3 курс / Патологическая физиология / Баранов_А_А_,_Намазова_Баранова_Л_С_ред_Атлас_редких_болезней_2016

Атлас редких болезней

А–В. Пациентка Т., 5 месяцев. Высыпания на кистях, стопах, в складках, на коже щек с четкими границами ярко-розовой окраски; зуд отсутствует

связывающего фактора (ЦСФ) — низкомолекулярного белка, который выделяется поджелудочной железой. ЦСФ имеется в материнском молоке и отсутствует в коровьем. Поэтому возникновение или прогрессирующее течение болезни происходит обычно при переводе ребенка с естественного вскармливания на искусственное. Вследствие возникающей из-за недостаточности ЦСФ гипоцинкемии нарушается обмен триптофана, снижается синтез ряда аминокислот, происходит перенасыщение клеток жирными кислотами, триглицеридами. Дефицит цинка приводит к снижению функции Т клеток и нарушению клеточного иммунитета. Развивается цитолиз Т клеток, активируются натуральные киллеры, снижается напряженность клеточного и гуморального иммунитета. Изменяется соотношение линолевой и олеиновой кислот, нарушающее функциональную активность эпидермиса. Обнаруживаемые на коже, слизистых оболочках и в кишечнике кокки, грибы рода Candida, простейшие появляются вторично или в результате развивающегося иммунодефицита. Олигоспермия и гипогонадизм, а также фотофобия прогрессируют в результате снижения уровня цинка и нарушения обменных процессов. Около 20% больных — дети, родившиеся от кровнородственных браков.

Клинические проявления

Основные клинические проявления возникают у детей в грудном возрасте, часто после перевода их на искусственное или смешанное вскармливание.

Кожные покровы. Сыпь симметричная, располагается в крупных складках, вокруг рта, глаз, а также в аногенитальной области, области ягодиц, разгибательных поверхностях коленных и локтевых суставов.

Сыпь полиморфная, вначале эритематозная, везикуло-пустулезная или буллезная; постепенно сливается в крупные мокнущие эрозированные очаги, покрывающиеся корками серозного или серозно-гнойного характера. Очаги иногда напоминают импетиго, псориаз (при слабо выраженной экссудации). В крупных складках очаги могут иметь причудливую конфигурацию с четкими границами, насыщенной красной окраской, мацерацией. В области крупных суставов иногда отмечаются слегка шелушащиеся лихеноидные элементы красноватого оттенка. Почти у всех больных в зонах поражения — признаки вторичной гнойной инфекции. Около 97% больных имеют паронихии, дистрофии ногтей, нередко

20

Акродерматит энтеропатический

отторжение ногтевых пластинок. Почти постоянным признаком является алопеция разной степени выраженности, нередко тотальная.

У девочек бывают явления вульвита, у мальчиков — баланопостита; другой патологии со стороны мочевыводящей системы не наблюдается. Почти у 70% больных в соскобах с очагов, расположенных на коже и слизистых оболочках, обнаруживаются грибы рода Candida.

Органы дыхания, костно-мышечная, центральная нервная и сердечнососудистая системы не поражаются.

Орган зрения: у многих больных развиваются блефарит и/или конъюнктивит, сопровождающиеся фотофобией. При этом в резко выраженных случаях характерно своеобразное положение головы (наклонена к туловищу), выражение лица хмурое, злобное (взгляд исподлобья) из-за выраженного блефароспазма.

Желудочно-кишечная система: на слизистой оболочке рта часто наблюдаются явления стоматита, лейкокератоза, встречаются также глоссит, заеды. Одновременно с кожными проявлениями (иногда раньше) у 91% больных появляется диарея разной степени выраженности. Стул обильный, пенистый, желто-серого цвета (стеаторея). У некоторых детей из-за появления спастических болей в животе наблюдается характерная поза: ребенок лежит с приведенными к животу коленями и локтями, страдальческим выражением лица. Поносы, не поддающиеся обычной терапии, приводят к истощению, задержке роста. Дети становятся плаксивыми, апатичными, отличаются негативизмом в поведении, отстают в умственном развитии. В результате вторичного иммунодефицита часты различные инфекции.

