Наследственные нарушения углеводного обмена

Как уже было сказано выше, в возникновении нарушений углеводного обмена (сахарного диабета) большое значение придают наследственности. Наследственные нарушения углеводного обмена могут быть обусловлены недостаточностью специфических ферментов или транспортной системы мембраны, необходимых для обмена определенного сахара: клинические проявления при этом варьируют от доброкачественной пентозурии у практически здорового ребенка до галактоземии, когда больному грозит гибель от истощения и печеночной недостаточности или тяжелой диареи и дегидратации при синдроме нарушенного всасывания глюкозы и галактозы.

В основе синдрома нарушения всасывания углеводов лежит недостаточность специфической дисахаридазы щеткообразного эпителия либо системы транспорта моносахаридов. В обоих случаях сахар накапливается в просвете кишечника, повышая осмолярность кишечного сока и тем дополнительно насасывая в просвет кишечника воду. Дети страдают от болей и вздутия живота, поноса, они отстают в росте и развитии. Среди других наследственных дефектов углеводного обмена следует назвать галактоземию — рецессивно наследуемое заболевание, проявляющееся в неспособности к обмену галактозы, входящей в состав лактозы молока. Наследственным биохимическим дефектом при этом является секреция в печени и эритроцитах галактозо-1-фосфатуридил-трансферазы с нарушенной активностью.

Галактоземия сопровождается галактозурией. Обмен галактозы задерживается на уровне галактозо-1-фосфата, который, как и галактоза, накапливается в крови, селезенке, печени, хрусталике. Развиваются катаракта, цирроз печени. У детей отмечаются задержка развития, исхудание, умственная отсталость. Исключение галактозы из пищи сохраняет ребенку жизнь. Наследственно пониженная активность любого из ферментов распада или синтеза гликогена приводит к развитию гликогенозов, которые относятся к болезням накопления. Самым распространенным гликогенозом является болезнь Гирке, возникающая в результате дефицита глюкозо-6-фосфатазы. Заболевание у детей проявляется избыточным отложением гликогена в печени и почках, гипогликемией. Отмечается отсталость физического и психического развития. При болезни Герса имеют место низкая активность фосфорилазы и отложение гликогена в печени и лейкоцитах. Диффузный гликогеноз (болезнь Форбса) характеризуется появлением гликогена с короткими многочисленными внешними ветвями. Это заболевание связывают с пониженной активностью амило-1,6-глюкозидазы. У детей, страдающих этой формой гликогеноза, отмечаются отеки, кровоточивость. Гликоген депонируется в печени, мышцах, эритроцитах, лейкоцитах.

К рецессивно наследуемым патологическим состояниям относятся также фруктозурия и пентозурия. Существует две формы фруктозурии. Одна из них — наследственная непереносимость фруктозы, связанная с отсутствием фруктозодифосфат-альдолазы в печени, почках, слизистой оболочке кишок, протекает иногда как тяжелое заболевание. Накапливающийся при этом фруктозо-1,6-дифосфат, как полагают, оказывает токсическое действие. После приема фруктозы у больных возникает гипогликемия, происхождение которой не выяснено. Развивается поражение печени, почек. Вторая форма фруктозурии — доброкачественная, протекающая бессимптомно, связана с недостаточностью в печени кетогексокиназы, катализирующей превращение фруктозы в фруктозо-1-фосфат, вследствие чего фруктоза накапливается в крови.

Рецессивно наследуемая пентозурия возникает в результате дефицита НАДН-зависимого фермента, восстанавливающего L-ксилулозу до ксилитола. Никаких нарушений в состоянии организма, кроме ежедневного выведения с мочой нескольких граммов L-ксилулозы, не отмечается.

