3 курс / Патологическая физиология / Баранов_А_А_,_Намазова_Баранова_Л_С_ред_Атлас_редких_болезней_2016

Атлас редких болезней

Вболее старшем возрасте преобладает отставание в психомоторном развитии, иногда хореоатетоз и судороги, а также поражение кожи (эритематозный дерматит). Сопутствующее снижение иммунитета обусловливает частые инфекционные болезни.

Всвязи с выраженной дефицитарностью лечебных диет у детей с ММА страдают показатели физического развития (может отмечаться значительное отставание в наборе массы тела).

Диагностика

Выявление специфической органической ацидурии, наличие метилмалоновой кислоты в моче, крови, определение ферментативной активности креатинфосфокиназы.

При проведении дифференциальной диагностики между ММА и пропионовой ацидемией основным лабораторным признаком является обнаружение метилмалоновой кислоты в моче и крови.

В моче и крови обнаруживаются также пропионовая кислота, 3-ОН-пропио- новая кислота, метил-лимонная кислота; в моче определяется наличие пропионилглицина и пропионилкарнитина, а в крови — повышение уровня глицина.

Методы нейровизуализации (КТ, МРТ): признаки атрофии корковых отделов головного мозга, нарушения миелинизации, расширение ликворных пространств, изменения в области базальных ганглиев.

Новорожденным с ММА необходим постоянный мониторинг кислотнощелочного состояния (в целях своевременной коррекции метаболического ацидоза).

С целью пренатальной диагностики ММА рекомендуется исследовать содержание органических кислот и гомоцистеина в амниотической жидкости.

Лечение. Основой терапии ММА является применение лечебных диет с минимализацией эндогенной выработки метилмалоновой кислоты и ограничения алиментарного поступления в организм пропиогенных аминокислот (изолейцина, валина, треонина, метионина). Используют диеты со значительным ограничением белка (до 0,75–1,4 г/кг в cутки) и cоответствующей дотацией незаменимых аминокислот (кроме валина, метионина, треонина и изолейцина). Используются метаболические формулы (аминокислотные смеси, лишенные пропиогенных компонентов): XMTVI Analog, XMTVI Maxamaid, XMTVI Maxamum и MMA/PA Anamix Infant.

С целью снижения уровня пропионата в кишечнике применяются антибактериальные препараты (метронидазол в дозе 10–15 мг/кг в сутки и др.).

Для профилактики/коррекции вторичного дефицита карнитина используется его длительная дотация (30–200 мг/кг в cутки, чаще 50–100 мг/кг в сутки).

Влечении витамин В12-зависимых форм ММА используют различные формы указанного витамина (аденозилкобаламин, гидроксикобаламин и др.) в дозе около 15 мг/сут.

Для коррекции избыточного накопления токсичного аммиака (NH3) используется N-карбамилглутамат. В неонатальном периоде развитие тяжелой гипераммониемии может потребовать проведения гемодиализа.

Всвязи с описанием биотин-респонсивного варианта ММА возможно применение витамина Н.

150

Метилмалоновая ацидемия

Разрабатываются методы генно-инженерной терапии ММА. Рекомендации по применению соматотропного гормона (для коррекции отставания пациентов в росте) не убедительны.

Прогноз. Неблагоприятный, особенно при mut0-генотипе.

Список рекомендованной литературы

2.Николаева Е.А., Денисова С.Н., Харабадзе М.Н., Новиков П.В. Анализ фенотипических проявлений и эффективности комплексного лечения детей, страдающих наследственными болезнями обмена органических кислот. Вопросы детской диетологии. 2011; 9 (1): 12–16.

3.Обоснование и разработка специализированных продуктов питания для детей с наследственными нарушениями аминокислотного обмена (тирозинемия, гомоцистинурия) и органическими ацидуриями (пособие для врачей).

М.: МЗиСР РФ/ФАЗиСР/РАМН/ГУ НЦЗД РАМН. 2005. 80 с.

4.Gebhardt B., Vlaho S., Fischer D. N-carbamylglutamate enhances ammonia detoxification in a patient with decompensated methylmalonic aciduria. Mol Genet Metab. 2003; 79: 303–304.

5.Frazier D., Ekvall S.W., Ekvall V.K. Methylmalonic acidemia and propionic academia. Chapter 42. In: Pediatric Nutrition in chronic diseases and developmental disorders. Prevention, assessment, and treatment. 2nd ed. Oxford University Press. Oxford/New York. 2005. P. 298–301.

6.Koletzko B., Bachmann C., Wendel U. Antibiotic therapy for improvement of metabolic control in methylmalonic aciduria. J Pediatr. 1990; 117: 99–101.

7.Roth K. S., Yang W., Allan L., Saunders M., Gravel R. A., Dakshinamurti K. Prenatal administration of biotin in biotin responsive multiple carboxylase deficiency. Pediatr Res. 1982; 16: 126–129.

