., Miller K. D., Jemal A., 2016). Несмотря на это, растет количество смертельных исходов от отдельных видов рака (опухоли печени, поджелудочной железы и матки) (Siegel R. L., Miller K. D., Jemal A., 2016). Более того, в 21 штате онкологические заболевания стали ведущей причиной смертности ввиду снижения количества смертельных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний (Siegel R. L., Miller K. D., Jemal A., 2016).

В течение многих лет широко обсуждается вопрос связи психических заболеваний (Незнанов Н. Г. и соавт., 2018; Рукавишников Г. В., Мазо Г. Э., 2019) и, в частности, депрессии с онкологическими заболеваниями. Частота депрессии у пациентов с онкологическими заболеваниями, по данным исследований, достигает 15%, а с учетом дистимии и отдельных проявлений депрессивной симптоматики превышает 25% (Ostuzzi G., Matcham F., Dauchy S. et al., 2018). При этом депрессия была отнесена к независимым факторам повышения риска смертности при раке (на 26% — для отдельных симптомов; на 36% — для клинического диагноза депрессивного расстройства) (Ibid.). Приведенные цифры указывают на высокую необходимость ранней диагностики аффективных расстройств у пациентов с онкологическими заболеваниями и своевременного подбора эффективной

202

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

и безопасной­ терапии не только для улучшения качества жизни, но и прогноза основного заболевания в данной когорте пациентов.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ Эпидемиология

Многие исследования по вопросу коморбидности депрессии и онкологических заболеваний касаются преимущественно женщин. Несмотря на 30 лет эмпирических исследований и большое количество теорий о влиянии депрессивных нарушений на механизмы формирования опухолей молочных желез, в настоящее время нет однозначных данных, подтверждающих или опровергающих эти взаимосвязи (McGee R., Williams S., Elwood M., 1994; McKenna M. C., Zevon M. A., Corn B. et al., 1999; Butow P. N., Hiller J. E., Price M. A. et al., 2000; Dalton S. O., Boesen E. H., Ross L. et al., 2002; Spiegel D., Giese-Davis J., 2003; Garssen B., 2004; Oerleman M. E., Van den Akker M., Schuurman A. G. et al., 2007). R. Hahn и D. Petitti

в1988 г. рассмотрели данные проспективного исследования контрацептивных препаратов, в котором депрессивная симптоматика была оценена у 8932 женщин с помощью Миннесотского мультифазного личностного опросника (MMPI) (Hahn R. C., Petitti D. B., 1988). Анализ информации показал, что показатели депрессии по MMPI не оказывали значительного влияния на развитие рака груди

вдальнейшем. Показатели репрессии/сенситизации по MMPI также не коррелировали с развитием онкологического заболевания. В то же время имеются исследования, в которых отмечена положительная связь между хроническими негативными эмоциями, чувством тоски и повышенной частотой возникновения опухолей молочных желез (Fox C. M., Harper A. P., Hyner G. C. et al., 1994; Jacobs J. R., Bovasso G. B., 2000). Possel и соавт. провели разбор 481 отчета, касающегося вопросов взаимосвязи рака груди и депрессивных симптомов (Possel P., Adams E., Valentine J. C., 2012). Однако после исключения повторяющихся данных, проверки надежности и полноты представленной информации в своей статье они рассмотрели результаты лишь 15 исследований. Из них в 12 было установлено, что депрессия была ассоциирована с более частым возникновением рака груди, в 3 не было получено данных о наличии связи. Также было отмечено, что с учетом размера выборок приблизительный средний коэффициент корреляции депрессивных симптомов с риском развития онкологических заболеваний был равен r = +0,025 ± 0,027, что незначительно выше нуля. Несмотря на небольшое значение, подобный результат отмечен авторами как значимый на уровне популяции. Подобная неоднозначность результатов, как предполагается, может быть связана с рядом методологических проблем. Так, для адекватной оценки возможности влияния депрессивных нарушений на формирование клинически диагностируемой опухоли требуется не менее 18 лет (Friberg S., Mattson S., 1997); при этом только 5 исследований из 15 соответствовали данному временному критерию. Другим спорным моментом, по мнению Possel и соавт., является клиническая оценка депрессии. С их точки зрения, включение соматических эквивалентов депрессив-