Мукополисахаридозы. Для мукополисахаридозов характерно отложение в различных тканях организма полимерных углеводов, называемых глюкозоаминогликанами (ГАГ) или мукополисахаридами. ГАГ входят в состав основного межклеточного вещества. Заболевание обусловлено дефектом специфической лизосомальной гидролазы, принимающей участие в последовательном расщеплении гликозоаминогликанов. Нерасщепленный материал откладывается в лизосомах почти всех клеток. Всем больным свойственны гротескные черты лица, изменение скелета ("множественный дизостоз"), изменения в суставах. Поражаются печень, селезенка, сердце, кровеносные сосуды. Все мукополисахаридозы обусловлены дефектом фермента, принимающего участие в расщеплении дерматансульфата и гепарансульфата. Блок на одном этапе не дает следующему по очереди ферменту осуществить свою реакцию и нерасщепленный материал накапливается в лизосомах. ГАГ входят в перикарион нейронов, аксоны и глию мозга. При патологии не только увеличивается количество ГАГ в мозге, но и меняется соотношение с ганглиозидами. Клиническое проявление — умственная отсталость.

Обмен веществ, или метаболизм, в организме определяется наследственными факторами и регулируется деятельностью эндокринной и нервной систем. В соответствии с этим и нарушения обмена веществ могут носить наследственный характер или возникать в результате нарушения функции регулирующих систем.

Нарушения метаболизма могут проявляться на всех уровнях биологической организации — от молекулярного и клеточного до организменного. На клеточном уровне они связаны прежде всего с нарушением механизмов саморегуляции.

Ведущая роль в осуществлении внутриклеточной саморегуляции принадлежит генетической информации. Большинство наследственных дефектов обмена веществ обусловлено мутацией генов, кодирующих синтез ферментов (наследственные ферментопатии). Значительно меньший удельный вес в развитии наследственной патологии имеют мутационные изменения структурных и транспортных белков.

Сущность ферментопатии заключается в том, что при этом ферментный белок не синтезируется или синтезируется с измененной структурой, что изменяет его активность. При снижении активности фермента возможно накопление неметаболизирующегося субстрата или выпадение промежуточного продукта обмена. Повышение ферментативной активности обычно приводит к накоплению конечных продуктов обмена.

Для координации метаболических реакций в клетке необходим постоянный приток информации, которую осуществляют медиаторы нервной системы и гормоны. Для восприятия информации клетки располагают специфическими рецепторами на поверхностной мембране, в цитоплазме либо в ядре.

Патология рецепторов может служить одним из механизмов развития патологических процессов, например, при сахарном и несахарном диабете.

Наряду с внутриклеточными механизмами саморегуляции организм располагает и более сложными — это нервно-гормональные механизмы регуляции.

Гормональная регуляция на клеточном уровне может осуществляться также с помощью генетического аппарата путем индукции образования ферментов (например, инсулин индуцирует синтез ферментов гликолиза) или изменения активности имеющихся ферментов (адреналин активирует фосфорилазу, инсулин — гексокиназу).

Нервная система осуществляет свою трофическую функцию, т. е. контролирует тканевый обмен, с помощью медиаторов, а также посредством аксоплазматического тока. При нарушении этой функции развивается нейродистрофический процесс.

Нарушения обмена веществ на более высоком уровне биологической организации — органном и организменном — в большей степени зависят от состояния нейроэндокринной регуляции. Так, эмоциональное возбуждение сопровождается изменением корковой регуляции теплопродукции, углеводного обмена и др.

Многие нарушения обмена веществ, терморегуляции, полового и физического развития обусловлены поражением промежуточного мозга. Особенно велика роль гипоталамуса, который с помощью рилизинг-факторов (либеринов и статинов) через гипофиз или парагипофизарные проводниковые пути оказывает влияние на метаболизм. Нарушения вегетативной нервной системы также вызывают изменения в обмене веществ. С поражением симпатических узлов, спинного и промежуточного мозга связано возникновение болезни Барракера—Симмонса.

Таким образом, между внутриклеточными механизмами саморегуляции, связанными с генетической информацией и нервно-гормональной регуляцией обмена веществ, имеется тесная связь и нарушение любого из них сопровождается развитием патологии.