8.Zass R., Leupold D., Fernandez M.A., Wendel U. Evaluation of prenatal treatment in newborns with cobalamin-responsive methylmalonic acidaemia. J Inherit Metab Dis. 1995; 18: 100–101.

9.Zhang Y., Yang Y. L., Hasegawa Y., Yamaguchi S. et al. Prenatal diagnosis of methylmalonic aciduria by analysis of organic acids and total homocysteine in amniotic fluid. Chin Med J. 2008; 121: 216–219.

151

МУКОВИСЦИДОЗ

(CYSTIC FIBROSIS)

МКБ-10: Е 84; ОМIМ 219700

Определение. Муковисцидоз — системное наследственное заболевание, характеризующееся поражением желез внешней секреции.

Синонимы: кистозный фиброз.

Эпидемиология. Встречается с популяционной частотой в среднем 1:10000.

Тип наследования: аутосомно-рецессивный.

Этиология, патогенез. Мутации гена, ответственного за синтез белка МВТР (трансмембранный регулятор муковисцидоза, CFTR). Ген расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы.

Белок МВТР является хлоридным каналом между эпителиальными клетками и межклеточной жидкостью. При нарушении ионного транспорта изменяется электролитный состав секрета экзокринных желез (в бронхах, поджелудочной

152

Муковисцидоз

железе, кишечнике, урогенитальном тракте и др.), что делает его чрезмерно густым и вязким.

Описано более 2000 мутаций гена муковисцидоза и более 270 полиморфизмов, что обусловливает разнообразие клинической картины. В России наиболее часто встречаются следующие мутации: F508del (52,79%), СFTRdele2,3 (6,32%),

E92K (2,65%), 2184insA (2,02%), 3849+10kbC>T (1,65%), 2143delT (1,65%), G542X

(1,33%), N1303K (1,33%), W1282X (1,11%), L138ins (1,06%).

Клинические проявления

Симптомы мекониального илеуса у новорожденного, больного муковисцидозом, появляются в первые часы жизни. На 1-м году жизни отмечаются кишечные симптомы: частый (4–6 и более раз в день), обильный, жирный, замазкообразный стул с гнилостным запахом; боли в животе; малая прибавка в весе,

153

Атлас редких болезней

Характеристика выявленной мутации N1303K

154

Муковисцидоз

Компьютерная томография придаточных пазух: полипы носа

(образованием вязкого секрета и, как следствие, нарушением мукоцилиарного клиренса с развитием хронического воспаления). Хронические гиперпластические процессы в околоносовых пазухах могут приводить к значительным деструкциям костных стенок пазух, перегородки носа, при этом плохо поддаются консервативной терапии и часто рецидивируют при хирургических вмешательствах.

Унекоторых больных первые легочные проявления муковисцидоза возникают на 2–3-м году жизни или в более поздние сроки: обычно это пневмония со склонностью к затяжному течению.

Удетей старшего возраста часто наблюдаются затяжные бронхиты с обструктивным синдромом, развитие деформации грудной клетки, изменения концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» с характерной деформацией

155

Атлас редких болезней

ногтевых пластинок в виде часовых стекол, формирование сердечной недостаточности по типу легочного сердца.

Диагностика

Потовый тест. Классический метод определения электролитного состава пота (хлора или натрия) методом пилокарпинового электрофореза по Гибсону и Куку (1959) является «золотым стандартом» диагностики, проводится троекратно. Пограничные значения хлора 40–59 ммоль/л, патология — 60 ммоль/л и выше.

Потовый тест с помощью специальных потовых анализаторов («Нанодакт», «Макродакт») позволяет получить результат электролитов в течение 30 минут с минимальной навеской 3–10 мкг.

При определении проводимости положительным результатом считается показатель выше 80 ммоль/л, пограничным — 50–80 ммоль/л, нормальным — до 50 ммоль/л. Показатели проводимости выше 170 ммоль/л должны быть подвергнуты сомнению.

Исследование разности назальных потенциалов используется в качестве дополнительного теста. В норме пределы разности потенциалов колеблются от -5 до -40 mV, у больных муковисцидозом — от -40 до -90 mV.

Исследование ДНК позволяет определить мутацию в гене муковисцидоза, также в настоящее время проводится секвенирование гена муковисцидоза. Молекулярногенетическое исследование проводится с определением 14 наиболее частых мутаций в гене CFTR (del21kb, delF508, delI507, 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, G542X, W1282X, N1303K, L138ins, R334W, 3849+10kbc-> T).

