5 курс / Госпитальная педиатрия / Трудный_диагноз_в_педиатрии_К_115_летию_Морозовской

мики в неврологическом статусе. Проведенная на 10-е сутки пребывания в отделении попытка экстубировать пациента оказалась безуспешной. Была проведена назотрахеальная интубация с назначением седативной терапии на двое суток. По данным проведенной компьютерной томографии головного мозга, у ребенка отмечались кисты в веществе парагипокампальной области слева с прилежащей зоной очаговых изменений, интерпретированных как сосудистые. На 15 сутки пребывания в отделении проведена установка трахеостомы, на 30-е сутки пребывания в ОРИТ наступила смерть ребенка.

В представленном клиническом наблюдении диагноз СЖ был установлен в неонатальном периоде. Смерть ребенка — реконвалесцента гнойного менингита — наступила от развития сердечно-легочной недостаточности вследствие аспирационной пневмонии.

Обсуждая данное клиническое наблюдение и всю серию наблюдений, необходимо подробнее остановиться на клинических проявлениях, диагностике, терапии и прогнозе СЖ. Для патологии костной системы при СЖ характерны низкий рост и деформация грудной клетки, форма которой становится узкой и удлиненной или колоколообразной. Грудная клетка имеет цилиндрическую форму, сдавлена с боков [10—12]. Ребра очень короткие, недоразвитые, почти не растут в длину, расположены горизонтально, а вся грудная клетка выглядит гипопластичной и малоподвижной [13—15]. Кроме низкого роста

идеформации грудной клетки, для СЖ также типичны укорочение конечностей (микромелия)

ипальцев (брахидактилия), изменение формы костей таза и дисплазия тазобедренных суставов [16, 17]. По данным L.O. Langer и соавт. (1968), эти признаки обнаруживаются у более чем 70% пациентов [18].

У детей до 7—8 лет происходит интенсивный рост и дифференцировка бронхиального дерева, увеличение количества альвеол, однако формирование нижних дыхательных путей может отклоняться от нормы при наличии костной патологии. Сужение размеров грудной клетки приводит к сдавлению органов средостения, нарушению формирования легочной ткани, легочной гипоплазии. В результате жизненная емкость легких становится недостаточной для

обеспечения нормальной оксигенации [19, 20]. У пациентов с СЖ развивается ДН, степень тяжести которой коррелирует с выраженностью деформации грудной клетки и возрастом пациента. Следует отметить, что у некоторых пациентов уже в раннем неонатальном периоде наблюдается тяжелое течение заболевания с высокой летальностью [16, 21]. У детей с СЖ отмечают тахипноэ с преобладанием брюшного типа дыхания, так как грудная клетка практически не участвует в акте дыхания. Физикальное обследование выявляет сужение грудной клетки, окружность которой значительно меньше окружности головы как в периоде новорожденности, так и в последующем. При легком течении СЖ форма грудной клетки узкая и удлиненная, что в меньшей степени приводит к нарушению развития органов дыхательной системы. У таких пациентов развивается ДН легкой степени тяжести [16, 22]. Более тяжелое течение заболевания наблюдается при колоколообразной деформации грудной клетки. При этом могут возникать эпизоды апноэ [22, 23]. Частым осложнением СЖ является легочная гипертензия (ЛГ). У всех пациентов отмечается высокий риск развития инфекций нижних дыхательных путей [22]. Дыхательная недостаточность и рецидивирующие респираторные инфекции являются основными причинами летальных исходов у пациентов с СЖ в возрасте до двух лет [24].

Таким образом, скелетные аномалии и поражение респираторной системы являются основными клиническими проявлениями СЖ. Вместе с тем при данном заболевании может развиваться различной степени выраженности патология других органов. При СЖ поражаются почки, печень, поджелудочная железа, реже — желу- дочно-кишечный тракт, нервная система и глаза [6, 25].

