3 курс / Патологическая физиология / Патофизиология_крови,_Фред_Дж_Шиффман

Острые лейкозы _______________________________________________________ 339

ТАБЛИЦА 9-3. Классификация острого лимфобластного лейкоза

Пре-В-клеточный (нулевые клетки) (L1или 1.2-морфология1) 75% случаев: Ia + (HLA-DR), В4 + (CD19), CALLA+(CD10)

Т-клеточный (L1или 1_2-морфология1) 20 %

случаев: Leu 1 + (CD5), Leu 9 + (CD7)

В-клеточный ^З-морфология1)

5% случаев: la+, представлены поверхностные иммуноглобулины. L3-BapnaHT (FAB-классификация) имеет очень неблагоприятный прогноз, подобен или идентичен неходжкинской лимфоме из малых нерасщепленных клеток (лимфома Бер-китта). У пациентов с этой патологией обычно\используют методы терапии, при-менямые для лечения лимфомы из малых нерасщепленных клеток, а не ОЛЛ

'FAB-морфология для ОЛЛ.

L1. Относительно небольшой размер клетки, регулярная форма ядра, высокое ядерно-цито- плазматическое соотношение, ядрышки незаметные.

L2. Гетерогенный размер клетки, ядерно-цитоплазматическое соотношение ниже.

L3. Большие гомогенные клетки, ядра с тонкими нитями хроматина, ядрышки видны четко, базофильная цитоплазма с отчетливыми вакуолями.

ляется широко используемой и не отражает иммунологическую природу подтипов ОЛЛ, что очень важно. Приведем пример. Известно, что морфологически лимфо-бластные клетки варианта L3 часто выявляются при таком близком.к ОЛЛ заболевании, как неходжкинская лимфома из малых нерасщепленных клеток, или лимфома Беркитта. Однако терапия последней отличается от лечения ОЛЛ. Для дифференциации этих заболеваний очень полезна иммунологическая классификация.

Приблизительно у 70 % пациентов с ОЛЛ выявляются лимфобласты пре-В-кле-точного типа. Такие заболевания в прошлом определялись как ОЛЛ с "нулевыми клетками" из-за отсутствия иммуноглобулинов на клеточной поверхности. Лишь после изучения иммунофенотипа и исследования генома удалось дифференцировать ранние В-клетки. Теперь известно, что эти бласты несут ранний В-клеточный антиген CD 19 и имеют мутации в генах иммуноглобулинов, что подтверждает их принадлежность к В-клеточному ростку. В остальных случаях развитие ОЛЛ связано с Т-лимфобластами {Т-клеточный тип), у которых обнаруживаются ранние антигены Т-клеток и аномальные гены Т-клеточного рецептора.

Как уже отмечалось, для ОЛЛ, в прошлом определявшегося как истинный В-кле- точный, морфологически относящегося к варианту L3, характерны клетки, которые находятся на более поздней стадии дифференцировки В-клеток с экспрессией поверхностных иммуноглобулинов и CD20. Это заболевание теперь классифицировано как неходжкинская лимфома из малых нерасщепленных клеток (лимфома Беркитта). Типичные для него клетки часто содержат хромосомную транслокацию t(8; 14), а программы лечения отличаются от использующихся при ОЛЛ.

С ОЛЛ ассоциированы также хромосомные аномалии. Наиболее важной из них является транслокация t(9;22), известная как филадельфийская хромосома. Первоначально она была описана как характерная для хронического миелолейко-за. При этой транслокации ген аЫ перемещается из хромосомы 9 в точку разрыва в кластерной области (breakpoint cluster region — bcr) хромосомы 22. В результате синтезируется одна из двух bcr-abl аномальных (аберрантных) протеинкиназ — р210 или р190. Тип р210 чаще выявляется при хроническом миелолейкозе, а тип р190 — при ОЛЛ. Бласты, содержащие такую аномалию, встречаются у 5 % боль-

ных ОЛЛ детей и более чем у 30 % взрослых, страдающих этим недугом. Данное явление имеет клиническое значение в силу неблагоприятного прогноза для пациентов с ОЛЛ, бласты которых несут подобную транслокацию. Важно знать, что стандартные цитогенетические метафазы трудно получить на клетках ОЛЛ, поскольку часто они не делятся в культуре ткани. Для идентификации bcr-abl-транслокацииможноиспользоватьмолекулярныеисследования, которые должны стать обязательными для всех пациентов с впервые диагностированным ОЛЛ.