Определение панкреатической эластазы 1 в кале (норма 200–500 мкг/г). Колебания активности эластазы-1 в стуле от 100 до 200 мкг/г кала свидетель-

А, Б. Рентгенограмма и компьютерная томография грудной клетки подростка. Диагноз «Муковисцидоз» впервые поставлен в 17 лет. Видны множественные брохоэктазы обоих легких, участки пневмофиброза С-6 справа и инфильтрация. Клинический диагноз: «Муковисцидоз, обострение по пневмоническому типу»

156

Муковисцидоз

А–Г. Ранние проявления муковисцидоза: острая и хроническая перибронхиальная инфильтрация, результатом которой является обструкция периферических дыхательных путей. На компьютерных томограммах (1 А–Г) отмечается выраженное диффузное утолщение стенок бронхов, неравномерность пневматизации с участками вздутия легочной ткани. Признаков бронхоэктазии на данном этапе, как правило, не отмечается, либо имеется легкая степень выраженности бронхоэктатических изменений, когда диаметр просвета бронха несколько больше или сопоставим с соответствующей ветвью легочной артерии

ствуют об умеренной степени экзокринной недостаточности поджелудочной железы, снижение показателя активности эластазы-1 в стуле менее 100 мкг/г кала выявляет тяжелую степень панкреатической недостаточности.

Копрограмма: большое количество нейтрального жира, жирных кислот, а также повышенное содержание мышечных волокон, клетчатки и крахмальных зерен в кале.

Скрининг новорожденных на муковисцидоз введен на территории Российской Федерации с 2006 г.: он направлен на раннее выявление заболевания (до появления клинической симптоматики) и основан на определении иммунореактивного трипсина в сухом пятне капиллярной крови новорожденного. Анализ берется на 4-й день жизни доношенного ребенка и на 7-й день — у недоношенного ребенка. Норма иммунореактивного трипсина — менее 70 нг/мл. При

157

Атлас редких болезней

положительных результатах необходимо сразу продолжить обследование в специализированном центре. Ретест проводится на 21–28-й день жизни.

Изменения верхних дыхательных путей. Хронический гнойный пансинусит, у некоторых больных выявляются полипы носа (с 10 лет и ранее) и др.

Исследование функции внешнего дыхания выявляет вентиляционные нарушения, которые более выражены у тяжелых больных, характер нарушений меняется от обструктивного до комбинированного.

А–Г. Мультиспиральная компьютерная томография околоносовых пазух больного муковисцидозом

ввозрасте 5 лет с хроническим синуситом и развитием полипозного процесса. Выявляется тотальное снижение пневматизации верхнечелюстных пазух за счет субстрата неоднородной плотности с явлениями естественного контрастирования от 19 до 70 НU (мягкотканое образование с участками воспалительного отека слизистой оболочки) с четкими неровными контурами без признаков инфильтративного роста. Образование из левой верхнечелюстной пазухи пролабирует в полость носа через естественное соустье

всреднем носовом ходе, вызывая смещение перегородки носа в сторону меньшего поражения. Значительно снижена пневматизация решетчатых пазух слева. Медиальные стенки гайморовых и решетчатых пазух истончены и смещены в полость носа. Распространение воспалительного и полипозного процесса из околоносовых пазух в орбиту или полость черепа не отмечается

158

Муковисцидоз

Рентгенологическая картина и КТ-картина легких при муковисцидозе характеризуется распространенностью и многообразием изменений на фоне выраженного вздутия легочной ткани. Уже на ранних стадиях заболевания можно выявить сочетание эмфиземы и резко усиленного, деформированного легочного рисунка, множественных бронхоэктазов.

Наиболее часты изменения в виде перибронхиальной инфильтрации, очагов пневмосклероза, участков ателектаза и эмфиземы, распространенных бронхиальных деформаций с формированием типичных для муковисцидоза каплевидных бронхоэктазов, изменения хода бронхов; четкообразная неравномерность просвета бронхов III–VI порядков выявляется в сегментах верхней и средней долей правого легкого, а также в верхушечных сегментах нижних долей легких. Просветы бронхов и бронхиол, а также бронхоэктазы в различной степени выраженности заполнены патологическим (густым гнойным) содержимым.

Изменения в печени: фиброз, билиарный цирроз, печеночные пробы длительно остаются в пределах нормы.

Лечение. Лечение муковисцидоза проводится в течение всей жизни. Комплекс базисной терапии состоит из двух частей: медикаментозная (ферменты, муколитики, антибиотики, симптоматическая терапия) и немедикаментозная (кинезитерапия, спорт, психологическая поддержка, санаторная реабилитация).

А. Компьютерная томография высокого разрешения больной муковисцидозом в возрасте 10 лет показывает ателектаз верхней доли правого легкого, на фоне которого прослеживаются множественные мешотчатые бронхоэктазы. На остальном протяжении легочных полей пневматизация неравномерная, с обширными участками вздутия, на фоне чего определяются распространенные двухсторонние бронхо-

ибронхиолоэктазы различной формы и величины, расположенные преимущественно в верхних

исредних отделах легких. Часть бронхов в дистальных отделах заполнены патологическим содержимым. В S6 нижней доли правого легкого тонкостенная воздушная булла

Б. Компьютерная томография высокого разрешения больных муковисцидозом в возрасте 7 и 10 лет, где среди распространенных бронхитических изменений по типу бронхо- и бронхиолоэктазов в разной степени выраженности определяются фокусы пневмонии (в S3 верхней доли и S6 нижней доли правого легкого). Обострение процесса по пневмоническому типу

159