Диагностика

Внешний вид больного, а также сочетание изменений на коже с симптоматикой дисфункции желудочно-кишечного тракта.

Лабораторная диагностика: снижение содержания цинка в волосах, уровень цинка в крови ниже 13 ммоль/л, в моче — ниже 500 мг/дл.

Морфологическая диагностика: гистология: в эпидермисе отмечаются явления акантолиза, межклеточный отек с образованием супрабазальных пузырей, в дерме — картина неспецифического дерматита с лимфогистиоцитарной инфильтрацией вокруг сосудов. При изучении биоптата слизистой оболочки тонкой кишки — низкая активность сукцинатдегидрогеназы и лейцинаминопептидазы.

Дифференциальный диагноз:

•распространенный кандидоз;

•псориаз;

•буллезный эпидермолиз.

Лечение. Постоянное применение препаратов цинка предотвращает развитие симптомов энтеропатического акродерматита. Прекращение приема препаратов цинка способствует обострению и прогрессированию болезни.

Прогноз. Течение длительное, с периодами обострения. В период полового созревания возможно некоторое смягчение симптоматики. Без лечения больные

21

Атлас редких болезней

погибают от интеркуррентных заболеваний. Прогноз зависит от своевременной диагностики, адекватности и систематичности лечения.

Список рекомендованной литературы

1.Kumar P., Lal N.R., Mondal A.K., Mondal A., Gharami R.C., Maiti A. Zinc and skin: a brief summary. Dermatol Online J. Mar 15 2012; 18 (3): 1.

2.Eide D.J. The SLC39 family of metal ion transporters. Pflugers Arch. Feb 2004; 447(5): 796–800.

3.Wang S., Xue L., Guo Z.P., Wang L., Yang Y. A novel SLC39A4 gene mutation in the family of an acrodermatitis enteropathica patient with an unusual presentation. Br. J. Dermatol. Aug 5 2008.

4.Nakano H., Nakamura Y., Kawamura T. et al. Novel and recurrent nonsense mutation of the SLC39A4 gene in Japanese patients with acrodermatitis enteropathica. Br. J. Dermatol. Jul 2009; 161 (1): 184–6.

5.Schmitt S., Kury S., Giraud M., Dreno B., Kharfi M., Bezieau S. An update on mutations of the SLC39A4 gene in acrodermatitis enteropathica. Hum Mutat. Jun 2009; 30(6): 926–33.

6.Murthy S.C., Udagani M.M., Badakali A.V., Yelameli B.C. Symptomatic zinc deficiency in a full-term breast-fed infant. Dermatol Online J. Jun 15 2010; 16 (6): 3.

22

АНГИДРОТИЧЕСКАЯ ЭКТОДЕРМАЛЬНАЯ ДИСПЛАЗИЯ

(ANHIDROTIC ECTODERMAL DYSPLASIA)

ОМIМ 305100, 129490, 224900, 300291

Определение. Ангидротическая эктодермальная дисплазия (АЭД) — гетерогенная группа тяжелых наследственных заболеваний с врожденными пороками развития, различно проявляющихся фенотипически и характеризующихся недоразвитием органов и тканей эктодермального происхождения, таких как, зубы, ногти, волосы, потовые и сальные железы. Впервые заболевание было описано J. Touraine в 1848 г, затем в 1913 г.— немецким стоматологом J. Christ и в 1929 г.— немецким дерматологом H. Siemens.

Синонимы: синдром Криста–Сименса–Турена, синдром WEECH.

Эпидемиология. Частота встречаемости этого заболевания составляет 1 на 5000–10000 новорожденных [1].

Тип наследования. Выделяют 4 формы заболевания: 3 формы ангидротической эктодермальной диспалзии наследуются Х-сцепленно рецессивно (OMIM: 305100), аутосомно-доминантно (OMIM: 129490) и аутосомно-рецессивно (OMIM: 224900) и выделяют 4 форму ангидротической эктодермальной дисплазии с иммунодеффицитом, наследуемая Х-сцепленно рецессивно (OMIM: 300291).