По данным B. Tuysuz и соавт. (2009), патология почек и печени встречается приблизительно в 30% наблюдений, при этом у 38% больных с поражением почек развивается почечная недостаточность [16]. A.M. Lehman и соавт. (2010) считают, что патология почек наблюдается у 40% пациентов с ТАД [25]. Поражение почек чаще развивается после первых двух лет жизни, являясь результатом неправильного восприятия сигналов, необходимых для роста и развития по-

чечной ткани, из-за нарушенной работы цилий

вклетках эпителия нефрона [1, 26, 27]. Это приводит к тубулоинтерстициальной нефропатии, атрофии и кистозным изменениям в паренхиме почек, нарушению функции канальцевого аппарата, расширению его структур, диффузному интерстициальному фиброзу, перигломерулярному фиброзу и гломерулярному склерозу, развивается нефронофтиз I (ювенильного) типа [28—30]. Первым проявлением почечной недостаточности у пациентов является снижение концентрационной функции почек. Позже возникают полиурия, протеинурия, повышение уровня мочевины крови и креатинина [31]. Почечная недостаточность является основной причиной летального исхода у пациентов с СЖ

ввозрасте от 3 до 10 лет [16, 22].

Патология печени возникает в результате неправильного развития протоковой пластинки в период эмбриогенеза. Протоковая пластинка образуется из клеток печени, расположенных вокруг сосудов, и обеспечивает формирование нормальной архитектоники печени [32]. Некоторые структурные изменения печени, такие как поликистоз, пролиферация эпителия желчных протоков и портальный фиброз, как правило, протекают бессимптомно и обнаруживаются только при УЗИ или на аутопсии [25]. Однако при СЖ могут возникать и клинически значимые нарушения, включающие гепатомегалию, портальную гипертензию, цирроз, холестаз [6, 25, 33]. Большинство литературных источников указывает на манифестацию поражений внутренних органов у пациентов с СЖ в возрасте старше двух лет.

Иногда заболевание может протекать с поражением поджелудочной железы. Патоморфологически обнаруживаются кистозные изменения и фиброз. Следует отметить, что при этом клинические проявления чаще всего не регистрируются [34].

Частота офтальмологических нарушений при СЖ составляет 15% [16]. К патологии глаз, встречающейся при СЖ, относят гипоплазию зрительного нерва, дистрофию и пигментацию сетчатки, нистагм, миопию и прогрессивное ухудшение зрения [25, 31].

Имеются данные, что цилиопатия у пациентов с СЖ со стороны нервной системы проявляется

вентрикуломегалией и гидроцефалией [4]. В целом неврологические нарушения у пациентов с СЖ не являются типичными.

Желудочно-кишечные проявления СЖ также встречаются нечасто. Они могут быть аналогичны симптомам болезни Гиршпрунга в результате нарушения иннервации фрагмента толстой кишки, что проявляется упорными запорами [6].

Генетическое исследование в некоторых странах (Германия, Нидерланды, Испания, Португалия, Канада) проводится с использованием генетических панелей, в состав которых входит спектр возможных мутаций. Количество исследуемых мутаций достигает 77 [35].

При СЖ наблюдаются особые рентгенографические изменения: узкая, цилиндрическая или колоколообразная грудная клетка; короткие, широкие, горизонтально расположенные ребра; неровные реберно-хрящевые сочленения; высоко расположенные ключицы (на уровне 5-го или 6-го шейного позвонка), имеющие вид «велосипедного руля»; нарушения структуры и уменьшение размера длинных костей; полидактилия; гипоплазия фаланг пальцев рук и ног c конусовидными эпифизами; изменение формы таза (крылья подвздошных костей в форме квадрата, укороченная подвздошная кость с характерным трезубцем в области вертлужной впадины); иногда определяются пневмонические очаги в легких. Сердце бывает увеличенным, шарообразным из-за гипертрофии правого желудочка в результате ЛГ [11, 12, 15]. Рекомендуется проводить допплеровское Эхо-КГ исследование с измерением систолического давления в легочной артерии для исключения ЛГ.

Высокоразрешающая компьютерная томография органов грудной клетки является чувствительным методом оценки структуры легких и определения объема грудной клетки. Развитие диспластических или кистозных изменений в легких, диагностированных по данным ВРКТ, исключает возможность хирургического лечения на том основании, что если в легких уже возникли такие изменения, шансы на улучшение прогноза будут невелики. Благодаря определению размера грудной клетки, возможно рассчитать предполагаемый объем расширения грудной полости при оперативном вмешательстве [36].

