3 курс / Патологическая физиология / Баранов_А_А_,_Намазова_Баранова_Л_С_ред_Атлас_редких_болезней_2016

Атлас редких болезней

МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ ТИП III

(MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE III)

Определение. Мукополисахаридоз тип III — лизосомальная болезнь накопления, характеризующаяся прогрессирующей умственной отсталостью, нарушением сна, умеренными изменения скелета.

Синонимы: синдром Санфилиппо.

Описан американским педиатром Сильвестром Санфилиппо (S.J. Sanfilippo) в 1963 г.

Эпидемиология. Частота 1 на 60000–300000 новорожденных. Является третьим по частоте среди всех известных в настоящее время мукополисахаридозов.

Тип наследования: аутосомно-рецессивный.

Этиология, патогенез. МПС тип III является генетически гетерогенным заболеванием.

Возможен дефицит разных ферментов, но во всех случаях в лизосомах накапливается один тип гликозаминогликанов — гепарансульфат.

Различают четыре типа, характеризующихся разными биохимическими дефектами:

•А (дефицит фермента N-сульфоглюкозамин-сульфогидролазы);

•В (дефицит фермента N-ацетил-D-глюкозаминидазы);

•С (дефицит альфа глюкозаминид-N-ацетилтрансферазы);

•D (дефицит N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы).

МПС III А (OMIM 252900) — наиболее распространенный. Течение заболева-

ния при этой форме наиболее тяжелое, с ранним началом, наиболее быстрым прогрессированием симптомов и короткой продолжительностью жизни.

Болезнь обусловлена недостаточностью гeпapaн-N-сульфатазы, за синтез которого ответственен ген SGSH, он был идентифицирован в 1995 г. Ген кодирован на 17 q25.3. В литературе описано около 70 различных мутаций гена SGSH.

Ген SGSH

МПС III B (OMIM 252920). Ген NAGLU, кодирующий альфа-N- ацетилглюкозаминидазу, был идентифицирован в 1996 г. Он локализуется в сегменте q21.1 хромосомы 17. В литературе описано около 100 различных мутаций гена NAGLU.

180

Мукополисахаридозы

Ген NAGLU

МПС III C (OMIM 252930). Ген HGSNAT, кодирующий ацетил-СоА: альфа- глюкозаминид-N-ацетилтрансферазу, был идентифицирован в 2006 г. Он локализуется в сегменте р11.1 хромосомы 8.

Ген HGSNAT

МПС III D (OMIM 252940). Ген GNS, кодирующий N-ацетилглюкозамин- 6-сульфатазу, был идентифицирован в 1988 г. Он локализуется в сегменте q14 хромосомы 12. С тех пор было установлено только 5 мутаций.

Ген GNS

Отличительной чертой является менее выраженное накопление продуктов нарушенного обмена в соединительной ткани, но более значительное отложение их в тканях мозга.

Клинические проявления

Внешний вид. Умственная отсталость, умеренная тугоподвижность в суставах, легкое огрубение лица.

Заболевание манифестирует в основном на 2-м году жизни ребенка. Отмечаются отставание в росте, небольшая тугоподвижность в суставах, иногда увеличение печени и селезенки. Самым важным признаком является задержка темпов психоречевого развития. К 3-му году жизни развитие прекращается, ребенок посте-

181

Мукополисахаридозы

Упациентов наблюдаются пищевые расстройства, которые выражаются

втяге к несъедобным веществам. Рецидивирующие пупочные и паховые грыжи. Склонность к эпизодической или хронической диарее.

Диагностика

•Характерный фенотип.

•Повышенная экскреция гепарансульфата с мочой.

•Метахромазия лейкоцитов и фибробластов.

•Пренатальный диагноз с помощью амниоцентеза.

Лечение. Трансплантация стволовых клеток (примеры пациентов в США). Трансплантация костного мозга неэффективна.

В настоящее время не существует патогенетического лечения МПС III. Пациенты получают симптоматическую терапию в соответствии с жалобами и выявленными нарушениями.