Диагноз. Для диагностики ОМЛ или ОЛЛ требуется идентификация лейкозных бластов в периферической крови или в костном мозге. Даже при нахождении бластов в периферической крови, чтобы подтвердить лейкозную инфильтрацию, всегда выполняется исследование костного мозга. Наличие в нем более чем 30 % бластов является стандартным критерием диагностики ОМЛ (в отличие от мие-лодиспластических синдромов, обсуждаемых далее).

Часто бласты могут быть идентифицированы по принадлежности к миелоид-ному или лимфоидному ряду в соответствии с их морфологическими характеристиками. Миелобласты больше, чем лимфобласты, имеют очень тонкие нити ядерного хроматина и крупные выделяющиеся ядрышки. Лимфобласты меньше по размеру, с меньшим количеством цитоплазмы и менее заметными ядрышками. Нередко бласты у пациента невозможно четко отнести к миелоидной или лимфо-идной линии и требуется дальнейшее исследование. Практически во всех случаях диагноз может быть подтвержден с помощью цитохимического окрашивания и иммунофенотипического анализа (табл. 9-2). Миелоидные бластытипаМ1-М4 окрашиваютсявтестенамиелопероксидазу, абластытипа М4-М5 — на неспецифическую эстеразу. Некоторые бласты типа Мб проявляют PAS-реакцию, а М7 -реакцию на антиген фактора VIII. Бласты при ОЛЛ не окрашиваются в тесте на миелопероксидазу или неспецифическую эстеразу, но иногда в них определяются большие PAS-положительные гранулы. При иммунофенотипировании принадлежность к миелоидным бластам устанавливается по наличию CD33 и других миелоидных антигенов, аклимфоидным — по CD19HCD10(CALLA). В трудных случаях на завершающих стадиях обследования пациента для постановки окончательного диагноза должно выполняться цитогенетическое исследование. Для получения цитогенетических данных часто требуется значительное время.

Клинические особенности. Основное проявление острого лейкоза — панцитопе-ния. У пациентов отмечаются бледность, усталость или учащение дыхания, вторичные по отношению к анемии. Тромбоцитопения может приводить к кровотечению, а нейтропения — к инфекции. Часто симптомы слабо выражены и их трудно отделить от общих жалоб, таких как усталость и признаки затяжной вирусной инфекции. Ситуацию проясняет клинический анализ крови. Почти всегда обнаруживаются анемия и тромбоцитопения. Содержание лейкоцитов в крови может быть высоким или низким, но лейкоцитарная формула, как правило, аномальна, с уменьшением числа нейтрофилов. Обычно в периферической крови присутствуют циркулирующие бласты, хотя и при ОМЛ, и при ОЛЛ количество лейкоцитов в крови может быть низким, а бласты не всегда выявляются. В этом случае только исследование костного мозга может подтвердить диагноз острого лейкоза. При наличии циркулирующих бластов в периферической крови обычно можно быстро выполнить морфологический, гистохимический и иммунофеноти-пический анализы.

нии этих способов лечения 55 % больных остаются в состоянии долгосрочной ремиссии. Для пациентов с рецидивом О МЛ аллогенная трансплантация — единственный потенциально курабельный вид терапии (глава 8).

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПМЛ — подтип МЗ) уникален тем, что по существу во всех случаях обнаруживается транслокация t(15;17). В этой транслокации участвует а-ген рецептора ретиноевой кислоты, расположенный на хромосоме 17. Показано, что пероральное назначение транс-изомера ретиноевой кислоты (all-trans retinoid acid — ATRA) может стимулировать дифференцировку ОПМЛ-клеток и приводить к полной гистологической и цитогенетической ремиссии. К сожалению, ремиссия не является длительной, кроме того, необходимо проведение стандартной химиотерапии. Однако установление того, что лечение ATRA (однозначно связанное с наблюдаемой аномалией гена рецептора ретиноевой кислоты) вызывает дифференцировку и подавление злокачественного клона, стало ключевым компонентом современной терапии этого заболевания.