Этиология, патогенез. В настоящее время выделены 4 гена на разных хромосомах и более 200 мутаций. При Х-сцепленной рецессивной АЭД ген эктодисплазина (EDA и EDA1), кодирующий эктодисплазин-А, картирован на хромосоме Хq12–q13.1; ген EDAR при аутосомно-доминантной АЭД, кодирующий рецептор эктодисплазина, определен на хромосоме 2q11–q13; ген EDARADD, кодирующий эктодисплазин-А рецептор ассоциированный с доменом смерти, установлен на хромосоме 1q42.2–q43 относится к аутосомно-рецессивной форме АЭД. При ангидротической эктодермальной дисплазии с иммунодеффицитом выявлены мутации в гене NEMO, приводящим к снижению активации NFkB, который, в свою очередь, участвует в иммунном ответе [1].

Клинические проявления

Выделяют основную триаду симптомов: гипогидроз или ангидроз, гипоили адонтия и гипотрихоз. Для данного заболевания характерен типичный фенотип: высокий лоб с выступающими лобными буграми и надбровными дугами, запавшая переносица, седловидный нос, выпяченные утолщенные губы, впалые щёки, деформация ушных раковин (оттопыренные уши), разреженность бровей и ресниц, отмечается диффузная или тотальная алопеция, низкий рост. Часто обнаруживаются явления себорейного или атопического дерматита. Явления гиперпигментации в периорбитальной области.

23

Атлас редких болезней

Наблюдается частичная или полная адентия; зубы в большинстве случаев конической формы, нередко отсутствуют одна или несколько групп зубов, но никогда не отсутствуют клыки.

Больные склонны к кожным и респираторным инфекциям из-за недоразвития выделительных желез. Гипо- и ангидроз приводит к приступам гипертермии, что впоследствии может привести к умственной отсталости и даже к летальному исходу.

Железы желудочно-кишечного тракта, носовой полости, а также слезные и бронхиальные железы атрофичны. Отсутствие слезной жидкости может привести к развитию язвенного кератита и слепоты.

Диагностика

Основывается на характерных клинических проявлениях, а также на данных гистопатологического исследования. Для определения наличия или осутствия пор, а также темпратурных зон прибегают к методу термографии.

Дифференциальный диагноз:

•другие типы эктодермальной дисплазии;

•атопический дерматит;

•ихтиозиформные заболевания;

•состояния гипертермии (лихорадки), вызванные инфекционными агентами или имеющие центральный генез.

Лечение симптоматическое. Рекомендовано избегание любого вида перегревания и оптимизация микроэкологических условий, своевременная санация полости рта и исправление врождённой аномалии зубов с помощью протезирования [2]. Постоянное использование на кожу увлажняющих средств.

Прогноз для выздоровления неблагоприятный. Прогноз для жизни благоприятный. Многие пациенты имеют обычную продолжительность жизни.

24

Ангидротическая эктодермальная дисплазия

Частичная адентия; зубы конической формы

Список рекомендованной литературы

1.Mokhtari S., Mokhtari S., Lotfi A. Christ-siemens-touraine syndrome: a case report and review of the literature. Case Rep Dent. 2012; 2012: 586418.

2.Aydinbelge M., Gumus H.O., Sekerci A.E. et al. Implants in children with hypohidrotic ectodermal dysplasia: an alternative approach to esthetic management: case report and review of the literature. Pediatr Dent. 2013; 35 (5): 441–446.

25

АТАКСИЯ ФРИДРЕЙХА

(FRIEDREICH'S ATAXIA)

МКБ-10: G11.1; ОМIМ 229300

Определение. Атаксия Фридрейха — аутосомно-рецессивное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся ранним началом мозжечковой атаксии с кортикоспинальной симптоматикой и арефлексией. Деформации скелета и гипертрофическая кардиомиопатия — также характерные признаки данного заболевания.

Синонимы: отсутствуют.

Эпидемиология. Наиболее часто встречающаяся форма наследственных атаксий — ее распространенность составляет 1:50000. Наблюдается чаще среди лиц европеоидной расы, практически не встречается у представителей других рас.

Тип наследования: аутосомно-рециссивный.