Прогноз. Больные умирают в возрасте до 30 лет от присоединившихся инфекций.

Список рекомендованной литературы

1.Коннет Л. Джонс. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. М.: Практика. 2011.

2.Neufeld E.F., Muenzer J. The mucopolysaccaridoses. The Metabolic Bases of inherited Disease. New York: McGraw Hill. 2001; 3421–2352.

3.Alroy J., Haskins M., Birk D.E. Altered corneal stromal matrix organization is associated with mucopolysaccharidosis I, III and VI. Exp Eye Res. 1999; 68: 523.

4.Siciliano L., Fiumara A., Pavone L. et al. Sanfilippo syndrome type D in two adolescent sisters. J. Med.Genet. 1991; 28: 402–405.

183

Атлас редких болезней

МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ ТИП IV

(MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE IV)

МКБ-10: E 76.2; OMIM 253000, 253010

Определение. Мукополисахаридоз тип IV — лизосомальная болезнь накопления, характеризуется значительной деформацией скелета, особенно грудной клетки, отставанием в росте.

Синонимы: болезнь Моркио, спондилоэпифизарная дисплазия, хондроостеодистрофия, деформирующая остеохондродистрофия, Morquio–Brailsford синдром, Morquio–Ulrich синдром, KS-мукополисахаридоз, эксцентрохондроплазия, Duggve–Melchior–Clausen синдром.

Моркио тип A впервые описал уругвайский педиатр Луис Моркио (L. Morquio) в 1929 г.

Эпидемиология. Частота — 1: 40000–100000 новорожденных.

Тип наследования: болезнь Моркио передается по аутосомно-рецессивному типу.

Ген GALNS

Этиология, патогенез. Болезнь обусловлена дефицитом лизосомальных гидролаз: галактозамин-6-сульфат-сульфатазы (тип А) или b-галактозидазы (тип В) с отложением в соединительной ткани кератансульфата.

Известно 2 типа заболевания: подтип А — тяжелая форма (ген GALNS локализован в сегменте 16q24.3) и подтип B — легкая форма (ген в сегменте 3q21.33). Важно отметить, что мутация гена b-галактозидазы вызывает также ганглиозидоз типа I.

Клинические проявления

В отличие от других типов мукополисахаридозов IV тип характеризуется отсутствием снижения интеллекта, помутнения роговицы, гепатоспленомегалии и гротескных черт лица.

Внешний вид. Значительные деформации скелета, особенно грудной клетки. Дети рождаются без признаков болезни. Первые симптомы появляют-

ся в возрасте 1–3 лет, и к 7–8 годам клиническая картина уже полностью выражена.

184

Мукополисахаридозы

Выраженное отставание в росте. Лицо обычное, но могут наблюдаться широкий рот, короткий нос, широко поставленные зубы. Руки уродливой формы, шея короткая. Дети пониженного питания. Аномалия грудной клетки (бочкообразная, килевидная, «куриная грудь»), общая слабость мышц, Х-образная деформация ног, дисплазия бедер;

интеллект сохранен. А Б В

взрослого больного около 80–115 см) и непропорциональным телосложением (относительно короткое туловище, микроцефалия, короткая шея). Деформация скелета, особенно грудной клетки (куриная, бочкообразная, килеобразная).

До и после успешной операции

185

Атлас редких болезней

Кифосколиоз грудного и поясничного отделов позвоночника. Тугоподвижность в суставах и вместе с тем расслабление сумочно-связочного аппарата в мелких суставах, шея укорочена, гипоплазия отростков I и II шейных позвонков. Возникают контрактуры в локтевых, плечевых, коленных суставах, отмечается вальгусная деформация нижних конечностей, плоскостопие.

Рентгенологически видны характерные изменения в позвоночнике. Во всех отделах отмечается платиспондилия (типичная для болезни Моркио деформация позвонков): уплощение и расширение тел позвонков, чем объясняется характерное укорочение туловища и необычно короткая шея. Может также возникать ступенеобразная деформация тела, похожая на башмачок, кифоз. Эпифизы длинных трубчатых костей недоразвиты. Окостенение метафизов также нерегулярное и позднее.