Лечение острого лимфобластного лейкоза. Выбор терапии для пациентов с ОЛЛ зависит от их возраста и цитогенетических характеристик лейкозных бластов. Дети с ОЛЛ, чьи лейкозные бласты не содержат филадельфийскую хромосому t(9;22), могут лечиться по программам, включающим доксорубицин, винкристин, преднизолон и L-аспарагиназу; полная ремиссия достигается в 90-95 % случаев. Длительная поддерживающая терапия проводится в течение 2 лет, включая профилактическое лечение центральной нервной системы; при этом 80-90 % детей остаются в состоянии ремиссии и, вероятно, излечиваются. При наличии филадельфийской хромосомы у детей с ОЛЛ прогноз чрезвычайно неблагоприятен; такие пациенты должны лечиться по более интенсивным программам терапии, по возможности включающим ТКМ (глава 8).

Для взрослых больных ОЛЛ терапевтические режимы, используемые у детей, неэффективны: необходимо намного более интенсивное лечение; и даже в этом случае только 35-50 % пациентов излечиваются при помощи стандартной химиотерапии. Выживание зависит от возраста больного. Как показано на рис. 9-3, наиболее обнадеживающие данные получены у пациентов до 30 лет, тогда как у пациентов

Рис. 9-3. Выживаемость взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом после интенсивнойхимиотерапии. Обратитевниманиенато, чтоумолодыхпациентоввыживаемостьвыше посравнению с больными старших возрастов. (Из: Larson R. A., Dodge R. К., Burns С. P. et al. A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: Cancer and Leukemia Group В study 8811. Blood, 1995; 85: 2025.)

старше 60 лет показатели выживаемости существенно снижены. Взрослые больные с Т-клеточным ОЛЛ имеют несколько лучший прогноз, чем при В-клеточных ОЛЛ (рис. 9-4). Как подчеркивалось ранее, пациентов с истинно В-клеточными ОЛЛ (L3) лечат по протоколам терапии неходжкинских лимфом из малых нерасщеплен-ных клеток (лимфома Беркитта). У взрослых пациентов с ОЛЛ, как и у детей, при наличии филадельфийской хромосомы чрезвычайно неблагоприятный прогноз, и если есть совместимый донор, им нужно проводить ТКМ во время первой ремиссии (глава 8). Это также справедливо для больных, чьи лейкозные бласты имеют другие, менее часто встречающиеся хромосомные аномалии, ассоциированные с плохим прогнозом. У взрослых, как и у детей, профилактика осложнений со стороны центральной нервной системы необходима при любом режиме лечения.

Миелопролиферативные заболевания

Патофизиология и классификация. Миелопролиферативные заболевания (как и острые лейкозы) — группа болезней, характеризующихся клональным и аномальным ростом. При миелопролиферативных заболеваниях, однако, наряду с повышенной репликацией клеток-предшественников сохраняется и их дифференци-ровка. Следовательно, продукция зрелых потомков продолжается, и в начале развития данной патологии цитопения обычно не наблюдается. При разных миелопролиферативных заболеваниях пролиферативный толчок испытывают различные ростки кроветворения. Продукция эритроцитов наиболее существенно увеличивается при истинной полицитемии, тромбоцитов — при эссенциальной тромбоцитемии, гранулоцитов — при хроническом миелолейкозе (ХМЛ), а мега-кариоцитов — при миелоидной метаплазии.

Часто определяется спленомегалия, так как селезенка становится местом экстрамедуллярного (внекостномозгового) кроветворения. Относительные изменения количества клеток крови и другие важные клинические дифференциально-диагностические признаки приведены в табл. 9-4.

Все эти заболевания представляют собой клональные злокачественные процессы, возникающие вследствие поражения ранней стволовой клетки с вовлече-

Рис. 9-4. Выживаемость взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом, получивших интенсивную химиотерапию, в зависимости от иммунофенотипических показателей. (Из: Larson R. А., Dodge R. К., Burns

С. P. et al. A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: Cancer and Leukemia Group В study 8811. Blood, 1995; 85:2025.)

ЩФЛ — щелочная фосфатаза лейкоцитов, Ph1 — филадельфийская хромосома, t — повышение, 1 — снижение, Н — нормальное значение.

нием в каждом случае клеток всех трех ростков кроветворения. Доказано, что при ХМЛ злокачественной является очень ранняя стволовая клетка, сохраняющая способность к дифференцировке как по лимфоидному, так и по миелоидному типу. Это заключение базируется на том, что когда ХМЛ прогрессирует к фазе бластного криза, у 1/3 пациентов бласты имеют лимфоидный фенотип.