Этиология, патогенез. Ген фратаксина (FXN), мутации которого вызывают заболевание, был картирован на хромосоме 9q13-9. Фратаксин — белок митохондриального матрикса, который связывается с Fe2+ и способствует переходу железа в цитозоль. Дефицит фратаксина вызывает накопление железа в митохондриях, что приводит к гибели клетки из-за аккумуляции свободных радикалов. Главный патофизиологический признак атаксии Фридрейха — это отмирание («dying back» phenomena) аксонов. Процесс начинается с потери крупных периферических аксонов и последующего глиоза. Постепенно происходит истончение спинного мозга. Клетки миокарда также подвергаются процессу дегенерации и замещаются макрофагами и фибробластами.

Клинические проявления

Начало заболевания в возрасте 4–20 лет, чаще всего первые симптомы появляются в возрасте 12 лет. В начальной стадии заболевание проявляется мышечной слабостью, нестабильностью при ходьбе, трудностью при беге, сведением мышц после физической нагрузки.

При неврологическом осмотре: атаксия, более выраженная в ногах, чем в руках; тандемная ходьба и стояние на одной ноге дольше нескольких секунд не пред-

26

Атаксия Фридрейха

ставляется возможным, утрата вибрационной чувствительности и проприоцепции, положительная проба Ромберга, отсутствие коленного рефлекса, положительный симптом Бабинского, формирование полой стопы и кифосколиоза.

С течением болезни атаксия прогрессирует, появляется интенционный тремор, тремор мышц лица, горизонтальный нистагм, дисфагия и дизартрия.

Сердечно-сосудистая система: развивается гипертрофическая кардиомиопатия.

Эндокринная система: у 10% пациентов развивается диабет.

Диагностика

Диагноз ставится на основании следующих показателей: Клиническая симптоматика: мышечная слабость, атаксия.

Лабораторная диагностика: умеренное повышение уровня креатинфосфокиназы, снижение количества и качества митохондрий.

Молекулярно-генетический анализ – мутация гена FXN.

МРТ спинного мозга: картина атрофии цервикального отдела.

ЭКГ и Эхо-КГ: признаки гипертрофической кардиомиопатии у 65% больных. Подтверждение диагноза: изменения показателей длиннолатентных зрительных и слуховых вызванных потенциалов; замедленные соматосенсорные

вызванные потенциалы; нарушение проводимости чувствительных нервов.

Дифференциальный диагноз:

•дефицит витамина Е;

•болезнь Рефсума;

•tabes dorsalis (сухотка спинного мозга);

•митохондриальные энцефалопатии;

•синдром Маринеску–Шегрена;

•болезнь Шарко–Мари–Тута.

Лечение. Симптоматическое: метаболическая терапия; коррекция сердечнососудистых нарушений, нейроортопедическая реабилитация.

Прогноз. Глубокая инвалидизация. Продолжительность жизни в среднем 37 ± 14 лет.

Список рекомендованной литературы

1.Delatycki M.B., Williamson R., Forrest S.M. Friedreich ataxia: an overview. J Med Genet. 2000; 37: 1–8.

2.Pandolfo M. Friedreich ataxia: The clinical picture. Journal of Neurology. 2009; 256 (Suppl. 1): 3–8.

3.Kliegman R. M., Behrman R. E., Stanton B. F., Jenson H. B. Nelson’s textbook of pediatrics. 2007. 1661 р.

4.Facts About Friedreich's Ataxia (FA). Muscular Dystrophy Association. 2011. URL: http://www.mdausa.org/publications/fa-fried-qa.html

27

АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЙ СИНДРОМ ГИПЕРИММУНОГЛОБУЛИНЕМИИ Е

(AUTOSOMAL-DOMINANT HYPER-IgE-SYNDROME)

МКБ-10: D82.4; ОМIМ 147060

Определение. Аутосомно-доминантный синдром гипериммуноглобулинемии Е — это первичное иммунодефицитное состояние, сопровождающееся стафилококковыми и грибковыми инфекциями.

Синонимы: синдром Джоба, дефицит STAT3.

Тип наследования: аутосомно-доминантный, большинство случаев болезни связаны с мутациями de novo.

Этиология, патогенез. Мутации в гене STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3), который кодирует фактор транскрипции — белок STAT3. Белок STAT3 участвует в сигнальных путях различных цитокинов, включая IL 2, IL 6, цилиарный нейротрофический фактор, онкостатин М; фактор, ингибирующий лейкоз; интерфероны, IL 10, а также IL 12, IL 23, гранулоцитарно-макрофагаль- ный колониестимулирующий фактор, лептин, гормон роста. В результате патологии синтеза белка STAT3 нарушается нормальное функционирование CD4+ Т-клеток, В-клеток, остеокластов, макрофагов и моноцитов.

