5 курс / Госпитальная педиатрия / Трудный_диагноз_в_педиатрии_К_115_летию_Морозовской

ство сообщений в литературе поддерживают концепцию, что гиалиновый сосудистый тип БК является хронической реактивной лимфоидной гиперплазией неясной этиологии.

В настоящее время нет точных сведений по эпидемиологии заболевания среди детей и подростков, при этом по разным данным в англоязычных медицинских изданиях опубликовано не более 150 случаев БК у пациентов данной возрастной категории [2]. В связи с этим исследователями выдвигается гипотеза гиподиагностики БК у детей [6].

Важным патогенетическим фактором развития болезни Кастлемана является интерлей- кин-6 (IL-6). IL-6 продуцируется Т- и В-лим- фоцитами, моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками. Основными функциями цитокина являются индукция дифференцировки и пролиферации В- и Т-лимфоцитов, стимуляция гемопоэза, формирование острофазовой реакции [7]. В условиях эксперимента цитокин IL-6 индуцировал у мышей характерные для БК изменения лимфатических узлов. Согласно проведенным исследованиям выявлена прямая корреляция между концентрацией IL-6 в сыворотке крови пациентов с мультицентрической БК (МБК) с выраженностью системных симптомов. В пользу значения IL-6 в патогенезе МБК свидетельствует эффективность терапии ан- ти-IL-6-моноклональными антителами [8]. Роль герпес-вируса HHV-8 в патогенезе БК заключается в том, что вирус индуцирует вирусный белок – гомолог IL-6 (vIL-6). Влияние vIL-6 на развитие БК в настоящее время изучается, но известно о стимуляции вирусным IL-6 процессов неоангиогенеза и гемопоэза с конституциональными симптомами, что приводит к возникновению МБК [9]. Таким образом, патогенез БК сложен и является результатом совокупности патологических процессов. Вариативность областей инициального поражения и клинической картины затрудняет проведение дифференциального диагноза БК с доброкачественными и злокачественными новообразованиями органов шеи, грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Приблизительно в 60% случаев заболевание поражает лимфатические узлы средостения,

в14% – лимфатические узлы головы и шеи,

в11% – лимфатические узлы малого таза,

в4% – аксиллярные лимфатические узлы [10-12]. Среди очагов экстранодального поражения встречаются легкие, глотка, слюнные железы, ворота печени, поджелудочная железа и мышцы [12, 13].

В зависимости от распространенности процесса выделяют локальный (уницентрический) и генерализованный (мультицентрический) варианты БК [14].

Современная гистопатогенетическая классификация болезни Кастлемана включает следующие варианты [1, 9, 15]:

1.  Гиалино-васкулярный локальный вариант. 2.  Плазмоклеточный локальный вариант.

3.  Мультицентрический вариант.

4.  HHV-8-ассоциированный плазмобластный вариант.

Гиалино-васкулярный вариант (ГВВ) является наиболее распространенным вариантом БК и встречается в 90% случаев среди взрослых. Чаще всего поражение носит локальный характер (79%) и длительное время протекает бессимптомно. Локальная форма ГВВ характеризуется хорошим прогнозом. Крайне редко встречается мультицентрическая форма с агрессивным течением [15].

Плазмоклеточный вариант (ПКВ) составляет менее 10% случаев, при этом мультицентрическая форма чаще встречается среди пациентов старше 60 лет. У пациентов в возрасте от 30 до 40 лет локальный ПКВ диагностируется в 9-24% случаев. Как правило, клинически ПКВ характеризуется системными симптомами (лихорадка, ночные поты, слабость), изменениями в гемограмме (анемия, тромбоцитопения), патологией иммунной системы (гиперглобулинемия), спленомегалией. Нередко наблюдается ассоциация ПКВ с POEMS-синдромом (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия, изменения кожи и ее придатков). Прогноз при ПКВ хуже по сравнению с ГВВ, однако более благоприятен по сравнению с HHV-8-ассоциированным плазмобластным вариантом [7].

HHV-8-ассоциированный плазмобластный вариант диагностируется преимущественно

уиммунокомпрометированных и ВИЧ-по- ложительных пациентов, инфицированных HHV-8. Клиническая картина складывается из генерализованной лимфаденопатии, конституциональных (системных) симптомов, изменений лабораторных показателей. Болезнь

утаких пациентов протекает агрессивно, характерна низкая выживаемость [17].

