5 курс / Госпитальная педиатрия / Трудный_диагноз_в_педиатрии_К_115_летию_Морозовской

и/или сплайсинг, находятся в интронах гена TNFRSF1A или промоторах вдали от экзонов. Более того, большинство вставок/делеций или соматическая мозаичность не могут быть обнаружены с использованием обычной ПЦР-технологии. Возможно, существует больше генов, ответственных за TRAPS-подобные болезни. Данное положение подтверждают результаты исследования, проведенного в 2013–2015 гг. в Научном центре здоровья детей. В ходе данного исследования изучали наличие мутаций в гене TNFRSF1A у 90 детей от 1 до 17 лет с направляющим диагнозом «системный ювенильный идиопатический артрит». В результате у 10 (14%) пациентов были обнаружены мутации, приводящие к развитию TRAPS (у 8 – распространенная мутация R92Q; у 3 – не описанные ранее мутации в гене NLRP3).

В соответствии с многообразием патогенеза TRAPS клиническая картина также полиморфна. В международном регистре EUROFEVER/ EUROTRAPS содержатся данные о частоте симптомов у 158 пациентов с TRAPS (табл. 2).

Атака TRAPS представлена чрезвычайно полиморфной клинической картиной, в которой самый характерный признак – это приступы фебрильной лихорадки, частые симптомы болей в животе и локальные миалгии, также часто отмечаются головные боли. В клинике данного заболевания также описаны болезненные эритематозные поражения кожи, мигрирующие по всему телу, лимфаденопатия, конъюнктивит, односторонний периорбитальный отек, синдром отечной мошонки, олигоартралгия. Наблюдались воспаление и боль во рту, горле, пищеварительном тракте, миокардиты. Продолжительность атак вариабельна (от одного

дня до нескольких месяцев), в среднем две–три недели.

Первые атаки чаще возникают к трем годам жизни, хотя у некоторых пациентов дебют заболевания возможен после 20 лет. У большинства пациентов симптомы заболевания возникают каждые 6 нед несколько раз в год. Есть данные, что между вспышками TRAPS может пройти несколько лет.

Стресс, повышенное физическое и эмоциональное напряжение часто являются провоцирующими факторами. При лабораторном обследовании во время атаки выявляют лейкоцитоз с нейтрофилезом, тромбоцитоз, увеличение уровня белков ответа острой фазы воспаления (С-реактивный белок, СРБ, прокальцитонин, ПКТ), могут быть повышены уровни IgA, IgD.

Прогноз определяется развитием системного АА-амилоидоза, при котором наиболее часто встречаются поражения печени и почек. Амилоидоз развивается у 25% больных.

Терапия высокими дозами глюкокортикостероидов (например, преднизолоном) часто успешна при лечении характерных эпизодов TRAPS. Однако эффективность этого препарата часто уменьшается с течением времени,

Таблица 2. Частота симптомов при TRAPS

и длительная терапия высокими дозами преднизолона может вызвать серьезные побочные эффекты. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут быть полезны при лечении лихорадки, но не эффективны против других симптомов TRAPS. Однако ни кортикостероиды, ни НПВС не снижают частоту приступов.

Основанный на механизме болезней, препарат под названием Этанерцепт был предложен для лечения пациентов с TRAPS. Этанерцепт связывается с рецептором ФНО-1 и ингибирует действие данного медиатора. Первые результаты продемонстрировали значительное улучшение симптомов примерно у 75% пациентов. Исследователи Национального института артрита и костно-мышечных заболеваний провели небольшое клиническое испытание для определения долгосрочных результатов лечения Этанерцептом в течение 10 лет наблюдения. Этанерцепт эффективно снижал симптомы и уровни сывороточных маркеров воспалительных реакций, но не полностью купировал их. Длительный прием Этанерцепта показал некоторое облегчение симптомов, таких как продолжительность приступа, тяжесть и частота симптомов. Данная терапия способствует обратному развитию или замедлению прогрессирования системного АА-амилоидоза.