Диагностика. Диагноз миелопролиферативного нарушения подтверждается аномальным количеством клеток крови или спленомегалиеи, выявляемой при физи-кальном осмотре. Если у пациента обнаруживается полицитемия с повышенным гематокритом, врач должен провести дифференциальную диагностику между истинной полицитемией (миелопролиферативное нарушение) и вторичной полицитемией, обусловленной аномальным гемоглобином, опухолями, продуцирующими эритропоэтин, или другими нарушениями, например врожденными пороками сердца, приводящими к хронической гипоксии (табл. 9-5 и глава 3). Повышенная клеточность костного мозга — неспецифический признак, не включенный в диагностические критерии истинной полицитемии (табл. 9-6).

ТАБЛИЦА 9-5. Дифференциальный диагноз полицитемии

Вторичная полицитемия Врожденныецианотическиепорокисердца

ЛЗлокачественные новообразования

Печеночно-клеточныйрак ■. у Почечно-клеточный рак Болезни легких с гипооксигенацией Высокоаффинный гемоглобинНизкоепарциальноедавление кислорода, пребывание в высокогорной местности Поликистоз почек

ПсевдополицитемияПолицитемиянапряжения Сокращениевнутрисосудистогообъема

Миелопролиферативные заболевания ___________________________________ 345

ТАБЛИЦА 9-6. Диагностические критерии истинной полицитемии'

Главные критерии

Увеличение массы эритроцитов Спленомегалия , Нормальное насыщение кислородом

Малые критерии

Тромбоцитоз > 400 000/мкл Лейкоцитоз > 12 000/мкл , . . .-

Повышение активности щелочной фосфатазы лейкоцитов Повышение уровня витамина В12или В12-связывающего белка в сыворотке крови

По: Berlin N. I. Diagnosis and classification of the polycythemias. Sem. Hematol., 1975; 12: 339. 1 Для постановки диагноза необходимо наличие всех трех главных критериев или двух главных и двух малых критериев.

Диагностика эссенциальной тромбоцитемии начинается с попытки исключить другие заболевания, при которых наблюдается увеличение числа тромбоцитов, особенно вторичный, или "реактивный", тромбоцитоз, обсуждаемый в главе 5. При наличии дефицита железа у пациентов с истинной полицитемией иногда выявляется неэритроцитоз, атромбоцитоз. У некоторых пациентов изолированный тромбоцитоз может также быть признаком развития ХМЛ, однако отсутствие у них филадельфийской хромосомы в большинстве случаев исключает данное заболевание. Эссенциальный тромбоцитоз необходимо дифференцировать от реактивного тромбоцитоза, который наиболее часто служит проявлением негематологических новообразований, инфекций и дефицита железа. При эссенциальном тромбоцитозе костный мозг может иметь нормальное или повышенное содержание клеток. Количество мегакариоцитов также часто бывает больше нормы, что сопряжено с увеличением размера клеток и аномалией их морфологии.

Миелоидная метаплазия характеризуется фиброзом костного мозга, возможно вызванным аномальным ростом мегакариоцитов с высвобождением факторов ростафибробластовиэкстрамедуллярнымгемопоэзом, впервуюочередьвселезенке, которая может увеличиваться до огромных размеров. Весьма характерна анемия. Количество лейкоцитов в крови может быть повышенным (в начале заболевания) или пониженным (на поздних стадиях).

Хронический миелолейкоз — злокачественное клональное нарушение, характеризующееся наличием филадельфийской хромосомы t(9;22), которая является продуктом транслокации гена abl хромосомы 9 в точку разрыва в кластерной области хромосомы 22. Выделяются две четко различаемые клинические фазы заболевания: хроническая фаза с увеличением продукции зрелых гранулоцитов итромбоцитов, атакжеумереннойанемиейифазавластной трансформации, когда ранние бластные предшественники теряют способность к дифференцировке и болезнь принимает фенотип острого лейкоза миелоидного или лимфоидного типа.

Клинические особенности и терапия. Клинические особенности и терапия мие-лопролиферативных заболеваний весьма различаются и будут рассматриваться по отдельности.