У большинства пациентов детского возраста с БК диагностируется уницентрическое поражение, при этом гиалино-васкулярный и плазмоклеточный гистологические варианты встречаются приблизительно с одинаковой частотой [18, 19]. Чаще всего встречается поражение интраторакальных лимфатических узлов, реже – шейных, интраабдоминальных и подмышечных [20]. Локальная форма БК у детей обычно имеет благоприятный прогноз. На долю мультицентрической болезни Кастлемана (МБК) у детей приходится 10-20% случаев. МБК обычно представлена плазмоклеточным гистологическим вариантом и носит системный характер. Клинически МБК

удетей характеризуется генерализованной лимфаденопатией, слабостью, лихорадкой, потерей веса, рецидивирующими инфекциями, изменениями лабораторных показателей (анемия, гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия, повышение СОЭ), легочной артериальной гипертензий, почечной недостаточностью [21]. Прогноз у пациентов с МБК неблагоприятный: бурная прогрессия заболевания может приводить к обусловленной сепсисом полиорганной недостаточности и, как следствие, летальному исходу (18). Также наблюдается высокий риск развития клональных лимфопролиферативных заболеваний, преимущественно неходжкинской лимфомы [22, 23], однако описан и единичный случай возникновения лимфомы Ходжкина у ребенка с гиалино-васкулярным вариантом БК [24].

Диагноз БК может быть верифицирован только на основании морфологического исследования пораженного лимфатического узла или органа. Диагностический план включает лабораторно-инструментальные методы диагностики; для определения точной локализации и объема поражения применяются методы лучевой диагностики: компьютерная

томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) пораженных областей с применением внутривенного контрастного усиления [25]. Обсуждается место позитрон- но-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, с 18F-фторде- зоксиглюкозой (ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ). В исследовании Lee et al. была показана диагностическая значимость ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ для оценки инициального поражения лимфатических узлов у взрослых пациентов как при мультицентрической, так при уницентрической формах БК [26]. Также опубликованы случаи применения позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с магнитно-резонанс- ной томографией, с 18F-ФДГ в инициальной диагностике локальной БК забрюшинного пространства у подростка 15 лет [27] и применения ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ для оценки ответа на лучевую терапию при нерезектабельной локальной БК у подростка 13 лет [2].

Вотношении терапии БК стоит отметить, что в настоящее время не существует единых международных стандартов лечения [28]. Терапевтические возможности для пациентов с БК зависят от распространенности процесса и, в ряде случаев, от наличия сопутствующей патологии. При уницентрической форме БК рекомендовано оперативное лечение в объеме радикального удаления пораженных лимфатических узлов [29]. Однако в тех клинических ситуациях, когда радикальное удаление образования было технически невозможным (например, массивное вовлечение органов шеи со смещением трахеи), у подростков успешно применялась лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 45 Гр [2, 30].

Влекарственной терапии МБК у детей с различным эффектом применяются глюкокортикостероиды, анти-IL-6-моноклональные антитела (силтуксимаб), моноклональные антитела к рецептору IL-6 (атлизумаб), ан- ти-CD20-моноклональные антитела (ритуксимаб), рекомбинантный антагонист рецептора IL-1 (анакинра) – в монотерапии или в комбинациях [31, 32]. Ритуксимаб определенно показан при сочетании БК с POEMS-синдромом. Также были описаны клинические случаи МБК, где положительным эффектом обладали

курсы полихимиотерапии для неходжкинских лимфом или лимфомы Ходжкина [28]. Учитывая низкую распространенность БК и малое количество пациентов детского и подросткового возраста, в настоящее время перечисленные куративные опции носят рекомендательный характер и применяются с учетом клинической ситуации.

Представляем клинический случай болезни Кастлемана у ребенка с целью акцентировать внимание педиатров на клиническое течение заболевания и проблемы редких заболеваний.

Девочка А., 10 лет, была направлена на консультацию детского онколога в консуль- тативно-диагностический центр ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» с целью установления этиологии хронической периферической лимфаденопатии.

Из анамнеза жизни известно, что ребенок от 1 беременности, протекавшей на фоне фе- то-плацентарной недостаточности в III триместре, 1 оперативных родов на 38 нед. При рождении масса 3200 г, длина 50 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Раннее развитие без особенностей. Ребенок не относился к группе часто болеющих детей, не состоял на диспансерном учете у профильных специалистов.