Втабл. 2 обобщены данные о 47 наблюдениях СЖ, представленных в доступной литературе в период с 1977-го по 2012 г.

Большинству пациентов с СЖ для нормального функционирования органов грудной клетки и повышения качества жизни требуется проведение хирургической коррекции.

Прогноз при синдроме Жёна зависит от множества факторов. В наибольшей степени прогноз зависит от степени поражения грудной клетки и наличия патологии других органов. Ведущей причиной смерти является патология дыхательной системы, преимущественно происходящая в тех случаях, когда возраст ребенка менее 2-х лет, в то время как почечная патология является основной причиной смерти больных в возрасте старше 2-х лет [16, 27, 24].

Вдоступной литературе нет данных о том, что патология печени при СЖ является причиной смерти, однако R. Oberklaid с соавт. (1977) предположили, что фиброз паренхимы пече-

ни увеличивается пропорционально возрасту пациентов, выживших в первые 2 года жизни [38]. По данным разных авторов, летальность в первые 2 года жизни у больных с СЖ составляет 60—80%. При этом большинство летальных исходов регистрируется в неонатальном периоде [24]. У выживших детей грудная клетка со временем расширяется, происходит наверстывание роста.

Таким образом, СЖ является заболеванием с неблагоприятным прогнозом, однако благодаря развитию и внедрению радикальных методов терапии, таких как торакопластика и трансплантация органов, прогноз может быть более благоприятным. Данный диагноз устанавливается у дисморфичных пациентов, нуждающихся в проведении оксигенотерапии в неонатальном и постнеонатальном периодах, включая домашнюю оксигенотерапию. Очень важно исключать данное заболевание у кислородозависимых детей.

Синдром «мозг—легкие—щито- видная железа» (МЛЩЖ) — это аутосомно-доминантное заболевание, манифестирующее в раннем детстве,

причиной которого являются мутации в гене фактора транскрипции щитовидной железы-1 (TTF-1), участвующего в развитии щитовидной железы, легких и головного мозга.

Ген TTF-1 (NKX2-1, ранее назывался TITF1) является гомеобоксом, членом семейства генов NK2, содержит три кодирующих экзона (NM_001079668.2) и расположен на длинном плече14хромосомы(сегмент14q13.1-q21.1)[1]. В щитовидной железе NKX2-1 активирует транскрипцию тиреоглобулина, а также антител к тиреоидной пероксидазе в синергии с геном PAX8 [2]. Было установлено, что ген NKX2-1 играет важную роль в процессе раннего морфогенеза легких. Кроме того, было показано, что дифференцировка пневмоцитов II типа и синтез белков сурфактанта даже у взрослых зависит от активности работы гена NKX2-1 [3, 4].

Термин «синдром «мозг—легкие—щитовидная железа» был предложен M.A. Willemsen и соавт. в 2005 году. В своей работе авторы сообщили о 23-летнем пациенте с легочным альвеолярным протеинозом, первичным гипотиреозом, задержкой моторного развития, выраженной мышечной гипотонией и сформировавшейся еще в детстве хореей. При генетическом обследовании у данного па­циента была выявлена инсерционная мутация гена NKX2-1, приводящая к сдвигу рамки считывания [5]. Вместе с тем ранее, в 2002 году, H. Krude и соавт. была описана ассоциация мутаций NKX2-1 с хореоатетозом, первичным гипотиреозом и заболеваниями легких [6].

Неврологические нарушения являются наиболее распространенными проявлениями мутаций гена NKX2-1, они обнаруживаются

примерно у 90% пациентов [7, 8]. Наиболее распространенной патологией со стороны нервной системы при синдроме МЛЩЖ является непрогрессирующая доброкачественная наследственная хорея. Обычно ее развитию предшествует задержка моторного развития или генерализованная мышечная гипотония. Возраст, в котором дети начинают ходить без посторонней помощи варьирует от 15 месяцев до 5,5 года [8]. В современной литературе также представлены данные о наличии у пациентов с синдромом МЛЩЖ атаксии, особенно у детей дошкольного возраста [8, 9].