Истинная полицитемия характеризуется увеличением массы эритроцитов сповышеннымгематокритомиколичествомлейкоцитови, вбольшинствеслуча-

346_______________________Глава 9. Злокачественные опухоли кроветворной ткани

ев, тромбоцитозом (табл. 9-5 и 9-6). Важнейшее проявление болезни — повышенная вязкость крови с возникающими в результате тромбозом и/или кровоизлиянием вследствие сгущения крови, закупорки мелких сосудов (сладж-синдром), атакжеаномальнойфункциитромбоцитов. Наличиевысокого гематокрита объясняет причину возникновения многих из признаков повышенной вязкости, как и некоторых тромботических эпизодов. Гематокрит, следовательно, необходимо поддерживать на уровне ниже 45 %, что легко достигается кровопусканием. При повторных венепункциях образуется дефицит железа, вследствие чего уменьшается продукция красных клеток. Однако даже при надежном контроле гематокрита могут развиваться тромбозы и кровоизлияния, приводящие к осложнениям. Частично это связано с аномалиями тромбоцитов, возникновение которых способно вызвать спонтанные тромбозы и/или кровоизлияния. Лечение такими антинеопластическими препаратами, как хлорамбуцил, радиоактивный фосфор или гидроксимочевина, уменьшает количество тромбоцитов в крови и снижает риск развития тромбоза и кровоизлияния, нередко исключая необходимость в кровопусканиях. К сожалению, использование хлорамбуцила и радиоактивного фосфора увеличивает вероятность трансформации заболевания в острый миелоидный лейкоз.

У пациентов, получавших только кровопускания, трансформация истинной полицитемии в ОМЛ происходит обычно в 1-3 % случаев. Неясно, увеличивается ли риск подобного преобразования при лечении гидроксимочевиной. У некоторых пациентов усиление костномозгового фиброза приводит к фазе "выгорания" истинной полицитемии и, возможно, к панцитопении.

Эссенциалъная тромбоцитемия ассоциирована с очень большим количеством тромбоцитов и может проявляться тромбозом или кровоизлиянием. Значительная анемия у пациентов обычно не возникает, иногда имеет место лейкоцитоз. Лечение, как правило, не проводится, поскольку, несмотря на высокий уровень тромбоцитов, симптоматика отсутствует. В других случаях развиваются угрожающие жизни тромбоз и/или кровотечение. Оптимальный режим терапии эссен-циальной тромбоцитемии не разработан. У некоторых больных успешно применяется аспирин, у других — гидроксимочевина.

Иногда, несмотря на лечение, продолжаются серьезные тромботические эпизоды. В проводимом рандомизированном исследовании всех больных эссенци-альной тромбоцитемией разделили на 2 группы, в одной из которых пациенты получали лечение гидроксимочевиной, а в другой — только наблюдение. При использовании гидроксимочевины частота возникновения тромбозов значительно уменьшилась. Однако из-за опасности того, что долгосрочное лечение гидроксимочевиной может быть лейкозогенным, а также из-за вариабельности заболевания подход к лечению пациентов должен быть индивидуальным.

Миелоидная метаплазия. Миелоидная метаплазия — болезнь с гетерогенными проявлениями, обычно характеризующаяся отчетливым фиброзом костного мозга и массивной спленомегалией, вызванной экстрамедуллярным гемопоэзом. Пациенты часто испытывают значительный дискомфорт из-за спленомегалии, а также гиперметаболических нарушений. Анемия бывает тяжелой, а количество лейкоцитов в крови может увеличиваться или уменьшаться. Вследствие имеющей место нейтропении возможно развитие инфекции. Количество тромбоцитов также увеличено или снижено; при выраженном снижении вероятна повышенная кровоточивость. Схема лечения миелоиднойметаплазиипокаещеплохоразрабо-

Миелодиспластическиесиндромы

34

7

тана. Лечение состоит прежде всего из поддерживающей трансфузионной терапии и приема антибиотиков. Эффективно использование гидроксимочевины и других антинеопластических агентов, но они могут спровоцировать возникнове-ниетяжелой панцитопении. Спленэктомия также способна приводить к панцито-пении, а в некоторых случаях — к развитию экстрамедуллярного гемопоэза в печени, вызывающего значительную дисфункцию последней. Излечение пациента молодого возраста, имеющего донора костного мозга, может быть достигнуто при помощи аллогенной ТКМ. Если после трансплантации фиброз костного мозга исчезает, это доказывает, что он был результатом действия ростовыхфакторов, производимых аномальными гемопоэтическими клонами.

