3 курс / Патологическая физиология / Баранов_А_А_,_Намазова_Баранова_Л_С_ред_Атлас_редких_болезней_2016

Атлас редких болезней

Список рекомендованной литературы

1.Agarwal A.K., Garg A. Genetic disorders of adipose tissue development, differentiation, and death. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2006; 7: 175–99 [PubMed].

2.Ebihara K., Kusakabe T., Hirata M., Masuzaki H., Miyanaga F., Kobayashi N., Tanaka T., Chusho H., Miyazawa T., Hayashi T., Hosoda K., Ogawa Y., Depaoli A.M., Fukushima M., Nakao K. Efficacy and safety of leptin-replacement therapy and possible mechanisms of leptin actions in patients with generalized lipodystrophy.

J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 532–541.

3.Fu M., Kazlauskaite R., Baracho Mde F., Santos M.G. et al. Mutations in Gng3lg and AGPAT2 in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy and Brunzell syndrome: phenotype variability suggests important modifier effects. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 2916–2922.

4.Hayashi Y.K., Matsuda C., Ogawa M., Goto K., Tominaga K., Mitsuhashi S., Park Y.E., Nonaka I., Hino-Fukuyo N., Haginoya K., Sugano H., Nishino I. Human PTFR mutations cause secondary deficiency of caveolins resulting in muscular dystrophy with generalized lipodystrophy. J Clin Invest. 2009; 119: 2623–2633.

5.Kim C.A., Delepine M., Boutet E., El Mourabit H., Le Lay S., Meier M., Nemani M., Bridel E., Leite C. C., Bertola D. R., Semple R. K., O’Rahilly S., Dugail I., Capeau J., Lathrop M., Magre J. Association of a homozygous nonsense caveolin-1 mutation with Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 1129–1134.

6.Magre J., Delepine M., Khallouf E., Gedde-Dahl T., van Maldergem L., Sobel E., Papp J., Meier M., Megarbane A., Bachy A., Verloes A., d'Abronzo F.H., Seemanova E., Assan R.,

Baudic N., Bourut C., Czernichow P., Huet F. BSCL Working Group; Identification of the gene altered in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy on chromosome 11q13. Nat Genet. 2001; 28: 365–730.

7.Magre J., Delepine M., van Maldergem L., Robert J.J. et al. Prevalence of mutations in AGPAT2 among human lipodystrophies. Diabetes. 2003; 52: 1573–1578.

8.Miranda D.M., Wajchenberg B.L., Calsolari M.R., Aguiar M.J., Silva J.M., Ribeiro M.G.,

Fonseca C., Amaral D., Boson W. L., Resende B. A., De Marco L. Novel mutations of the BSCL2 and AGPAT2 genes in 10 families with Berardinelli-Seip congenital generalized lipodystrophy syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2009; 71: 512–517.

9. Van Maldergem L., Magre J., Khallouf T.E., Gedde-Dahl T., Delepine M., Trygstad O., Seemanova E., Stephenson T., Albott C. S., Bonnici F., Panz V. R. Genotypephenotype relationships in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy. J Med Genet. 2002; 39: 722–733.

10.Windpassinger C., Auer-Grumbach M., Irobi J., Patel H., Petek E., Horl G., Malli R., Reed J. A., Dierick I., Verpoorten N. et al. Heterozygous missense mutations in BSCL2 are associated with distal hereditary motor neuropathy and Silver syndrome. Nat Genet. 2004; 36: 271–276.

11.Gomes K. B., Pardini V. C., Fernandes A. P. Clinical and molecular aspects of Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy. Clin Chim Acta. 2009; 402: 1–6.

80

ВРОЖДЕННОЕ НАРУШЕНИЕ ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ 1b ТИПА

(CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION TYPE 1b)

МКБ-10: Е77.8; OMIM 602579

Определение. Врожденнное нарушение гликозилирования 1b типа — наследственное заболевание, в основе которого лежит недостаточность фермента фосфо-манноза-изомеразы, которая приводит к изменению физико-химических свойств гликопротеинов и нарушению их функций в организме.

Синонимы: синдром нарушения гликозилирования типа 1b, синдром гликопротеинов с карбогидратной недостаточностью 1b, дефицит манноза-фосфат изомеразы, гастроинтестинальный тип врожденного нарушения гликозилирования, синдром белоктеряющей энтеропатии и фиброза печени.

Эпидемиология. Частота заболевания — менее 1:1000000 населения.

Тип наследования: аутосомно-рецессивный.

