3 курс / Патологическая физиология / Патофизиология_крови,_Фред_Дж_Шиффман

отсутствия надежных предвестников его развития больным апластичес-кой анемией обычно назначают профилактические трансфузии тромбоцитов, если их количество в крови падает ниже установленного порога (на сегодняшний день — 10 000/мкл). Показаниями для трансфузий тромбоцитов являются также быстро распространяющаяся пурпура, кровоизлияния в слизистую щеки или обширные кровоизлияния в сетчатку глаза. У больных с продолжающимися кровотечениями необходимо поддерживать содержание тромбоцитов с помощью их переливания на уровне более 50 000/мкл, При этом содержание гемоглобина должно быть больше 100 г/л, что способствует достижению оптимального гемостаза (глава 5). Использование концентратов тромбоцитов (заготовленных методом афереза от одного донора) уменьшает аллосенсибилизацию.

2.Профилактикаилечениеинфекционныхосложнений. Принейтропенической лихорадкенеобходимосразуже, ещедоидентификацииисточникаилираз решения нейтропении, назначить антибиотики широкого спектра действия. При затяжной лихорадке, особенно иммуносупрессированным пациентам, необходимо провести исследования на наличие грибковых возбудителей. Возможностьиспользованиянеабсорбируемыхантибиотиковвлечениипа циентов с апластической анемией трактуется неоднозначно. Больные с тя желой нейтропенией отличаются от пациентов с вторичной нейтропенией, развивающейсяпослехимиотерапии. Упоследнихпочтивсегданаблюдает ся повреждение слизистой ЖКТ.

3.Факторы роста. Недостаточность факторов роста не является причиной возникновения апластической анемии; следовательно, они(прежде всего Г- и ГМ-КСФ) используются в основном для предотвращения развития ин фекций, угрожающих жизни, а не с целью увеличения количества нейтрофилов у бессимптомных больных. Далеко не все пациенты реагируют на терапию факторами роста. Эффективность же введения таким больным тромбопоэтина еще предстоит выявить в клинических испытаниях.

4.Применениехелаторовжелеза. Рискповреждениявнутреннихорганов, осо бенносердца, вследствиечрезмерногопоступленияжелезаповышенупаци ентов, получивших около 100 доз эритроцитов. Терапию хелаторами можно начинать после приема 50 доз эритроцитов. В настоящее время рекоменду

ется подкожное введение дефероксамина.

Возможностилечениярефрактернойанемии1. Андрогены. Случаиисчезновения

(потребности в трансфузиях эритроцитов после терапии андрогенами послужили основанием для проведения клинических испытаний препаратов этого ряда у рефрактерных пациентов. Целесообразно назначение 3-месячного курса пробного лечения. Наиболее часто используются даназол или декадураболин. Из побочных эффектов следует выделить гепатотоксичность, проявления которой варьируются от обратимого нарушения показателей функциональных проб печени до пелиозиса (заполненные кровью кисты) и опухолей печени. 2. Ростовые факторы. Как обсуждалось ранее, назначение ростовых факторов

или их комбинации вряд ли способно уменьшить проявления апластичес-; кой анемии. Поэтому не следует ради проведения пробного лечения факторамироста |откладывать иммуносупрессивную терапию или ТКМ. ,о

1-10 За к.

290_____________ Глава 7. Недостаточность костного мозга, апластическая анемия

3.Совместимая неродственная ТКМ. Риск возникновения БТПХ — главного осложнения родственных трансплантаций — многократно увеличивается при неродственных трансплантациях. Поэтому долгосрочная выживаемость у детей составляет лишь 50 %, а у пациентов более старшего возраста — еще меньше.

Конституциональные гипопластические иаицитопенические синдромы будут рассмотрены далее вэтойглаве. Другие синдромы недостаточности костного мозга являются изолированными цитопениями (их классификация представлена в табл. 7-2).