Другими ассоциированными с синдромом МЛЩЖ двигательными расстройствами являются миоклонус, дистония верхних конечностей, а также двигательные и вокальные тики [7]. Кроме того, могут возникать пирамидные нарушения, аномальные саккады (быстрые, строго согласованные движения глаз, происходящие одновременно в одном направлении), дизартрия, интенционный тремор, психоз [8].

С такой же частотой, как и неврологические нарушения, возникает патология щитовидной железы, обнаруживающаяся приблизительно у 90% пациентов с данным синдромом. Заболевания щитовидной железы могут варьировать от бессимптомного увеличения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) до полной агенезии щитовидной железы с развитием врожденного гипотиреоза [8].

Мутации NKX2-1 следует заподозрить в случаях компенсированного врожденного гипотиреоза, особенно при его сочетании с дыхательной недостаточностью у доношенных новорожденных в неонатальном периоде, а также у пациентов со стойкими нарушениями неврологического статуса.

Легочные проявления являются наименее специфичными симптомами синдрома МЛЩЖ. Они

клинико-лабораторных данных ребенку был выставлен диагноз «врожденный гипотиреоз»­. Начата заместительная терапия L-тироксином. Наличие длительной кислородозависимости у рожденного в срок ребенка в сочетании с данными КТ требовало исключения врожденного дефицита белков сурфактанта В и С, а сочетание у пациента патологии со стороны нервной

Рис. Компьютерная томография органов грудной клетки пациента У. Описание в тексте

системы (синдром угнетения с элементами возбуждения), длительной кислородозависимости и врожденного гипотиреоза позволило предположить диагноз синдром «мозг—легкие—щито- видная железа». Ребенку проведено генетическое обследование. При секвенировании генов SFTPB и SFTPC мутации не обнаружены, в то время как в гене NKX2.1 была выявлена мутация с.584G>A (p.Arg195Gln) в гетерозиготном состоянии, приводящая к возникновению преждевременного стоп-кодона и подтверждающая диагноз синдром «мозг—легкие—щитовидная железа».

Таким образом, синдром МЛЩЖ представляет собой редкое генетическое заболевание, характеризующееся вариабельной клинической картиной поражения одноименных органов. Исключение данного синдрома могут потребовать пациенты, получающие лечение в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных, а также наблюдающиеся детскими неврологами, эндокринологами и пульмонологами.

Впрактике педиатра лихорадка – одна из наиболее частых причин обращения. Чаще всего она носит

инфекционный генез, однако есть целый ряд неинфекционных заболеваний, сопровождающихся лихорадкой.

Лихорадка – это системная защитная реакция организма, выражающаяся в повышении температуры тела в результате перестройки центра терморегуляции гипоталамуса под воздействием различных веществ, называемых пирогенными факторами. В качестве внешних пирогенных агентов могут выступать различные инфекционные агенты, химические вещества и другие факторы. Попадая в организм, первичные пирогены вызывают образование вторичных эндогенных пирогенов, в связи с чем происходит перестройка активности холодо- и теплочувствительных нейронов центра терморегуляции, снижается порог чувствительности к холоду, и нормальная температура среды воспринимается как пониженная. В результате происходит увеличение теплопродукции и уменьшение теплоотдачи и, как следствие, повышение температуры тела. В зависимости от этиологии лихорадки подразделяются на инфекционные и неинфекционные.

Лихорадка инфекционного происхождения развивается, как следует из названия, в ответ на

воздействие патогенных микроорганизмов и продуктов их распада. Неинфекционные лихорадки возникают при воздействии различных факторов, вызывающих повреждение тканей и асептическое воспаление, например, при ожогах, механических травмах, массивных кровоизлияниях, обширных инфарктах, аллергических реакциях, аутоиммунных процессах и др. Таким образом, врачу, наблюдающему пациента с лихорадкой, приходится проводить дифференциальный диагноз целого ряда заболеваний. В настоящее время выделяют группу врожденных, так называемых периодических (или аутовоспалительных) синдромов, течение которых характеризуется периодической лихорадкой в сочетании с симптомами системного воспаления. Согласно современным воззрениям, аутовоспалительные заболевания – это гетерогенная группа редких генетически детерминированных, наследственно обусловленных состояний, характеризующихся периодическими приступами воспаления и манифестирующих лихорадкой и клинической симптоматикой, имитирующей ревматическую, при отсутствии аутоиммунных или инфекционных причин. Аутовоспалительные синдромы обусловлены генетическим нарушением взаимодействия регуляторов воспаления и возникают при отсутствии патогена. При некоторых из них возможно

развитие амилоидоза. При этом у пациентов не определяются признаки аутоиммунной агрессии (аутоантитела, аутореактивные Т-лимфо- циты).