Клинические проявления

Синдром Джоба включает классическую триаду симптомов: повторные гнойные инфекции кожи, повторные деструктивные пневмонии и очень высокий уровень IgE в крови.

Первые признаки болезни обычно появляются в период новорожденности: атопический дерматит, на фоне которого развиваются повторные стафилококковые и грибковые инфекции кожи (причем «холодные», то есть с минимальными местными признаками воспаления — без гиперемии, боли и местного повышения температуры). Уже на первом году жизни могут возникать повторные стафилококковые пневмонии, приводящие к формированию бронхоэктазов и кист легких. У пациентов с уже имеющимися деструктивными изменениями в легких могут возникать пневмонии, вызванные грамотрицательными бактериями (Pseudomonas) и грибами (Aspergillus). Характерны высокий уровень IgE (часто более 2000 МЕ/мл) и эозинофилия (более 800 клеток в мкл). К подростковому возрасту начинают проявляться характерные особенности внешности, такие как асимметрия лица, глубоко посаженные глаза, широкий нос. Другие изменения, характерные для гипер-IgE-синдрома, включают патологию зубов, костей, органов желудочно-кишечного тракта, сосудов.

Зубы: задержка прорезывания молочных зубов.

Костная система: переломы костей при незначительных травмах, в подростковом возрасте — сколиоз.

28

Аутосомно-доминантный синдром гипериммуноглобулинемии Е

Сосуды: аневризмы сосудов, предрасполагающие к инфаркту миокарда и субарахноидальным кровоизлияниям.

Желудочно-кишечный тракт: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, другие нарушения моторики пищевода и кишечника, грибковые инфекции слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (кандидоз, гистоплазмоз,

Cryptococcus и Coccidioides).

Диагностика

Основа диагностики — характерная клиническая картина. Существуют клинические шкалы, с помощью которых можно оценить вероятность аутосомнодоминантного гипер-IgE-синдрома у пациента.

Диагноз подтверждается с помощью генетического тестирования (мутации в гене STAT3).

Дифференциальный диагноз:

•атопический дерматит с тяжелым течением;

•аутосомно-рецессивный синдром гипериммуноглобулина Е;

•комбинированный иммунодефицит, ассоциированный с DOCK8;

•дефицит TYK2;

•синдром Вискотта–Олдрича;

•синдром Нетертона;

•синдром Омен.

Лечение. Этиотропного лечения гипер-IgE-синдрома не существует.

Для профилактики гнойных инфекций кожи и пневмоний используются антибиотики, эффективные против Staphylococcus aureus. Также используются местные антисептики — ванны с хлорсодержащими отбеливателями и купание в хлорированном бассейне. Пациентам с гипер-IgE-синдромом рекомендуется регулярно проводить рентгенографию легких (пневмония может протекать без лихорадки). В случае развития деструктивных изменений легких (бронхоэктазы или кисты легких) следует использовать препараты, спектр действия которых шире и включает грамотрицательные бактерии (Pseudomonas) и грибы (Aspergillus).

При появлении признаков инфекции нужно провести посевы мазков с кожи, посев мокроты, рентгенографию легких и начать антибактериальную и противогрибковую терапию. Учитывая возможные сосудистые аномалии, необходимо контролировать артериальное давление. При наличии аневризм сосудов используются антикоагулянты и дезагреганты, однако их применение сопряжено с риском легочного кровотечения у таких пациентов. Подростки с гипер-IgE- синдромом должны проходить регулярное скрининговое обследование на предмет сколиоза. Для уменьшения проявлений атопического дерматита и зуда используются H1-гистаминоблокаторы, а для профилактики остеопении и переломов костей — препараты кальция и витамин D.

Прогноз. Пациенты с гипер-IgE-синдромом обычно доживают до взрослого возраста, но продолжительность жизни таких людей, как правило, снижена. Причина летального исхода — легочные инфекции, вызванные грамотрицатель-

29