Приобретенная парциальная красноклеточная аплазия

Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) проявляется анемией, ретикуло-цитопенией и отсутствием костномозговых предшественников. ПККА по клиническим признакам и патофизиологическим механизмам во многом сходнасапла-стической анемией.

Эпидемиология и этиология

Встречаемость. Редко(имеютсясообщениятолькоонесколькихсотняхслучаев).

Эпидемиология. Женщины предрасположены больше, чем мужчины — 2:1. Средний возраст начала заболевания — около 60 лет.

Этиология. Среди многочисленных причин развития цитопении чаще всего упоминается тимома. Несмотря на преобладание подобных сообщений, в действительностидолясопровождаемыхтимомойПККА, вероятно, низка. Кдругимпри-

ТАБЛ ИЦА 7-2. Классификация изолированных цитопении

Тромбоцитопения Идиопатическая амегакариоцитарная

Лекарственная, индуцированная токсинами Тромбоцитопенияс отсутствием лучевойкости(ТОЛК)

чинам относятся злокачественные опухоли лимфоидной ткани, хронический мие-лоидный лейкоз (ХМЛ), миелодиспластический синдром, миелофиброз, сосудистые коллагенозы, беременность, паранеопластические синдромы, вирусы идействие лекарственных препаратов. Перечень лекарств, применение которых вызывает ПККА, сходен с таковым для АА, но более ограничен. Причинная связь между приемом дифенилгидантоина и возникновением ПККА была установлена после регистрации рецидива симптомов заболевания у пациента в результате повторного назначения данного препарата. Однако, как и при АА, большинство случаев ПККА являются идиопатическими.

Патофизиология

Наиболее понятен механизм селективной красноклеточной аплазии на фоне пер-систирующей инфекции парвовируса В19. Организм в состоянии хронической врожденной (синдром Незелоффа), ятрогенной (химиотерапия) или приобретенной (СПИД) иммунодепрессии не способен элиминировать цитотоксический вирус В19. Наличие тропности вируса к предшественникам эритроидного ряда приводит к селективному угнетению эритропоэза. Механизмы поражения костного мозга при ПККА, не связанных с В19, включают как гуморальную, так и клеточную иммунную элиминацию гемопоэтических клеток эритроидного ростка, находящихся на разных стадиях развития.

Диагностика

Отличительными для ПККА признаками являются анемия, ретикулоцитопения и изолированный дефицит эритробластов в костном мозге. Иногда в малых количествах обнаруживаются проэритробласты аномально гигантских размеров (про-нормобластысдиаметромвдвоебольше, чемутипичногопронормобласта, с наличиемядерныхвключений, цитоплазматическихпузырьковилибезних). Это подтверждает инфицирование парвовирусом В19. Мегакариоцитарный и грану-лоцитарный ростки сохраняются без изменений. Лимфоциты распределяются диффузно или образуют небольшие агрегаты. В отличие от апластическойанемииобщийцитознеизменен.

Дополнительное обследование должно включать тестирование на наличие вируса В19 (отметим, что присутствие антител класса IgG к вирусу В19 не является доказательством активного вирусного процесса), сероконверсию (по антителам класса IgM) и компьютерную томографию средостения для обнаружения возможнойтимомы.

Дифференциальныйдиагноз

1.Наследственная ПККА: анемия Даймонда-Блэкфана (АДБ).

2.Неиммунная гидроцефалия плода: внутриутробное инфицирование парво вирусом В19.

3.Транзиторные синдромы:

а) транзиторная детская эритробластопения (ТДЭ); б) транзиторный апластический гемолитический криз. У пациентовс гемо

литической анемией при острой инфекции вирусом В19 ретикулоцитопе ния способнавозникнутьраньше, чембудет достигнут достаточный уро-

вень вируснейтрализующих антител. Инфицирование здоровых лиц пар-вовирусом В19 хотя и может вызвать преходящую ретикулоцитопенщ редко привлекает внимание врачей, поскольку продолжительность циркуляции эритроцитов сравнима по времени с развитием адекватного им-1 мунного ответа.