Группа аутовоспалительных синдромов включает целый ряд заболеваний, среди которых самыми частыми являются семейная средиземноморская лихорадка, синдром периодической лихорадки, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS, tumor necrosis factor receptor-assotiated periodic fever syndrome), гипер-IgD-синдром, синдром Макла–Уэллса, хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром, семейная холодовая крапивница, PFAPA-синдром (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis, синдром периодической лихорадки, афтозного стоматита, фарингита и шейного лимфаденита, или синдром Маршалла).

Согласно данным регистра EUROFEVER, полученным из 32 стран мира, зарегистрировано более 3 тысяч пациентов с аутовоспалительными синдромами, из них 1000 пациентов с TRAPS. В Российской Федерации зарегистрированы 45 пациентов с аутовоспалительными синдромами.

Синдром, ассоциированный с рецептором 1 фактора некроза опухолей, TRAPS (синоним: семейная ирландская лихорадка – Familial Hibernian fever) был описан впервые

всемье ирландцев, что и предопределило название этого синдрома. В дальнейшем сходная клиническая картина была описана в семьях австралийцев – выходцев из Шотландии под названием «семейная периодическая лихорадка», при последующем исследовании было отмечено, что этнической предрасположенности к данной патологии не наблюдается.

TRAPS считается одним из наиболее распространенных известных наследственных синдромов периодической лихорадки, встречающейся

в1:1 000 000 случаев у европейцев. Средний возраст начала заболевания – 3 года, заболевание может дебютировать в возрасте от 2 нед жизни до 53 лет.

TRAPS связывают с мутацией гена TNFRSF1A, однако в литературе описаны случаи, когда мутация не обнаружена, а диагноз установлен на основании быстрого клинического ответа на

ингибитора фактора некроза опухолей (ФНО) «Этанерцепт».

Ген TNFRSF1A расположен в коротком плече 12 хромосомы (12р13), он кодирует рецептор ФНО 1 типа (TNFR1). TRAPS наследуется как аутосомно-доминантный синдром. Также возможна спонтанная мутация с клиническими проявлениями TRAPS. Большинство случаев TRAPS наследуются от больного родителя. В интернациональном регистре EUROFEVER/EURO TRAPS количество описанных вариантов последовательности для TNFRSF1A в настоящее время 150. В табл. 1 представлены некоторые из них.

Со времени открытия гена TNFRSF1A, в 1999 г., активно изучается патофизиология TRAPS, но ее полного понимания до сих пор не достигнуто. Первоначально причиной воспаления считали снижение пролиферации и ослабление регуляции TNFR1. Впоследствии развитие TRAPS связывали с дефектом апоптоза или фагоцитоза, снижением фактора активации транскрипции (NF-kβ) и/или сохранением мутации TNFR1 в эндоплазматическом ретикулуме. Таким образом, патогенез синдрома представляется достаточно многогранным процессом. Из 150 вариантов мутаций в гене TNFRSF1A около половины дефектов известны как структурные мутации. Последние нарушают структуру TNFR1, воздействуя на домены, богатые цистеиновыми остатками CRD1 и CRD2. Структурные мутации ассоциированы с типичным TRAPS.

В настоящее время для TRAPS отсутствуют четкие диагностические критерии, однако выделяют два этапа постановки диагноза болезни. Первый этап – это соответствие симптомов­ пациента, за которым следуют идентификация мутаций TNFRSF1A. Второй – в подозрительных случаях, если TNFRSF1A мутация не обнаружены, пациент классифицируется как «TRAPS-по- добный синдром», но не мутационно-негатив- ный TRAPS.

Большинство методов генетического тестирования используют амплификации на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) и последующего секвенирования, которое ограничено экзонами и их короткими фланкирующими областями. Следует отметить, что ряд вариантов, влияющих на экспрессию