203

ных симптомов в ряд факторов риска развития онкологического заболевания дает искусственно завышенные цифры возможной взаимосвязи. Также в рассмотренных исследованиях невозможно было полностью исключить влияние на формирование онкологического заболевания сторонних факторов (употребление алкоголя, курение и проч.). Противоречивы в настоящее время и данные, касающиеся влияния депрессии на развитие других видов опухолей. Подобные различия в наблюдениях могут быть связаны с разницей в продолжительности исследований, размерах выборок, различной длительностью депрессии и влиянием побочных факторов риска. Двадцатичетырехлетнее наблюдение за выборкой из 3177 человек с диагностированной на основе критериев DSM-III депрессией обнаружило значительное повышение риска возникновения рака (ОШ = 1,9, 95% ДИ (1,2–3,0) и опухолей груди в частности (ОШ = 4,4; 95% ДИ (1,08–17,6) [Gross A. L., Gallo J. J., Eaton W. W., 2010]. Связь была статистически значима с учетом поправки на возраст, социоэкономический статус пациентов и наличие употребления алкоголя/табака в анамнезе. Другое крупное проспективное исследование включало 4825 пожилых пациентов в возрасте от 71 года включительно (Penninx B. W., Guralnik J. M., Pahor M. et al., 1998). Участники исследования наблюдались в течение 6 лет, оценка депрессии проводилась трижды с использованием Шкалы депрессии центра эпидемиологических исследований (CES-D). Было установлено, что хроническая депрессия повышала у пожилых пациентов риск возникновения рака, в то время как единичный депрессивный эпизод не оказывал значимого влияния на уровень риска. Интересно, что отношение шансов возникновения рака у некурящих пациентов с хронической депрессией превышало таковое в сравнении с курильщиками, не страдавшими депрессией.

Существуют также данные о том, что длительная депрессия влияет на прогрессирование онкологических заболеваний и уменьшает продолжительность жизни пациентов (Watson M., Haviland J. S., Greer S. et al., 1999; Chida Y., Hamer M., Wardle J. et al., 2008; Satin J. R., Linden W., Phillips M. J., 2009; Pinquart M., Duberstein P. R., 2010). В то же время крупное проспективное исследование выборки из 20 625 рабочих с использованием CES-D не показало значимых связей между депрессией и риском развития онкологических заболеваний (Lemogne C., Consoli S. M., Melchior M. et al., 2013). Более того, в исследовании была отмечена отрицательная связь между наличием депрессии и риском возникновения рака простаты. Изучение данных вышеупомянутого проспективного исследования сестринского здоровья продемонстрировало, что наличие депрессивных симптомов повышало риск развития злокачественных колоректальных опухолей у женщин в течение восьмилетнего срока (Kroenke C. H., Bennett G. G., Fuchs C. et al., 2005). Эти же данные указывали на то, что более выраженная депрессивная симптоматика по MHI-5 соответствовала большему риску онкологического заболевания. Риск был еще больше, если симптомы депрессии сочетались с избытком массы тела. В то же время депрессивные симптомы не оказывали влияния на риск возникновения колоректальных аденом. Данные обоих исследований сестринского здоровья также использовались при оценке риска возникновения эпители-

204

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

ального рака яичников (Huang T., Poole E. M., Okereke O. I. et al., 2015). Анализ информации по двум выборкам (77 451 женщина и 106 452 женщины соответственно) показал умеренное повышение риска возникновения рака яичников у женщин с депрессией; при этом длительное затяжное течение депрессии было связано с большим риском онкологического заболевания, чем эпизодическое.

Патофизиологические механизмы взаимосвязи депрессии и онкологических заболеваний на примере злокачественных новообразований поджелудочной железы

На сегодняшний день имеются данные, свидетельствующие, что патофизиологические механизмы аффективных расстройств и развития злокачественных новообразований имеют ряд общих элементов. Так, психологические факторы путем влияния на жизненный стиль вносят вклад в развитие злокачественных новообразований (ЗНО). Непосредственное влияние таких психологических факторов, как стресс, тяжелых жизненных событий, депрессии на возникновение ЗНО может быть объяснено с биологической точки зрения, однако такую гипотезу крайне сложно подтвердить эмпирически. Психологические факторы могли бы иметь непосредственное воздействие на ЗНО через влияние на иммунный статус и пути нейрогуморального воздействия на клетки органов-мишеней. Эффективность психотерапевтических методов лечения в отношении течения онкологических заболеваний не была четко установлена. При оценке влияния стресса и депрессиинаразвитиеонкологическихзаболеванийважноучитыватьспецифические особенности опухолевого процесса. В данных методических рекомендациях в качестве основной патофизиологической модели указанных механизмов нами были выбраны злокачественные опухоли поджелудочной железы (РПЖ) (Павловский А. В., Моисеенко В. Е., Попов С. А. и соавт., 2019). Это связано как с высокой распространенность симптомов тревоги и депрессии при данном заболевании, так и с охватом ряда различных биологических механизмов. Последнее связано с тем, что поджелудочная железа представляет собой орган смешанной экзокрин- но-эндокринной секреции, имеющей системный и собственный механизмы нейрогуморальной регуляции.