Лечение

Необходимо прекратить прием лекарств, воздействие которых увеличивает риск развития цитопении. При выявлении новообразований назначаются противоопухолевые средства с минимальными системными эффектами. Если ПККА сохраняется после исключения всех возможных этиологических факторов, проводится I лечение, как при аутоиммунной ПККА.

Парвовирус В19. Эффективно назначение иммуноглобулинов внутривенно, поскольку они содержат нейтрализующие антитела.

Тимома. Проводится хирургическое лечение. Если оно безрезультатно, пациент должен получать терапию как при аутоиммунной ПККА.

Аутоиммунная ПККА. Назначается поэтапная иммуносупрессивная терапия до достижения ремиссии или до исчерпывания терапевтических возможностей. Лечение начинают с наиболее щадящих (низкотоксичных) режимов.

1.Преднизолон.

2.Азатиоприн или циклофосфамид (перорально) ± преднизолон; постепенно увеличивать дозы азатиоприна или циклофосфамида, до тех пор пока:

. а) количество ретикулоцитов не возрастет (ремиссия); б) количество лейкоцитов не снизится менее 2000/мкл; в) количество тромбоцитов не снизится менее 80 000/мкл.

3.Антитимоцитарный глобулин + преднизолон; при отсутствии эффекта мо жет быть назначен второй курс АТГ.

4.Циклоспорин ± преднизолон.

Стандартный курс терапии продолжается 4-8 недель. Самый ранний индикатор ответа — изменение количества ретикулоцитов. Должен проводиться тщательный мониторинг возможных токсических эффектов применяемых лекарственных средств, дозы которых после достижения ремиссии нужно медленно снижать до полной отмены. При рефрактерности пациента используют андрогены, плаз-маферез, внутривенные препараты IgG, лимфоцитоферез и в конечном счете спленэктомию. Пациентам, зависимым от постоянных трансфузий эритроцитов, со временем потребуется проведение терапии хелатирующими препаратами (де-фероксамин). Их начинают вводить после переливания приблизительно 50 доз.

Прогноз

В конце концов большинство пациентов становятся независимыми от трансфузий либо спонтанно (приблизительно 15 %), либо после иммуносупрессивной терапии (примерно 2/3 случаев). Впоследствии у 50 % пациентов развивается рецидив; из них около 80 % реагируют на второй курс иммуносупрессии. Средний срок выживания пациентов с приобретенной ПККА составляет 14 лет. Трансфор-

мация ПККА в другие заболевания, такие как апластическая анемия или лейкоз, происходит редко, однако в одном исследовании было зарегистрировано, что у 2 из 58 больных развился острый миелобластный лейкоз.

Приобретенная амегакариоцитарная тромбоцитопеническая пурпура

IS соответствии с названием этого редко встречающегося заболевания (имеются ообщения приблизительно о 30 случаях), при нем поражается мегакариоцитар-:ыйростокгемопоэза. Приисследованиикостногомозга выявляется, чтонафонеормальныхколичестваиморфологиимиелоидныхи эритроидныхпредшественниковотсутствуютмегакариоциты. Цитознормальный. Сочетанные состояния: сосудистые коллагенозы, гепатит, вирусные инфекции (включая ВИЧ) иприме-ение лекарственных средств (оксифенбутазон). Для обнаружения 5q-CHH£.poMa необходимопровестицитогенетические исследования. Пациентыреагируютналечениеантитимоцитарнымглобулином, циклофосфамидом, циклоспориномА, линем, андрогенамиипреднизолоном.