Хронический миелолейкоз. У больных ХМЛ, как правило, отмечается хроническая фаза заболевания, когда имеют место лейкоцитоз, тромбоцитоз, анемия, спле-номегалия и симптомы гиперметаболизма. В хронической фазе продуцируются зрелые нейтрофилы и функционально полноценные тромбоциты. Вданном случае эффективно применение гидроксимочевины илиа-интерферона. Вследствие уменьшения количества лейкоцитов и тромбоцитов, а также выраженности спле-номегалии и симптомов гиперметаболизма пациенты чувствуют себя достаточно хорошо. Лечение гидроксимочевиной не устраняет лейкозный клон, а лишь контролирует пролиферацию. Цитогенетический анализ костного мозга показывает, что все клетки, даже при нормальном их количестве, содержат филадельфийскую хромосому. Лечение а-интерфероном иногда подавляет лейкозный клон так, что на стандартных цитогенетических метафазах не находят клеток с филадельфийской хромосомой. Есть предположение, что лечениеа-интерферономуменьшаетчастотутрансформациихроническойфазыв бластный криз.

К сожалению, обычно при лечении гидроксимочевиной или а-интерфероном неизбежен прогресс в сторону "властной трансформации", когда лейкозные предшественники теряют способность к дифференцировке. У 2/3 пациентов в костном мозге происходит их замена на миелобласты, а у '/з пациентов — на лимфобласты. Трансформацию бластов чрезвычайно трудно контролировать, и она, как правило, заканчивается фатально в течение нескольких месяцев.

Единственным потенциально эффективным методом терапии ХМЛ является аллогенная ТКМ. Этот метод лечения наиболее результативен, когда используется в начале заболевания, и менее — если используется во время бластного криза (рис. 9-5). Всем пациентам моложе 60 лет, имеющим совместимого донора костного мозга, должна быть проведена аллогенная ТКМ в относительно ранние сроки развития заболевания. Анемия, связанная с этим заболеванием, называется рефрактерной, поскольку она не поддается никакой стандартной терапии. Иногда отмечаются аномалии метаболизма железа с появлением кольцевыхсидеробластов.

Миелодиспластические синдромы

Патофизиология и классификация. Миелодиспластические синдромы — гетерогенная группа нарушений, характеризующихся аномальным ростом миелоидных компонентов костного мозга. Аналогично ОМЛ и миелопролиферативным заболеваниям при этих состояниях первично повреждается ранняя стволовая клетка. Соответственно, миелодиспластические синдромы также относятся к клональ-ным новообразованиям. В большинстве случаев снижается продукция грануло-

Продолжительность жизни (мес)

Рис. 9-5. Выживаемость пациентов с хроническим миелолейкозом, получавших терапию гидроксимо-чевиной или бусульфаном с последующей ТКМ. Обратите внимание, что при использованиигидро-ксимочевинырезультатыупациентовлучше, чемприлечениибусульфаном; при раннем начале лечения выживаемость больных также выше. (Goldman J. M. et al. Choice of pretransplant treatment and timing of transplants for chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood, 1993; 82: 2235-2238.)

цитов, эритроцитов и тромбоцитов, что приводит к развитию панцитопении. Количество лейкоцитов в крови может повышаться с увеличением числа зрелых, но диспластических нейтрофилов. Часто нейтрофилы качественно аномальны и плохо функционируют как антибактериальные и антигрибковые клетки.

Эти заболевания иногда относят к рефрактерным анемиям, так как никакая стандартная терапия, например восполнение запасов железа, витамина В12 или фолата, анемию не корригирует.

Учитывая вариабельность миелодиспластических синдромов, специалисты FAB-группы разработали их классификацию, которая представлена в табл. 9-7. Можно заметить, что более продвинутые стадии болезни характеризуются увеличением процента бластов в костном мозге. Это отражает трансформацию в острый миелоидный лейкоз, что в конечном счете и происходит у многих пациентов с мие-лодисплазией. В клетках костного мозга пациентов с миелодисплазиями часто выявляются клональные хромосомные аномалии. Со временем в этих клетках развиваются дополнительные хромосомные аберрации, что ведет к дальнейшей потере их способности дифференцироваться в зрелые клетки и увеличивает число миело-бластов до уровня, соответствующего ОМЛ. Для этой популяции больных характерны аномалии длинного плеча хромосом 5, 7 и 20, а также трисомия по 8-й хромосоме. Миелодисплазия, как известно, часто развивается после лечения алкилирующими лекарственными средствами, облучения, воздействия раствори-