На основании современных данных можно выделить пять основных гипотез взаимосвязи депрессии и РПЖ: системное бикарбонатное шунтирование; стресс-индуцированная β-адренергическая регуляция; интерлейкин-6-опосредо- ванные эффекты; положительная регуляция сигнального пути кинуренина и измененный церебральный метаболизм глюкозы.

I. Системное бикарбонатное шунтирование

Продукция в избыточном количестве бикарбоната поджелудочной железой может способствовать возникновению психиатрических симптомов. Следует подчеркнуть, что эта теория эвристическая, но соответствует современным представлениям как о физиологии секреторной функции поджелудочной железы, так

205

и психобиологии тревоги и аффективных расстройств. Анализ литературных данных показал, что внутривенное введение бикарбоната натрия вызывает приступы паники у лиц, склонных к данному типу реагирования, а также способствует возникновению симптомов тревоги у исследуемых (Liebowitz M. R., Gorman J. M., Fyer A. J. et al., 1985). Обструкция выводных протоков поджелудочной железы у животных в эксперименте приводила к гиперпродукции секреторной частью железы бикарбонатов, в частности бикарбоната натрия (Leong A. S. Y., Siavotinek A. H., Deakin E. J., 1982). Green и Austen на основании патофизио­ логических и патоморфологических данных установили, что уже на ранних ­стадиях опухоли, расположенные в головке поджелудочной железы, приводят к обструкции выводящих протоков разного калибра, что сопровождается гиперсекрецией бикарбоната натрия, который подвергается реабсорбции микроциркуляторным руслом органа и, попадая в кровоток в количестве до 400 мэкв/л (в норме концентрация составляет 25–150 мэкв/л), стимулирует возникновение чувства тревоги, что может служить причиной депрессии у пациентов с РПЖ (Green A. I., Austen C. P., 1993). Эти данные дают основания предположить, что на ранних стадиях происходит обструкция новообразованием даже мелких протоков поджелудочной железы. Таким образом, симптомы тревоги у пациентов с РПЖ могут возникать на ранних стадиях заболевания при локализации опухоли в головке поджелудочной железы, приводящей к обструкции выводных протоков органа ввиду транзиторного бикарбонатиндуцированного метаболического алкалоза.

II. Стресс-индуцированный β-адренергический сигнальный путь

β-адренергический механизм активизации опухолевых клеток при РПЖ был подробно исследован в работах зарубежных авторов (Kim-Fuchs C., Le C. P., Pimentel M. A. et al., 2014). Опухолевые клетки РПЖ экспрессируют на поверхности мембран β1 и β2-адренергических рецепторов и подвергаются β-адренерги- ческой стимуляции в присутствии адреналина и норадреналина. Исследования показали, что одним из факторов роста и метастазирования опухолевых клеток при РПЖ является β-адренергическая стимуляция, запускаемая механизмами стресса (Kim-Fuchs C., Le C. P., Pimentel M. A. et al., 2014). Chan и соавт. описали стимулирующий эффект норадреналина на эпителиальные клетки поджелудочной железы человека in vitro. Добавление норадреналина в культуру клеток вызывало 2,5-кратное усиление пролиферации по сравнению с группой контроля. Исследователи также отметили тот факт, что добавление норадреналина в культуру клеток поджелудочной железы способно индуцировать клеточную гиперпродукцию интерлейкина-6, который также играет немаловажную роль в патогенезе РПЖ (Chan C., Lin H. J., Lin J., 2008). Эффект гиперстимуляции адреналином и норадреналином был позже реализован in vivo Sсhuller и соавт. Авторы продемонстрировали, что социальный стресс у мышей может стимулировать рост опухоли в человеческих ксенотрансплантатах РПЖ посредством выброса нейроме- диаторовстресса(норадреналинаиадреналина)ипоследующейβ-адренергической