Кисти укорочены, пальцы утолщены, с конической формой эпифизов. Кости предплечья укорочены; локтевая кость не достигает лучезапястного сустава, отмечается вывих ее головки в локтевом суставе; эпифизы треугольной формы. Дистальные эпифизы костей голени скошены, стопы деформированы.

Изменяются кости таза: вертлужные впадины плоские и широкие, их крыша скошена, крылья подвздошных костей неправильной формы; контуры всех костей неровные; головки бедренных костей уплощены. Грибовидная головка бедренной кости внедряется в углубленную вертлужную впадину, шейка бедра укорачивается, поражение суставов двустороннее, в результате чего уменьшается поперечник таза. Часто наблюдаются остеоартриты, особенно в тазобедренных суставах. Уплощение эпифизов бедренной и большеберцовой кости, сглаживание межмыщелковых бугорков сопровождаются специфической деформацией коленных суставов.

Орган слуха. Нередко отмечается снижение слуха. Почти у всех больных, доживших до 20 лет, развивается глухота.

Орган зрения. Иногда отмечается помутнение роговицы.

Центральная нервная система. Интеллект не нарушен или умеренно снижен. В случае компрессии спинного мозга помимо мышечной гипотонии отмечается поражение пирамидной системы, что может привести к параплегии.

Грубые изменения в позвоночнике создают условия для компрессии каудального отдела спинного мозга, которые нередко реализуются после легкой травмы позвоночника, при этом развиваются вялые парезы ног вследствие поражения поясничного утолщения, или синдром конуса-эпиконуса.

У некоторых больных возможны перемежающаяся хромота, нарушение тазовых функций, что является следствием хронического нарушения кровообращения спинного мозга. Большинство больных страдают пояснично-крестцовым радикулитом, рецидивирующей люмбоишиалгией.

Сердечно-сосудистая система. Поражение сердца наблюдается довольно часто. В поздний срок болезни появляются более выраженные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Типична недостаточность аортального, реже митрального клапанов. Кардиомегалия обычно носит вторичный характер. Иногда наблюдается поражение миокарда при отсутствии клапанной дисфункции.

Желудочно-кишечная система: отсутствует гепатоспленомегалия! Часто выявляются пупочные и паховые грыжи, расхождение прямых мышц живота.

186

Мукополисахаридозы

Диагностика

•Характерные внешние признаки.

•Повышенная экскреция кератансульфата с мочой.

Примечание: описана клинически сходная форма синдрома Моркио В без

отклонений в активности ферментов и без кератансульфатурии.

•Оценка активности ферментов в плазме или лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи.

•Исследование ДНК.

•Для пренатальной диагностики используют амниоциты и клетки ворсин хориона.

Дифференциальный диагноз:

•различные варианты нанизма, при которых отсутствуют специфические изменения скелета.

Лечение. Одним из перспективных считается метод генной терапии. В настоящее время проводится ферментозаместительная терапия элосульфазой альфа. В России этот препарат находится на стадии регистрации. При развитии гидроцефалии, сдавлений спинного мозга, нестабильности атланто-аксиального сочленения и туннельных невропатий показано хирургическое вмешательство. Очень важно симптоматическое лечение.

Прогноз. Летальный исход наступает до 20 лет вследствие сердечно-легочной недостаточности, развивающейся на фоне интеркуррентных заболеваний. Возможна внезапная смерть в результате смещения атланто-окципитального сочленения и повреждения ствола мозга.

Список рекомендованной литературы

1.Коннет Л. Джонс. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. М.: Практика. 2011.

2.Couprie J., Denis P., Guffon N. et al. Ocular manifestations in patients affected by Morquio syndrome (MPS IV). J Fr Ophtalmol. 2010; 33: 617–22.

3.Bargal B., Avidan N., Olender T. et al. Mucopolysaccharidosis type IV: novel MCOLN1 mutations in Jewish and nonJewish patients and the frequency of one disease in the Ashkenasi Jewish population. Hum. Mut. 2001; 17: 397–402.