Другие препараты, такие как анакинра и такролимус также оказались эффективными в качестве терапии для больных с TRAPS. Как и Этанерцепт, эти препараты должны пройти более крупные клинические испытания, чтобы определить их долгосрочную безопасность и эффективность при лечении больных с TRAPS.

Приводим клиническое наблюдение TRAPS-по- добного синдрома у девочки-подростка 12 лет с необычной манифестацией.

У девочки впервые фебрильная лихорадка манифестировала в 2014 г. и сохранялась на протяжении трех месяцев, затем повторная атака длилась в течение четырех месяцев 2016–2017 гг. Между атаками прошло 2 года, в течение которых пациентка дважды перенесла ОРВИ с непродолжительными подъемами температуры тела до фебрильных значений. Интересно то, что обе атаки начались с кон-

ца декабря и продолжались не менее 3 мес. Обращала на себя внимание необычная клиническая картина: единственной жалобой долгое время была фебрильная лихорадка до 39–40 °С, а в феврале 2017 г. был выявлен шейный лимфаденит. Кроме лихорадки, отмечались непродолжительные симптомы увеита, периорбитальный отек, головные боли, боли в животе, похудание, артралгии. Весь лихорадочный период сопровождался анемией, тромбоцитозом, ускорением СОЭ, повышением в крови уровня белков ответа острой фазы воспаления. Так, за последние 3 мес лихорадочного состояния показатель СРБ увеличился с 72 до 215 мг/л, ПКТ с 0,5 до 2 нг/мл. На рис. 1 представлена динамика лихорадки и лабораторных данных, а также проводимая до установления диагноза терапия в период с января по март 2017 г.

В анамнезе жизни ребенка нет каких-либо значимых для диагноза отклонений. Девочка родилась доношенной, родители по национальности русские. Росла и развивалась согласно возрасту. Среди родственников пациентки не было случаев длительной лихорадки неясного генеза.

Лихорадочные периоды каждый раз рассматривались как проявления микст-инфекций вирусно-бактериальной этиологии, вызванных вирусом простого герпеса (HSV), цитомегаловирусом (CMV), вирусом Эпштейна–Барр (EBV) или стрептококковой. Данные заключения делались на основании регистрации рецидивирующего лабиального герпеса при очередной госпитализации и неоднократном обнаружении повышенных уровней IgG против CMV, HSV, EBV в сочетании с повышением уровней общего IgG и IgА в сыворотке крови. Были дважды исключены следующие инфекции (некоторые инфекции трижды): малярия, сальмонеллез, брюшной и сыпной тиф, бруцеллез, боррелиоз, туляремия, ВИЧ-инфекция, сифилис, гепатиты В и С, иерсиниоз, псевдотуберкулез, туберкулез, токсоплазмоз. Также были исключены на основании серологического исследования респираторный микоплазмоз, моноцитарный эрлихоз, гранулоцитарный анаплазмоз, лептоспироз, дизентерия. Поиски причины лихорадочного синдрома продолжались на протя-

Учитывая возраст дебюта, неясную причину выявленных лабораторных изменений, прогрессирующий характер заболевания, ребенок консультирован генетиком. Были исключены наследственные нарушения обмена аминокислот, ацилкарнитинов, в том числе тирозинемия. Заподозрено заболевание из группы наследственных гепатопатий. Рекомендовано проведение ДНК-диагностики (секвенирование методом NGS таргетная панель «НБО с поражением печени, гликогенозы»).