Агранулоцитоз и другие нейтропенические синдромы

Изолированнаянейтропения, обусловленнаядефицитомгранулоцитарныхпредшественников в костном мозге, может быть приобретенной или врожденной. г взрослых в основном встречается приобретенный агранулоцитоз, чаще всего пщуцированный лекарственными препаратами. У детей главным образом диагностируютсянаследственные рецессивные состояния, преимущественно насле-[уемыепоаутосомномутипуиливсцеплениисХ-хромосомой. Основным симп-омом заболевания, как правило, является боль во рту или горле. Типичный [укозитилиафтозныйстоматитобусловленнарушениемпроцесса участиянейт-рофилов (полиморфно-ядерных лейкоцитов) в физиологической защите и жизнедеятельности слизистыхоболочек. Примногихизэтихсиндромов разрушениелетокгранулоцитарногорядачастопроисходитивкостноммозге, ив перифери-ескойкрови, поэтому, строгоговоря, некоторыеизуказанных состоянийнесоответствуютполностьюкритериямсиндромовпоражения костногомозга. Онирассмотрены в данной главе для полноты картины. Изолированные нейтропении могут быть классифицированы в соответствии с диагностической схемой, представленной в табл. 7-3. Отдельные типы нейтропении обсуждаются ниже.

Приобретенная нейтропения

Индуцированнаялекарствами

1.Эпидемиология. Эторедкий синдром, наблюдаемый у пожилых пациентов (> 50 лет), обусловленный, вероятно, повышением частоты приема и разно образиемиспользуемыхвэтойпопуляциилекарственных препаратов; соот

ношение женщин и мужчин составляет 2:1.

2.Этиология/патофизиология. Применяемые лекарственные препараты мо гут вызывать нейтропению посредством действия иммунных механизмов

294 ______________Глава 7. Недостаточность костного мозга, апластическая анемия

ТАБЛИЦА 7-3. Дифференциальный диагноз изолированной нейтропении

Вторичная нейтропения

Нейтропения, индуцированная лекарственными препаратами Нейтропения, индуцированная токсинами Вторичная по отношению к специфическим инфекционным агентам

Вирусы, включая вирусыгепатитов, вирус Эпштейна-Барр, ВИЧ-1 Бактерии, особенно возбудитель брюшного тифа Риккетсии ПростейшиеВторичнаяпоотношениюк

генерализованнойинфекции Сепсис Диссеминированный туберкулез

Аутоиммунныесосудистыеколлагенозы Системнаякраснаяволчанка Синдром Фелти Голоданиеиквашиоркор Алкоголизм

"Нормальные" варианты

Этническая и семейная нейтропения Доброкачественнаяхроническаянейтропения

Первичные гематологические заболевания

Аутоиммуннаянейтропения1 Изоиммунная нейтропения Парциальнаябелоклеточнаяаплазия1

Лимфоцитоз с преобладанием большихгранулярных лимфоцитов/Т-у-лимфопро- лиферативноезаболевание1 Миелодисплазия Состояниепослехимиотерапии, облучения1

Циклическаянейтропения1 Агранулоцитоз1 Хроническая идиопатическая нейтропения

Наследственные/врожденные состояния

Циклическая нейтропения Младенческий агранулоцитоз (синдром Костманна) Синдром Швахмана-Даймонда-Оски Ретикулярный дисгенез

Врожденный дискератоз (синдром Зинссера-Коле-Энгмана) Синдром Чедиака-Хигаси Миелокахексия/нейтропения с тетраплоидными лейкоцитами

1 Состояния, при которых абсолютное количество нейтрофилов обычно < 500/мкл.

или прямого повреждения предшественников гранулоцитов в костном мозге. В табл. 7-4 представлены некоторые особенности этих двух механизмов. Иммунная природа нейтропении была доказана в начале XX в. при обнаружении рецидива данного состояния у вылеченного пациента.