206

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

стимуляцией клеток. Шестинедельным голым мышам подкожно вводили клеточные­ культуры линии PANC-1 или BxPC-3, выделенные из карциномы поджелудочной железы человека. Впоследствии у мышей вызвали стресс с использованием установленной модели воздействия социального стресса. Размеры опухоли ксенотрансплантата измеряли еженедельно, также выполняли иммуноанализ эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF). В результате авторы продемонстрировали четырехкратное увеличение роста опухолей клеток линии PANC-1 (р < 0,05) и двукратное увеличение опухолей клеточной линии BxPC-3 (p < 0,01) у подвергшихся стрессу мышей при измерении уже на четвертой неделе в сравнении с группой контроля без стрессовой стимуляции. Иммуноферментный анализ крови и опухолевой ткани животных выявил высокий уровень эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) в сравнении с группой контроля (p = 0,0079) (Schuller H. M., Al-Wadei H. A., Ullah M. F. et al., 2012). Shan и соавт. также использовали модель мышиного ксенотрансплантата с инъекцией MIA PaCa-2 или BxPC-3 клеточных линий. Животные в группе исследования подвергались хроническому акустическому и физическому стрессу. В результате авторами было показано, что хронический стресс у экспериментальных животных значительно увеличивал рост опухоли (p < 0,05) при еженедельном измерении, а иммуногистохимический анализ показал увеличение митотического индекса, измеренного с помощью Ki-67 (p < 0,05) и маркеров ангиогенеза (эндотелиальный фактор роста сосудов, MMP-2, ММР-9) (p < 0,05) в опухолевой ткани животных исследуемой группы в сравнении с группой контроля. Авторы также продемонстрировали, что эти канцерогенные эффекты β-адренэргической стимуляции могут быть подавлены при помощи фармакологической блокады с использованием β-антаго- нистов (Shan T., Ma J., Ma Q. et al., 2013). Kim-Fuchs и соавт. продемонстрировали онкогенные эффекты β-адренергической стимуляции у мышиных ксенотрансплантатов клеточных линий РПЖ человека (PANC-1, HPAF-II и Capan-1), введенных в хвост поджелудочной железы мышей. В группе животных, испытывающих хронический стресс, наблюдали пятикратное увеличение опухоли в размере (p = 0,03), значительно более высокие показатели местной инвазии (p = 0,004) в сравнении группой контроля. Применение авторами β-блокаторов в основной группе животных позволило снизить темпы роста опухолей хвоста поджелудочной железы, но не влияло на развитие отдаленных метастазов (Kim-Fuchs C., Le C. P., Pimentel M. A. et al., 2014).

III. Интерлейкин-6-опосредованные эффекты

Роль провоспалительного медиатора интерлейкина-6 (ИЛ-6) установлена в патогенезе как депрессии, так и РПЖ (Valkanova V., Ebmeier K. P., Allan C. L., 2013). Продуцируемый макрофагами и Т-клетками, ИЛ-6 является медиатором воспалительных реакций в организме человека, а также играет немаловажную роль в развитии стресс-опосредованной иммуносупрессии (Tilg H., Dinarello C. A., Mier J. W., 1997). ИЛ-6 способствует развитию депрессии посредством снижения уровня мозгового нейротрофического фактора, опосредуя изменение передачи

207

связей передней поясной извилины (Sharma R. P., Tun N., Grayson D. R., 2008). ИЛ-6 играет важную роль в ряде механизмов онкогенеза, включая гиперпролиферацию стволовых клеток, подавление синтеза Е-кадгерина (Miao J. W., Liu L. J., Huang J., 2014). В работе Chan и соавт. после стимуляции клеточных линий РПЖ in vitro норадреналином и адреналином увеличение концентрации ИЛ-6 в опухолевой ткани РПЖ при иммуногистохимическом анализе зарегистрировали через 4 часа, а через 24 часа уровень ИЛ-6 увеличился в 80 раз (Chan C., Lin H. J., Lin J., 2008). Li и соавт. также выявили увеличение концентрации ИЛ-6 в ткани поджелудочной железы при гиперстимуляции катехоламинами в группе мышей с индуцированной феохромоцитомой (Li R., Hou J., Xu Q. et al., 2012). В оригинальном исследовании Breitbart и соавт. провели кросс-секционный анализ с целью выявить и изучить взаимосвязь между выработкой ИЛ-6 и депрессией у пациентов

сРПЖ. Исследуемые были разделены на четыре группы: больные РПЖ с подтвержденной депрессией (n = 17); больные РПЖ без депрессии (n = 25); пациенты

сдепрессией без РПЖ (n = 7) и группа контроля, состоящая из здоровых людей (n = 25). У участников исследования измеряли уровни ИЛ-6 в сыворотке крови. Концентрация ИЛ-6 сыворотки была значительно выше в группе больных РПЖ, чем у здоровых людей в контрольной группе (р = 0,001). Также концентрация ИЛ-6 была значительно завышена у пациентов с депрессией по сравнению с теми, у кого аффективные расстройства не были диагностированы (р = 0,05) (Breitbart W. et al., 2014).