Весной 2014 г. впервые появилось увеличение аксиллярного лимфатического узла слева. Родители обратились к педиатру по месту жительства, в июне 2014 было проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) увеличенного лимфатического узла, по результатам которого наблюдалось только линейное увеличение его размеров до 3 см. Было рекомендовано наблюдение. В связи с тем, что в течение 2014 г. отмечалось прогрессивное увеличение аксиллярного лимфатического узла слева, в марте 2015 г. ребенок был направлен в федеральный центр. В условиях специализированного учреждения было проведено комплексное обследование. По результатам радиоизотопного исследования всего тела с 67 Ga-цитратом было выявлено неравномерное патологическое накопление радиофармпрепарата в левой подмышечной области, диффузное накопление в проекции носоглотки (вероятно, реактивного

характера). По результатам миелограммы не было получено данных за поражение костного мозга. Пациентке была выполнена открытая биопсия аксиллярных лимфатических узлов слева, гистологическое заключение: в обоих лимфатических узлах гистологические изменения однотипные и соответствуют гиперплазии лимфоидной ткани; имеются лимфоидные фолликулы с центрами размножения, фолликулы с прогрессивно-трансформиро- ванными центрами размножения.

На протяжении 2015-2018 гг. девочка наблюдалась педиатром по месту жительства, безболезненное увеличение аксиллярного лимфатического узла слева сохранялось.

Всентябре 2018 г. по рекомендации вра- ча-инфекциониста было выполнено УЗИ подмышечной области слева, по результатам которого были выявлены множественные гиперпластически измененные подмышечные лимфатические узлы сниженной эхогенности, неоднородной структуры, размерами до 2,5 см, одиночный лимфатический узел размером 5,3×2 см. Девочка была направлена на консультацию детского онколога в консуль- тативно-диагностический центр ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ».

При первичном осмотре самочувствие ребенка было удовлетворительным. Обращала на себя внимание периферическая лимфаденопатия: пальпаторно определялись единичные подчелюстные лимфатические узлы, увеличенные справа до 1,5 см, слева до 2,5 см, мяг- ко-эластической консистенции, не спаянные с окружающими тканями; множественные подмышечные лимфатические узлы, увеличенные слева до 4 см, плотно-эластической консистенции, умеренно подвижные. При пальпации органов брюшной полости отсутствовали признаки гепатоспленомегалии, что впоследствии было подтверждено с помощью УЗИ органов брюшной полости. Показатели клинического и биохимического анализов крови находились в пределах допустимых референсных значений.

Воктябре 2018 г. пациентке была выполнена компьютерная томография мягких тканей шеи и органов грудной клетки с внутривенным контрастным усилением, по результатам

которой в подмышечной области слева был выявлен конгломерат лимфатических узлов размерами 25×43×55 мм, активно накапливающий контрастное вещество.

Вноябре 2018 г. было выполнено оперативное лечение в объеме удаления конгломерата лимфатических узлов в аксиллярной области слева, гистологическое заключение: болезнь Кастлемана, гиалино-васкулярный тип.

Внастоящее время пациентка находится под наблюдением детского онколога консультативного центра ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ».

ОБСУЖДЕНИЕ

Количественная и размерная лимфаденопатия (ЛАП) обнаруживается у 80% пациентов детского и подросткового возраста, 1% из которых приходится на злокачественные новообразования. Хронической ЛАП считается увеличение лимфатических узлов длительностью более 6 недель [33]. Этиология хронической ЛАП отражена в Таблице 1.

Таким образом, для пациентов детского и подросткового возраста с хронической ЛАП целесообразно составление диагностического плана, позволяющего исключить и редкие заболевания. Однако верификация диагноза при хронической ЛАП часто возможна только после проведения морфологического исследования биопсийного материала, как при болезни Кастлемана. Клинически БК у детей имеет сходство и с таким редким доброкачественным лимфопролиферативным заболеванием, как болезнь Розаи-Дорфмана (синусный гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией неясной этиологии) [37], и с лимфомами, и с реактивной гиперплазией лимфатических узлов инфекционной и неинфекционной этиологии [38].

Показаниями к биопсии увеличенного лимфатического узла у детей являются:

1.  Подозрение на онкологический процесс (лейкозы, лимфомы, метастазы солидных опухолей).

2.  ЛАП неясной этиологии, персистирующая 4-6 недель без ответа на проводимую антибактериальную терапию.

3.  Постоянное увеличение лимфатических узлов на протяжении 2 и более недель.