После повторного назначения амидопирина — препарата, вызвавшего ней-тропению, количество нейтрофилов резко снизилось в течение нескольких часов. Подобный результат был получен после введения здоровому добровольцу сыворотки от пациента с такой нейтропенией. Перечень лекарственных препаратов, наиболее часто вызывающих нейтропению, аналогичен таковому при апластической анемии и включает производные амидопирина, антитиреоидные средства, макролиды, прокаинамид, фено-тиазины, [3-лактамы и НПВС (табл. 7-5).

3.Диагноз. Внезапное развитие нейтропении приприеме лекарственного пре паратасустановленнымсупрессивным действиемнагранулоцитопоэзвос новномявляетсядостаточнымоснованиемдляпостановкидиагноза; допол нительно необходимо выполнить исследование костного мозга.

4.Коррекция. Восстановлениегранулоцитопоэзаможетпроисходитьот2-хдо 21 и более дней после прекращения приема лекарственного препарата. Его можно ускорить ростовыми факторами, такими как Г- или ГМ-КСФ.

5.Прогноз. Несмотря на оптимальное лечение, у 10 % пациентов может насту пить летальный исход. Препарат, вызвавший нейтропению (в некоторых

случаяхиблизкиепомеханизмудействияпрепараты, напримерпропилтиоурацил иметимазол), нельзя назначать повторно после восстановления гра нулоцитопоэза.

1утоиммуннаянейтропения

1.Эпидемиология. В отличие от агранулоцитоза, вызванного принимаемым лекарственным препаратом, аутоиммунная нейтропения развивается в основном у младенцев и детей. У пациентов более старшего возраста она может наблюдаться одновременно с аутоиммунными нарушениями, такими как системная красная волчанка (СКВ) или ревматоидный артрит (РА). Данный вид нейтропении — хроническое состояние, которое обнаруживается только при длительном течении.

ТАБЛИЦА 7-6. Нейтропения, опосредованная гуморальными иммунными механизмами

Агранулоцитоз Парциальная белоклеточная аплазия Аутоиммунная нейтропения Синдром Фелти Системная красная волчанка

3.Диагноз:

а) симптомы. Наряду с возможным отсутствием симптоматики пациенты иногда страдают от повторных инфекций кожи, среднего отита, инфек цийверхнихотделовреспираторноготракта, диареиилиприступовлихо радки неясного генеза;

б) физикальное обследование. Гепатоспленомегалия отмечается только у

50 %

пациентов; в) исследованиякостногомозгавыявляютнормальныйилиповышенныйци-

тозсостановкойсозреваниянапозднихстадиях. Предшественникинейтрофилов кажутся "замороженными" на характерной стадии созревания, поскольку представители более поздних стадий созревания отсутствуют. Можнонаблюдатьгистиоцитарныйфагоцитозмиелоидных клеток.

4.Лечение. Многие пациенты выздоравливают без лечения. Следовательно, решение о его начале основывается натяжести симптоматики. Успешно ис пользовались кортикостероиды и внутривенные препараты IgG. Спленэктомия чаще всего сопровождается лишь кратковременным разрешением нейтропении (об исключениях еще будет сказано), однако иногда создает риск развития сепсиса. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями (на пример, СКВ илиРА) могут бытьэффективны цитотоксические препараты.

5.Особые клинические проблемы:

а) первичная селезеночная нейтропения. Повышенная клеточность костно гомозгасизбыткомраннихмиелоидных элементов; естьреакциянаспленэктомию;

б) синдром Фелти. Нейтропения, спленомегалия и ревматоидный артрит (выраженная миелоидная гипоплазия встречается редко). Может быть эффективноназначение метотрексата или проведение спленэктомии; при

этом у '/4 пациентов нет реакции на спленэктомию, а еще у /з пациентов будут возникать рецидивы нейтропении.

Изоиммунная нейтропения. Это гранулоцитарный эквивалент резус-гемолити- ческой болезни новорожденных. Мать сенсибилизируется к аллоантигенам нейт-рофилов отца и вырабатывает антитела к гранулоцитам плода, проходящие черезплаценту.