Этиология, патогенез. Ген фосфо-манноза-изомеразы картирован на длинном плече хромосомы 15 (15q22-qter). Наиболее часто обнаруживают замену аргинина на триптофан в положении 219, аргинина на гистидин — в положении 295. Фосфо- манноза-изомераза обеспечивает превращение фруктозо-6-фосфата в манноза- 6-фосфат. При недостаточности фермента снижается содержание внутриклеточного манноза-6-фосфата, что приводит к утрате гликопротеинами одной или более

гликопротеин

Схема биосинтеза гликопротеинов (адаптированная)

81

Атлас редких болезней

Клинические проявления

•Дебют симптомов — спустя 3 и более месяцев после рождения ребенка.

•Желудочно-кишечный тракт: белоктеряющая энтеропатия, хроническая диарея, рвота, гепатомегалия с исходом в фиброз печени. Фиброз печени и цирроз могут приводить к фатальным формам печеночной недостаточности. Нарушение кишечного всасывания с полидефицитным синдромом: вторичное иммунодефицитное состояние, анемия, гипокальциемия, гипотрофия.

•Гемостаз: склонность к кровотечениям, а также тромбообразованию из-за дефицита физиологических антикоагулянтов.

•Эндокринная система: гипогликемические состояния вследствие гиперинсулинизма.

Диагностика

Клиническая симптоматика Лабораторная диагностика.

•Биохимический анализ крови: гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гиперинсулинемия с гипогликемией, повышение активности печеночных транс-

аминаз, снижение концентрации 1-антитрипсина, гаптоглобина, антитромбина III, факторов свертывания крови VIII, IX, XI.

•Изменение электрофоретической подвижности трансферринов: обнаруживают гипогликозилированные изоформы с увеличенной подвижностью.

•Обнаружение гликопротеинов (трансферрин, -антитрипсин, гаптоглобин,-гликопротеиновая кислота и др.) с аномальной структурой.

•Молекулярно-генетический анализ: выявление мутации в гене фосфо-манно- за-изомеразы.

82

Врожденное нарушение гликозилирования 1b типа

Дифференциальный диагноз:

•синдром Прадера–Вилли;

•врожденные мышечные дистрофии;

•врожденные миопатии;

Лечение. С целью восстановления нормального биосинтеза гликопротеинов

икоррекции нарушенных биохимических процессов эффективно применяется заместительная терапия D-маннозой (в виде пищевой добавки) в дозе 100 мг/кг в 3–5 приемов в сутки, которую постепенно повышают до 150 мг/кг на прием, а после достижения стойкой клинической ремиссии и нормализации биохимических показателей снижают до 100 мг/кг на прием.

Прогноз. При регулярном приеме маннозы — благоприятный. Без лечения или у резистентных к лечению D-маннозой пациентов — прогноз неблагоприятный, с летальным исходом.

Список рекомендованной литературы

1.Leroy J.G. Congenital disorders of N-glycosylation including diseases associated with O- as well as N-glycosylation defects. Pediatr Res. 2006; 60: 643–656.

2.Schollen E., Dorland L., de Koning T. J., van Diggelen O.P., Huijmans J.G.M., Marquardt Т., Babovic-Vuksanovic D., Patterson М., Imtiaz F., Winchester В.,

Adamowicz М., Pronicka Е., Freeze Н., Matthijs G. Genomic organization of the human phosphomannose isomerase (MPI) gene and mutation analysis in patients with congenital disorders of glycosylation type Ib (CDG-Ib). Hum Mutat. 2000; 16: 247–252.

3.De Lonlay P., Seta N., Barrot S., Chabrol B., Drouin V., Gabriel B.M., Journel H., Kretz M., Laurent J., Le Merrer M., Leroy A. A broad spectrum of clinical presentations in congenital disorders of glycosylation I: a series of 26 cases. J Med Genet. 2001; 38: 14–19.

4.Vuillaumier-Barrot S., Le Bizec C., de Lonlay P. Protein losing enteropathy-hepatic fibrosis syndrome in Saguenay-Lac St-Jean, Quebec is a congenital disorder of glycosylation type Ib. J Med Genet. 2002; 39: 849–851.

5.Marquardt T., Denecke J. Congenital disorders of glycosylation: review of their molecular bases, clinical presentations and specific therapies. Eur Pediat. 2003; 162: 359–379.

83

ГЕМОХРОМАТОЗ

(IRON OVERLOAD)

МКБ-10: E83.1; ОМIМ 235200

Определение. Гемохроматоз — наследственное заболевание, характеризующееся нарушением кишечной абсорбции железа с накоплением его в клетках паренхиматозных органов: печени, поджелудочной железы и сердца.

Синонимы: синдром перегрузки железом, пигментный цирроз, бронзовый диабет.

Эпидемиология. В России частота аллеля С282Y составляет 3,5% в популяции, аллеля H63D — 15,2% (мажорные мутации).

Тип наследования: аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный (наследственный гемохроматоз, тип 4).