4.  Лимфоузлы размерами более 2.0-2.5 см. 5.  Надключичная ЛАП.

6.  Патология рентгенограмм ОГК.

7.  Увеличенные внутригрудные/внутрибрюшные лимфоузлы по данным рентгенографии или КТ.

8.  Системные синдромы: лихорадка, потеря веса, ночные поты, артралгия.

9.  Гепатоспленомегалия.

10.  Изменения в анализах крови: би- и панцитопения, длительно персистирующие острофазовые белки.

При наличии показаний к биопсии увеличенного лимфатического узла «золотым стандартом» является открытая биопсия с последующим гистологическим и иммуногистохимическим (ИГХ) исследованиями полученного материала [39]. В связи с особенностями морфологических изменений лимфатических узлов при лимфопролиферативных заболеваниях, не рекомендуется проведение тонкоигольной аспирационно-пункционной биопсии (ТАПБ) даже при условии последующего ИГХ исследования пунктата [40, 41].

В50% случаев выполненных биопсий у детей гистологически подтверждается реактивная гиперплазия лимфатических узлов, приблизительно в 30% – гранулематозные заболевания, в 13-15% – онкологический процесс [38, 42]. Остается открытым вопрос, является ли прогрессивная трансформация зародышевых центров (ПТЗЦ) как разновидность реактивной гиперплазии предопухолевым состоянием [43]. Тем не менее, данные проводимых исследований выявили корреляцию между ПТЗЦ и лимфомой Ходжкина [44].

Вданном случае у пациентки наблюдалась длительная периферическая лимфаденопатия. С учетом бессимптомного течения заболевания и данных гистологического исследования биопсийного материала, полученного при проведении первичной биопсии аксиллярных лимфатических узлов слева, этиология процесса оставалась неясной. Диагноз был верифицирован лишь после повторного проведения инцизионной биопсии в объеме удаления конгломерата увеличенных лимфатических узлов в подмышечной области слева. Длительность анамнеза (время от появления

симптомов заболевания до момента гистологического заключения) установить затруднительно, поскольку отсутствуют данные о том, является ли прогрессивная трансформация зародышевых центров этапом патогенеза ги- алино-васкулярного варианта БК.

Данный клинический случай является наглядным доказательством необходимости реализации междисциплинарного подхода к составлению диагностического плана для детей и подростков с хронической лимфаденопатией.

Инсульт — это клинический синдром, представленный очаговыми и/или общемозговы-

ми нарушениями, развивающийся внезапно вследствие острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), сохраняющийся не менее 24 ч или заканчивающийся смертью больного в эти или более ранние сроки.

Инсульт находится на втором месте среди причин смерти во всем мире и входит в 10 основных причин смертности для лиц в возрасте от 1 до 44 лет, у детей опережает по причинам смерти опухоли головного мозга, является одной из ведущих причин гемиплегической формы детского церебрального паралича среди доношенных новорожденных [1, 2, 3].

Детский инсульт — инвалидизирующая патология, которая в 3–30% случаев приводит к летальному исходу, а у 60–90% детей в дальнейшем отмечается стойкий или пожизненный неврологический дефицит в виде когнитивных и двигательных расстройств, а также нарушений нервно-психического развития [12]. Многие пациенты имеют сопутствующие заболевания, которые увеличивают риск

повторного инсульта и снижают возможность больного участвовать в активной реабилитации. Более чем у трети детей развивается повторный инсульт [4, 5, 7].

Детский инсульт разделяется по типу, возрасту возникновения и вовлеченным сосудам. Выделяют три основных типа: ишемический, геморрагический и церебральный синус-тромбоз. По времени возникновения подразделяют на перинатальный инсульт (с 28 нед гестации до 28 сут жизни) и детский инсульт (от 29 сут жизни до 18 лет)[6].

Последние годы с развитием лучевой диагностики значительно улучшилась выявляемость детского ишемического инсульта [8]. По последним данным, средняя частота возникновения цереброваскулярных заболеваний у детей составляла 13 на 100 тыс. детей в год. Встречаемость синус-тромбозов у детей варьирует от 0,4 до 0,7 на 100 000 детей в год. Частота возникновения геморрагического инсульта остается постоянной в течение всего 50-летнего периода наблюдений и находятся в диапазоне от 1 до 8 случаев в год на 100 тыс. детей в возрасте от 1 мес до 20 лет [1, 3, 5].