В возрасте 8 мес получены результаты молеку- лярно-генетического обследования: выявлено две мутации в гене TRMU в компаунд-гетерози- готном состоянии, описанные ранее в базе по мутациямчеловекакакпатогенные:c.G835A:p. V279M и с.1073_1081dupAGGCTGTGC. Мать пробанда — носитель дупликации с.1073_1081dupAGGCTGTGC, приводящей к инсерции аминокислотных остатков. Отец пробанда — носитель мутации c.G835A:p. V279M. Так же было проведено измерение факторов роста фибробластов с целью оценки функции митохондрий. Концентрация FGF-21 в плазме крови >4000 пг/мл (референсные значения от 0 до 330 пг/мл). Концентрация GDF-15 в плазме крови >21 000 пг/мл (референсные значения от 0 до 2000 пг/мл). Таким образом, на основании результатов анализа диагноз «преходящая острая печеночная недостаточность, обусловленная мутациями в гене TRMU» подтвержден. К моменту постановки диагноза состояние ребенка стабилизировалось, однако сохранялось повышение уровня ГГТП до 2 норм, повышение уровня альфа-фетопротеина (18 000 МЕ/мл), стойкая гиперлактатемия, лабораторные признаки

гипофибриногенемии без геморрагического синдрома.

После постановки диагноза начата метаболическая терапия с использованием антиоксидантов и кофакторов с целью улучшения работы митохондрий. На фоне терапии отмечается положительная динамика в виде нормализации физического и психомоторного развития, увеличение двигательной активности (ходит с поддержкой за одну руку) и аппетита. При инструментальном обследовании отмечено развитие дисметаболической нефропатии в структуре осложнения митохондриального заболевания. По лабораторным данным на фоне проводимой терапии отмечается увеличение активности про- и антикоагулянтов, прогрессивное снижение уровня альфа-фето- протеина, нормализация уровня билирубина и трансаминаз, общего белка и гаммаглутамилтранспептидазы.

Преходящая острая печеночная недостаточность, обусловленная мутациями в гене TRMU, является одним из немногих митохондриальных заболеваний, протекающих с восстановлением функции пораженного органа на фоне симптоматической и метаболической терапии. Своевременная постановка диагноза и начало терапии у пациентов с наследственной рецидивирующей/преходящей острой печеночной недостаточностью имеют большое значение в клинической практике. Митохондриальные гепатопатии, в том числе обусловленные мутациями в гене TRMU, следует рассматривать в качестве дифференциального диагноза у детей с клиническими симптомами острой печеночной недостаточности.

Несмотря на редкость патологии, вероятность встречи врача-пе- диатра и пациента с болезнью

Помпе не так мала. Мизерное количество детей

сустановленным диагнозом (в Москве в настоящее время наблюдается только один ребенок

сболезнью Помпе), вероятнее всего, связано с тем, что врачи не ждут ничего подобного и не замечают некоторых признаков. При этом вовремя установленный диагноз может спасти жизнь ребенку. Чтобы не пропустить пациента

сболезнью Помпе, достаточно следовать приведенным ниже несложным правилам, сформулированным на основании анализа многих описанных случаев.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Болезнь Помпе (синонимы: недостаточность кислой мальтазы, гликогеноз II типа) — редкое, прогрессирующее наследственное заболевание, поражающее в первую очередь мышечную ткань. Код по МКБ10: Е74.0.

В основе патологического процесса лежит недостаточность фермента кислой альфа-глюко- зидазы (GAA) [1], расщепляющего гликоген в лизосомах клеток, в результате мутации в гене GAA, который кодирует данный фермент. Ген GAA локализован на длинном плече 17 хромосомы (17q25.2-q25.3), состоит из 20 экзонов и имеет размер 20 Кб. На сегодняшний день идентифицировано более 300 мутаций гена.

Частота болезни Помпе существенно зависит от этнической принадлежности и географического расположения и колеблется от 1 на 14 000 до

1 на 300 000 живых новорожденных [2, 8, 9]. Частота инфантильной формы выше среди афроамериканцев [2], в то время как болезнь Помпе с поздним дебютом чаще встречается в Нидерландах [8]. В среднем частота всех форм болезни Помпе оценивается как 1 на 40 000 живых новорожденных.

Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Это единственное заболевание из группы гликогенозов, которое относится к лизосомным болезням накопления. В связи с выраженной мышечной слабостью, гипотонией, болезнь Помпе также была отнесена к нерв- но-мышечным заболеваниям или метаболическим миопатиям.

При болезни Помпе гликоген накапливается в лизосомах поперечно-полосатой мускулатуры, сердечной мышцы, гладкой мускулатуры [2, 3].