Этиология, патогенез. Первичный синдром перегрузки железом (СПЖ) возникает вследствие гиперабсорбции пищевого железа при наличии гомозиготной или компаунд-гетерозиготной мутаций наследственного гемохроматоза I типа, а также II–IV типов.

Вторичный СПЖ — посттрансфузионный (после переливания эритроцитарной массы) или на фоне ферротерапии без контроля обмена железа; реже, но тяжелее протекает СПЖ при наследственных гемолитических анемиях (талассемии, серповидноклеточной анемии и т.п.).

Таблица 1. Классификация болезней, протекающих с перегрузкой железом

84

Примечание. Жирным шрифтом выделены частые мутации гемохроматоза I типа. AD — аутосомно-доминатный тип наследования, AR — аутосомно-рециссивный тип наследования.

Наследственный гемохроматоз (НГ) относится к болезням накопления, с преимущественным поражением органов, депонирующих и/или утилизирующих железо. НГ клинически проявляется циррозом печени, сахарным диабетом, нарушениями ритма сердца, кардиопатией, дегенеративной артропатией, эндокринопатиями и другими ассоциированными с железом заболеваниями. Сформированный гемохроматоз проявляется к 40-летнему возрасту и чаще (до 80%) у гомозиготных носителей мутации С282Y, носители других мутаций и их комбинаций (компаунд-гетерозиготы) болеют реже. Доказано, что у гена HFE низкая, от 1 до 50%, пенетрантность, что до конца не изучено, но, по-видимому, обусловлено различными эпигенетическими факторами.

При НГ нарушен контроль количества ежедневно всасываемого железа, достигающего 3–5 мг/сутки вместо 1 мг при сбалансированном обмене: таким образом, токсическая концентрация (10–20 г железа) достигается к 3–4-й декаде жизни

85

Атлас редких болезней

и позже. При равной частоте мутаций частота клинического гемохроматоза у женщин фертильного возраста в два раза меньше, что связано с менструальными кровопотерями, родами, лактацией, меньшим употреблением мяса, чем у мужчин. Депонирование железа в виде ферритина и гемосидерина в органах-депо — печени, поджелудочной железе, коже — приводит к их повреждению в первую очередь.

В естественном течении НГ1 различают:

•доклиническую стадию без перегрузки железом,

•доклиническую стадию с перегрузкой железом,

•стадию сформированного гемохроматоза (стадию клинических проявлений с перегрузкой железом тканей),

•терминальную стадию полиорганной недостаточности.

Наименее изучена доклиническая стадия НГ, захватывающая первые два деся-

тилетия жизни.

Клинические проявления

Внешний вид больных с НГ:

•«серая» бледность лица при общей смуглости или серости кожи;

•периорбитальный цианоз;

•кожа суховатая на ощупь, часто истончена и плотная (пергаментная). Дети с НГ хорошо и быстро загорают, загар держится в течение всего года.

Общая гиперпигментация лучше определяется на закрытых от солнца участ-

ках тела — в области паховых, шейных и подмышечных складок, а внутри пупка выражена особенно ярко.

Локальная гиперпигментация появляется в местах травм, ссадин, царапин, ожогов, укусов насекомых в виде ободка темного пигмента (отложение меланина с гемосидерином). На местах повреждения кожи образуются белые рубчики с гиперпигментацией по периферии, руки и голени часто имеют исцарапанный вид. Ранки заживают быстро. Вероятно, это обусловлено стимуляцией процессов фиброгенеза в коже под

действием свободного (несвязанного белками плазмы) железа.

У детей с избытком железа посттравматические синяки, гематомы, представляющие собой депо крови — железа, имеют тенденцию к длительному отцветанию и рассасыванию, что обусловлено низким уровнем трансферрина при его высокой насыщенности.

86

Гемохроматоз

Таблица 2. Критерии диагностики нарушенного обмена железа

Примечание. * — критерием клинически сформированного гемохроматоза считается уровень ферритина выше 1000 нг/мл (синдром перегрузки железом тканей), является показанием к систематическим кровопусканиям. ОЖССС — общая железосвязывающая способность сыворотки, СНТЖ — степень насыщения трансферрина железом; Ж — женщины, М — мужчины.

Абсолютным маркером перегрузки железом (собственно синдрома перегрузки железом) считается количественное определение железа в биоптате печени. Для диагностики НГ с синдромом перегрузки железом используют печеночный индекс железа (ПИЖ) — показатель содержания железа (мкг)/г сухого биоптата печени/возраст (в годах). Критерием подтверждения НГ является ПИЖ > 1,9. У детей в возрасте до 14 лет ПИЖ неинформативен, и содержание железа в биоптате у детей до 14 лет в норме не превышает 30 мкг/г нативного биоптата печени. По данным НЦЗД РАМН, достоверно о СПЖ ткани печени можно судить при уровне железа более 150 мкг/г нативной печени, что эквивалентно 500 мкг/г сухой печени.