IV. Регуляция сигнального пути кинуренина

Триптофан относится к незаменимым для человека и животных аминокислотам, поскольку является предшественником ряда важных биологически активных веществ, в частности серотонина и рибонуклеотидов. Кроме того, один из его метаболитов, индолилуксусная кислота, обладает ростостимулирующей активностью в отношении стволовых клеток. В физиологических условиях более 95% триптофана окисляется по кинурениновому пути под воздействием фермента индоламиновой 2,3-диоксигеназой. Индоламиновая 2,3-диоксигеназа усиленно экспрессируется при РПЖ, а повышение концентрации в плазме крови и опухолевой ткани связано с худшей выживаемостью и более тяжелым течением заболевания (Zhang T., Tan X. L., Xu Y. et al., 2017). В кросс-секционном исследовании Botwinick и соавт. исследовали связь между распространенностью РПЖ, изме­ нениями настроения и специфическими метаболитами пути кинуренина у пациентов с РПЖ. Симптомы расстройств настроения измеряли с помощью шкал депрессии и тревоги Бека, которые широко используются для оценки психометрических показателей. Активность кинуренинового пути анализировали посредством измерения уровня метаболитов триптофана, кинуренина, кинурениновой кислоты и хинолиновой кислоты в плазме крови испытуемых. Взаимосвязь между показателями настроения, уровнями метаболитов триптофана и объ­ емом опухолевого поражения оценивали при помощи критерия Спирмена. В результате статистического анализа авторы заключили, что распространенность

208

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

­метастазирования РПЖ в лимфатические узлы (сN) значительно ­коррелировала с уровнем кинуренина плазмы (ρ = 0,515). Значительная негативная корреляция была также констатирована авторами между шкалой депрессии Бека и отношением кинурениновой кислоты к триптофану в плазме (ρ = 0,617), шкалой тревоги Бека и отношением кинурениновой кислоты к триптофану в плазме (ρ = –0,523). В результате исследования авторы предположили наличие связи между симптомами депрессии или тревоги и активацией пути кинуренина метаболизма триптофана у пациентов, страдающих РПЖ (Botwinick I. C., Pursell L., Yu G. et al., 2014).

V. Измененный мозговой метаболизм

На сегодняшний день связь изменения мозгового метаболизма с возникновением и развитием онкологических заболеваний является предметом научных споров и активно изучается нейрофизиологами, нейробиологами, психиатрами

ионкологами. Префронтальный гипометаболизм, возникающий как при первичных, так и вторичных депрессивных расстройствах, отражает дисфункционирование взаимодействия ключевых нейронных сетей мозга человека при онкологических заболеваниях. Изменения нейронной сети и метаболизма центральной нервной системы могут лежать в основе механизмов депрессии у больных раком

испособствовать развитию онкологических заболеваний путем активации нейрогуморальных сигнальных путей (Malhi G. S., Byrow Y., Fritz K. et al., 2015). В рассмотренной литературе мы обнаружили некоторое количество теоретических работ, посвященных этой тематике, однако клинических исследований в доступной литературе не нашли. Представляет интерес работа Inagaki и соавт., в которой авторы исследовали уровень местного церебрального метаболизма глюкозы у пациентов, страдающих РПЖ, в анамнезе которых было упоминание хотя бы об одном эпизоде депрессии после установления диагноза РПЖ и связи метаболизма глюкозы с возникновением и развитием РПЖ. В этом исследовании 21 пациент с клинически, но не гистологически диагностированным РПЖ был обследован на наличие депрессивного эпизода. Депрессивные эпизоды были определены как те, которые удовлетворяют критериям существующих опросников. Уровень местного церебрального метаболизма глюкозы был измерен с использованием позитронно-эмиссионной томографии с использованием 18-фтордезоксиглюко- зы (18-ФДГ). Уровни местного церебрального метаболизма 18-ФДГ префронтальной и лимбической зон сравнивались у пациентов с депрессией (n = 6) и без таковой (n = 15). Исследование показало значительно более высокий уровень местного церебрального метаболизма 18-ФДГ в передней поясной извилине коры у пациентов с РПЖ и депрессией по сравнению с пациентами без депрессии (неоткорректированный p = 0,002; t = 2,890), что указывает на значимое вовлечение данной области в патогенез депрессии. Ни в каких других областях не было зафиксировано значительной разницы уровня местного церебрального метаболизма глюкозы между двумя группами. Авторы резюмировали, что данные области могут являться триггерами нейрогуморальных путей инициации развития РПЖ (Inagaki M., Yoshikawa E., Kobayakawa M. et al., 2007).

209