Тяжесть заболевания во многом зависит от возраста появления первых симптомов, степени вовлеченности в патологический процесс органов и тканей и скорости прогрессиро­ вания.

КЛАССИФИКАЦИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Разнообразие клинических проявлений болезни Помпе привело к формированию разделения заболевания на два основных подтипа, в зависимости от возраста дебюта и степени вовлечения в патологический процесс различных органов и тканей: инфантильная форма и форма болезни с поздним началом.

Инфантильная форма

Классическая инфантильная форма — именно она была впервые описана профессором Помпе (P.J. Pompe), немецким врачом, в 1932 году [4] как быстро прогрессирующее заболевание, характеризующееся кардиомегалией, гепатомегалией, мышечной слабостью, гипотонией и смертью от сердечно-легочной недостаточности на первом году жизни [5, 6].

Неклассический вариант инфантильной формы — более доброкачественная, медленно прогрессирующая форма заболевания, характеризующаяся менее выраженной кардиомиопатией по сравнению с классической инфантильной формой, также проявляющаяся на первом году жизни. Эта форма была впервые описана Hers, а затем более детально Slonim с соавторами [7].

Болезнь Помпе с поздним дебютом

Детская, ювенильная форма или мышечный вариант — гетерогенная группа, характеризуется началом симптомов после первого года жизни и, как правило, отсутствием тяжелой кардиомиопатии.

Взрослая форма характеризуется медленно прогрессирующей миопатией с преимущественным поражением скелетных мышц, дебютирует в возрасте 20—60 лет.

Однако следует отметить, что выделение отдельно взрослой, ювенильной и поздней младенческой форм болезни Помпе довольно условно: первые признаки болезни у пациентов со взрослой формой могут отмечаться еще в детстве, но ввиду их мягкости и неспецифичности часто пропускаются врачами-педиатрами или оцениваются как индивидуальные особенности ребенка. Кроме того, возраст появления первых симптомов не всегда является определяющим признаком для диагностики формы заболе­ вания.

ПОДТВЕРЖДАЮЩАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Диагностика болезни Помпе проводится в специализированных генетических лабораториях и основывается на определении активности фермента кислой мальтазы (кислой α-глю- козидазы) в клетках крови, культуре кожных фибробластов. Или проводятся молекулярно-ге-

нетические исследования (анализ гена GAA). Одним из скрининговых (просеивающих) методов диагностики является определение активности фермента в пятнах высушенной крови. Достаточно 1—2 пятен крови (кровь можно взять из пальца или из вены на стандартную карточку — фильтр, как при массовом скрининге новорожденных). Фильтр может быть отправлен в лабораторию обычной почтой.

После выявления снижения активности фермента проводят подтверждающую диагностику: определение активности фермента в дополнительном образце крови и ДНК-диагностику.

ЛЕЧЕНИЕ

Еще совсем недавно никакого специфического лечения для болезни Помпе не существовало, проводилась только симптоматическая поддерживающая терапия. Проводилась терапия аланином, высокобелковой диетой, амино­ кислотными смесями, бета-блокаторами [10—14]. Также применялись Эпинефрин и Глюкагон как препараты, расщепляющие отложения гликогена в клетках, осуществлялась трансплантация костного мозга. Все эти подходы к лечению оказались неэффективными [15]. Даже попытки пересадки сердца не увенчались успехом (James Leonard, 2006).

Открытие фермент-заместительной терапии стало спасением для пациентов с болезнью Помпе. Семья человека, положившего начало разработке фермента, до настоящего времени не выходит из поля зрения прессы. Отец двоих детей с болезнью Помпе, в попытках спасти собственных детей, стал инициатором разработки препарата, спасшего уже не одну жизнь. Его дочери сейчас 18 лет, а сыну 16. Про эту историю даже снят фильм с Харрисоном Фордом в главной роли «Крайние меры».