Молекулярно-генетическое исследование частых мутаций НГ подтверждает диагноз. Низкая пенетрантность гена (от 1 до 50%) делает доклинический скрининг НГ бессмысленным, так как не позволяет прогнозировать отдаленную вероятность формирования клинического гемохроматоза. Молекулярно-генетическое исследование на доклинической стадии целесообразно в случаях доказанного синдрома перегрузки железом и отягощенной наследственности по гемохроматозу и болезням, ассоциированным с нарушением обмена железа.

Кроме наследственного (первичного) гемохроматоза, избыточное содержание железа отмечается

87

Атлас редких болезней

белков-регуляторов адсорбции и транспорта железа. Вторичные гемохроматозы связаны с гемолитическими анемиями, врожденными или приобретенными, неоднократными гемотрансфузиями и бесконтрольным применением препаратов железа.

Дифференциальный диагноз

Первичный гемохроматоз

•НFE-ассоциированный I тип: гомозиготы и компаунд-гетерозиготы;

•неассоциированный с НFE:

—I тип — ювенильный гемохроматоз;

—III тип — дефект рецепторов трансферрина-2;

—IV тип — мутации ферропортина;

•синдром гиперферритинемии с катарактой;

•дефицит гемоксигеназы;

•неонатальный гемохроматоз;

•ацерулоплазминемия;

•врожденная атрансферринемия или гипотрансферринемия.

Вторичный гемохроматоз:

•неэффективный эритропоэз;

•талассемия;

•сидеробластная анемия;

•миелодиспластический синдром;

•врожденные дисэритропоэтические анемии;

•хронические гемолитические анемии (микросфероцитарная, дефицит пируваткиназы, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы);

•гемотрансфузионная перегрузка железом.

Другие:

•ожирение и метаболический синдром;

•гипертензия;

•инсулинорезистентность;

•хронические болезни печени: хронические гепатиты, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит;

•поздняя кожная порфирия;

•африканский тип СПЖ.

Лечение. Основным методом лечения больных НГ является выведение избытка железа из организма путем систематических флеботомий. У детей кровопускания проводят меньшими, чем у взрослых, порциями, с адекватным восполнением объема циркулирующей крови 10% раствором альбумина.

Применение парентеральных хелаторов железа ограничено побочными явлениями: коллаптоидное состояние, судороги, тромбоцитопения, печеночная и почечная недостаточность, риск развития катаракты, снижение слуха и цветовосприятия. Единственным абсолютным показанием к терапии Десфералом являются тяжелые анемии, при которых кровопускания противопоказаны.

88

Гемохроматоз

Б— широкие поля гемосидерофагов в печени

Впоследние годы разработаны хелаторы железа для приема внутрь — деферипрон и деферазирокс, разрешенные к применению с 2-летнего возраста. Показанием для детей являются синдром перегрузки железом (сатурация трансферрина более 55% и гиперферритинемия более 500 нг/мл) и продолжающиеся гемотрансфузии при наследственных и приобретенных анемиях (талассемии, анемии Блекфена–Даймонда, апластической и других). Начальная доза

удетей 10–20 мг/кг; терапия длительная и требует ежемесячного контроля уровня ферритина и креатинина, оптимальным считается снижение ферритина до 20–50 нг/мл. Поддерживающая терапия направлена на подержание уровня ферритина в пределах 50 нг/мл.

Диета — поступление железа должно быть максимально ограничено; потребность в белках пополняется молочными продуктами, бобовыми, морепродуктами и рыбой.

На доклинической стадии заболевания важно привить ребенку или подростку привычку к вегетарианству или хотя бы исключению из рациона красного мяса (баранины, говядины и телятины, свинины, конины, крольчатины), печени, других субпродуктов. Целесообразно сочетать прием мяса с веществами, угнетающими адсорбцию железа — черным или зеленым чаем (танин), фосфатами, карбонатами, оксалатами, антацидами, и, наоборот, не употреблять вместе с мясом продукты, усиливающие адсорбцию железа (соки, фрукты, сладкое, кислое). Предпочтение отдавать птице, рыбе, термически обработанным морепродуктам. Не рекомендуется использовать аскорбиновую кислоту ни в лечебных, ни в профилактических целях, так как она стимулирует адсорбцию железа.

Всем больным показано назначение антиоксидантов (витаминов А и Е) в зависимости от тяжести: постоянно или курсами по 1 месяцу ежеквартально. Симптоматическая терапия проводится в соответствии с проявлениями и осложнениями заболевания.

У детей с неонатальным или ювенильным гемохроматозом дополнительно назначают для экстренного извлечения избытков железа дефероксамин (30 мг/кг

89