4.Beck M., Glossl J., Grubisic A., Spranger J. Heterogeneity of Morquio disease. Clin. Genet. 1986; 29: 325–331.

5.Hechit J.T., Scott C.I., Smith T.K., Williams J.C. Mild manifestations of the Morquio syndrome. Am. J. Med. Genet. 1984; 18: 369–371.

187

Атлас редких болезней

МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ ТИП VI

(MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE VI)

МКБ-10: E 76.2; OMIM 253200

Определение. Мукополисахаридоз тип VI — наследственная лизосомальная болезнь накопления, которая характеризуется отставанием в росте, огрубением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью в суставах, гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности.

Синонимы: синдром Марото–Лами.

Впервые описан в 1960 г. французскими врачами Марото (Р. Maroteaux) и Лами (М.Е.J. Lamy).

Эпидемиология. МПС VI типа встречается с популяционной частотой 1:300000.

Тип наследования: аутосомно-рецессивный.

Этиология, патогенез. В основе лежит недостаточность фермента N-ацетилгалактозамин-4-cульфатазы (арилсульфатазы В), что приводит к нарушению ступенчатой деградации гликозаминогликана дерматансульфата. ГАГ накапливается внутри лизосомы и обусловливает клиническую картину тяжелого хронического прогрессирующего заболевания. Эта недостаточность обнаруживается во всех тканях, в том числе в культуре фибробластов. Ген картирован на 5q13-q14.

Ген, кодирующий фермент, локализуется в сегменте 5q13-q14

Клинические проявления

Внешний вид. Грубые черты лица при нормальном интеллекте, тугоподвижность в суставах, помутнение роговицы.

Выделяют 3 формы заболевания: при тяжелой форме клинические симптомы появляются с 1–3 лет, при среднетяжелой — с 6 лет, при легкой — после 20 лет. Отставание в росте, диспропорциональное телосложение: карликовость с укорочением туловища.

Изменение формы лица: большой нос с запавшей переносицей, пухлые губы, маленькие зубы с широкими зубными промежутками, позднее прорезывание зубов, макроглоссия. Возможна глухота, пупочная и паховая грыжи, уплотнение и утолщение кожи, грубые волосы, умеренный гирсутизм.

188

Мукополисахаридозы

А–В. Внешний вид пациентки 17 лет с мукополисахаридозом тип VI

А–Б. Контрактуры кистей рук у пациентки 17 лет с мукополисахаридозом тип VI

На поздних стадиях развивается глухота, слепота, деменция.

Костная система. Задержка роста: при быстром прогрессировании заболевания рост достигает 90–100 см. Максимальный рост 150 см. Множественные дизостозы. Умеренная тугоподвижность практически во всех суставах, сгибательные контрактуры пальцев и клешневидная деформация кисти. Особенно выражены изменения в тазобедренных суставах, что может привести к прогрессирующей инвалидизации (дисплазия головки бедренной кости, деформация эпифизов бедренных костей). Килевидная грудная клетка с широкими ребрами, дефект развития тел позвонков с передним переломом. Х-образное искривление ног. При рентгенографии могут наблюдаться точечные пястные кости.

Органы дыхания. Частые респираторные заболевания: риниты, отиты. В связи с гипертрофией миндалин и аденоидов, увеличением языка, утолщением надгортанника и голосовых связок могут развиться дыхательные нарушения разной степени тяжести. Особенности строения грудной клетки (жесткая грудная клетка в сочетании с кифосколиозом и усиленным поясничным лордозом) способствуют развитию рестриктивных заболеваний легких. Наблюдается обструктивное апноэ во время сна.

При проведении полисомнографии выявляются:

•синдром обструктивного апноэ сна тяжелой степени. Индекс апноэ–гипопноэ 24/час (норма < 1/час);

•структура сна нарушена;

•патологическая двигательная активность отсутствует;

•на ЭЭГ признаки дисфункции корково-подкорковых взаймодействий, раздражения срединных структур.

189