1.Встречаемость. Приблизительно 1 на 500 живых новорожденных.

2.Диагностика. Поскольку сепсис у младенцев сам по себе может приводить к нейтропении, иногда трудно дифференцировать причину от следствия. Характернойчертойсиндромаявляетсяблокадамиелопоэзанапозднейста дии. Антинейтрофильные антитела, специфичные к антигенам нейтрофилов отца, обнаруживаются в сыворотке крови матери и ребенка.

•■•IP*-

298Глава 7. Недостаточность костного мозга, апластическая анеш».

3.Дифференциальный диагноз. Если пациент не выздоравливает, необходимо | рассмотреть возможность наличия врожденных заболеваний.

4.Лечение. Большинство младенцев выздоравливают в течение 12-20 недель | без возникновения у них каких-либо опасных инфекций, для предотвраще ния развития которых назначают стандартную антибиотикотерапию. Безо пасность и/или эффективность КСФ при этом синдроме не оценивалась.

Парциальная белоклеточная аплазия (ПБКА). Очень редко встречающийся'

синдром, иногда ассоциированный с тимомой, иногда возникающий значительно позже после ее удаления. В костном мозге фактически отсутствуют все миелоид-ные элементы. Выявлено наличие гуморальных и клеточных ингибиторов мие-лопоэза in vitro. Имеющуюся тимому надо удалять. Пациенты, у которых тимома не обнаружена, реагируют на проведение тимэктомии, спленэктомии, плазмафе-реза, назначение внутривенных препаратов IgG, циклофосфамида, азатиопринаи циклоспорина.

Нейтропения с лимфоцитозом с преобладанием больших гранулярных лим-

фоцитов (БГЛ) (Ту-лимфоцитоз). Часто у больных выявляется спленомегалия, а в некоторых случаях — сочетание с ревматоидным артритом, что составляет синдром Фелти. В мазке периферической крови наблюдаются большие гранулярные лимфоциты (рис. 4-9В). При исследовании костного мозга отмечается блокада миелоидного ростка. Описаны три подтипа:

1.Т-БГЛ-лейкоз (CD3+). При изучении перегруппировки Т-клеточного рецеп тора это заболевание определено как клональное нарушение Т-клеток с подострым течением. У пациентов с повторяющимися инфекциями иногда эф фективно использование кортикостероидов, Г- и ГМ-КСФ. Перспективным лечением считается назначение метотрексата и циклоспорина в низких дозах.

2.НК-БГЛ-лейкоз (CD3~). Клональность определена наличием однородной цитогенетической аномалии. Течение острое, и только 2 из 11 пациентов дали положительную реакцию на комбинированную химиотерапию. Боль шинство пациентов умерли в течение нескольких месяцев после появления симптомов заболевания.

3.НК-БГЛ-лимфоцитоз (CD3+ или CD3"). На основе анализа полиморфизма Х-хромосом у этих пациентов выявлена яолмклональная пролиферация БГЛ, что позволяет предположить реактивный характер процесса. Клини ческое течение очень медленное, и иногда лечение не требуется.

Хроническая идиопатическая нейтропения. В соответствии с названием это ди-

агноз исключения. Количество нейтрофилов обычно в пределах 200-500/мкл. В отличие, например, от агранулоцитоза, индуцированного лекарственным препаратом, стимуляция гидрокортизоном выявляет резервы костномозговых клеток. При исследовании костного мозга в основном обнаруживается блокада поздних стадий созревания. Использовать Г-КСФ, кортикостероиды, цитотоксические агенты и проводить спленэктомию следует только у пациентов с частыми инфекционными осложнениями.

Нейтропенические состояния. Это нарушения, характеризующиеся незначительным уменьшением содержания предшественников гранулоцитов в костном мозге (по определению они не относятся к синдромам недостаточности костного мозга, но обсуждаются здесь, чтобы дать полное представление о нейтропениях).