Современное лечение болезни Помпе заключается в назначении пожизненной ферментной заместительной терапии (ФЗТ) рекомбинантной человеческой кислой α-глюкозидазой [16]. Единственным препаратом для патогенетической ФЗТ болезни Помпе является алглюкозидаза альфа, зарегистрированная в Российской Федерации как Майозайм®.

Препарат Майозайм® (алглюкозидаза альфа) (код АТХ:A16AB07), рекомбинантный фермент,

синтезируемый клеточной линией, полученной из яичников китайских хомячков. Майозайм® восполняет активность лизосомальной GAA, что приводит к стабилизации или восстановлению функции сердечной и скелетных мышц (включая дыхательные мышцы). Препарат хорошо переносится, не имеет выраженных побочных эффектов. Показан для долговременной ФЗТ у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе всех возрастов.

На данный момент эффективность и безопасность алглюкозидазы альфа оценена в клинических исследованиях как у детей, так и у взрослых пациентов. Законченные и опубликованные исследования по лечению болезни Помпе были проведены с участием более 500 пациентов. Безопасность и хорошая переносимость терапии алглюкозидазой альфа подтверждена более чем 10 годами клинического опыта у более чем 1 800 пациентов.

Препарат выпускается во флаконах, количество лиофилизата в которых эквивалентно 50 мг активного вещества. Вводится в/в капельно в дозировке 20 мг/кг веса пациента каждые 2 недели.

Ферментная заместительная терапия позволяет сохранить жизнь пациентам с болезнью Помпе, улучшает ее качество и замедляет прогрессирование болезни. Раннее начало терапии очень важно, так как позволяет добиться лучших клинических исходов. Доказано, что применение ФЗТ при младенческой форме болезни уменьшает риск смерти на 99%, а необходимость в инвазивной вентиляции легких — на 92%. Своевременное назначение терапии алглюкозидазой альфа вызывает обратное развитие кардиомиопатии у некоторых пациентов с младенческой формой болезни Помпе, улучшает показатели мышечной силы, двигательной активности и стабилизирует состояние дыхательной системы у детей и взрослых пациентов. Терапия препаратом Майозайм® пациентов с поздней формой болезни замедляет прогрессирование болезни, улучшая состояние костно-мышечной системы и стабилизируя состояние дыхательной системы, повышает выживаемость пациентов и улучшает их качество жизни, предотвращая раннюю инвалидизацию.

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ДЛЯ ВРАЧА-ПЕДИАТРА

Дети с болезнью Помпе могут долгое время находиться под наблюдением врачей разных специальностей с различными диагнозами (гепатит неясной этиологии, симптомокомплекс «вялого ребенка», синдром мышечной гипотонии, гипотиреоз) [16]. В литературе существует такой термин: «диагностическая Одиссея»: от момента появления первых симптомов и первичного обращения к врачу до установления точного диагноза «болезнь Помпе» может пройти несколько лет. А для больных с взрослой формой — даже несколько десятков лет.

В связи с тем, что в настоящее время появилось высокоэффективное лечение, крайне важно максимально рано установить диагноз, до начала необратимых изменений мышечной ткани.

ОСМОТР ВРАЧА-ПЕДИАТРА

При осмотре детей с болезнью Помпе отмечается преимущественно астенический тип телосложения, снижение мышечного тонуса разной степени выраженности, которое врач может ошибочно связать с признаками соединительнотканной дисплазии, незрелостью, последствиями перинатального поражения нервной системы. Также обращает на себя внимание приоткрытый рот, слабость мимической мускулатуры, увеличение размеров языка, что часто служит поводом для консультации у эндокринолога.

Правило №1

У детей с макроглоссией и мышечной гипотонией при исключении гипотиреоза необходимо измерить уровень КФК для исключения первично-мышечных заболеваний, в том числе болезни Помпе.

Симптомокомплекс «вялого ребенка» (floppy baby syndrome) наблюдается у всех пациентов с ранней инфантильной формой болезни Помпе. Данный синдром включает в себя диффузную мышечную гипотонию, задержку темпов моторного развития, отрицательную пробу на тракцию (при потягивании за руки на первых