3 курс / Патологическая физиология / Баранов_А_А_,_Намазова_Баранова_Л_С_ред_Атлас_редких_болезней_2016

Атлас редких болезней

Этиология, патогенез. В основе болезни лежит дефицит альфа-L-идуронидазы. Мутации гена альфа-L-идуронидазы (IDUA). Ген IDUA картирован на 4р16.3.

Клинические проявления

Внешний вид. Широкий рот, пухлые губы, раннее помутнение роговицы. Первые признаки заболевания появляются после 3–5 лет. Больные коренасты,

ссильно развитой мускулатурой, черты лица грубые; характерен широкий рот

спухлыми губами, нижняя прогнатия. Утолщение и натяжение кожи на пальцах. Гирсутизм. Постепенно развивается ограничение движений в суставах верхних конечностей. Наиболее выраженными все симптомы болезни становятся к периоду полового созревания.

Костная система. Отмечается небольшая задержка роста. Уменьшение подвижности в суставах с деформацией кисти по типу когтистой лапы, мелкие кости запястья. Тугоподвижность в крупных суставах. Нередко развивается туннельный синдром карпальной области, который наряду с тугоподвижностью приводит к ограничению функции верхних конечностей. Изменения лицевого черепа. При рентгенографии тазобедренных суставов — дисплазия головки бедренной кости.

При рентгенологическом исследовании скелета выявляются те же изменения, что и при синдроме Гурлер, но менее выраженные.

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов. Возможно нарушение дыхания по обструктивному типу.

Орган зрения. Помутнение роговицы. После 30 лет — глаукома, пигментная дистрофия сетчатки; редко отек диска зрительного нерва.

Центральная нервная система. Психомоторное развитие нормальное или слегка замедленное. Возможны также синдром запястного канала (карпальный туннельный синдром) вследствие сдавления срединного нерва, что сопровождается парестезиями в III–IV пальцах кисти и атрофией мышц возвышения большого пальца.

Сердечно-сосудистая система: пороки аортального клапана, коарктация аорты, митральный стеноз.

Желудочно-кишечная система: пахово-мошоночные и пупочные грыжи, гепатоспленомегалия.

Диагностика

•Характерный фенотип.

•Повышенная экскреция дерматансульфата с мочой.

170

Мукополисахаридозы

•Отсутствие альфа-L-идуронидазы в культуре фибробластов или изолированных лейкоцитов.

•Для пренатальной диагностики применяется метод измерения активности альфа-L-идуронидазы в культуре амниоцитов или в биоптате ворсинок хориона.

Дифференциальный диагноз:

•другие виды мукополисахаридозов;

•ганглиозидозы;

•неинфекционные полиартриты.

Клинически дифференцировать синдромы Шейе и Гурлер очень трудно, ведущими в установлении диагноза являются биохимические исследования. При синдроме Шейе с мочой в большом количестве выводится дерматансульфат.

Прогноз. Продолжительность жизни варьирует и может быть не изменена, что определяется многими факторами.

МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ ТИП I H/S (ПРОМЕЖУТОЧНАЯ ФОРМА)

(MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE H/S)

OMIM 607016

Синонимы: синдром Гурлер–Шейе.

Выделен Роджером Стивенсоном с соавт. в 1976 г. как сочетание двух синдромов — Гурлер и Шейе.

Эпидемиология. МПС тип I встречается с популяционной частотой 1:40000– 100000.

Тип наследования: аутосомно-рецессивный.

Этиология, патогенез. В основе болезни лежит дефицит альфа-L-идуронидазы. Выявляются мутации гена альфа-L-идуронидазы.

Ген IDUA картирован на 4р16.3.

Скорость прогрессирования заболевания занимает промежуточное положение между синдромами Гурлер и Шейе.

Клинические проявления

Внешний вид. Тугоподвижность в суставах, низкосрослость, помутнение роговицы. Первые симптомы появляются к 3–8 годам: скафоцефалия, макроцефалия, запавшая переносица, пухлые губы, помутнение роговицы, микрогнотия, умерен-

ный гипертрихоз, толстая кожа.

171

Атлас редких болезней

Костная система. Телосложение диспропорциональное. В раннем возрасте рост в пределах нормы, затем его темпы снижаются, приводя к низкорослости. Умеренная тугоподвижность в суставах, дизостоз, килевидная грудная клетка, кифосколиоз.

Органы дыхания. Частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов, гипертрофия небных миндалин. Возможно развитие обструкций дыхательных путей, стеноз гортани.

Орган зрения: помутнение роговицы.

Центральная нервная система. Психомоторное развитие нормальное или отмечается умеренная умственная отсталость. Возможно сдавление спинного мозга в шейном отделе позвоночника.

Сердечно-сосудистая система: клапанные пороки сердца.

Желудочно-кишечная система: пахово-мошоночные и пупочные грыжи, гепатоспленомегалия.

Диагностика

•Особенности фенотипа.

•Повышенная экскреция дерматансульфата и гепарансульфата с мочой.

•Снижение или отсутствие активности альфа-L-идуронидазы в сухой капле крови (в лейкоцитах) или культуре фибробластов.

•Пренатальная диагностика возможна путем измерения активности aльфа- L-идуронидазы в биоптате ворсин хориона на 8–10-й неделе беременности и/или определения спектра ГАГ в амниотической жидкости на 14–17-й неделе беременности.

Дифференциальный диагноз:

•другие виды мукополисахаридозов;

•ганглиозидозы;

•неинфекционные полиартриты.

Прогноз. Скорость прогрессирования заболевания занимает промежуточное положение между синдромами Гурлер и Шейе. Продолжительность жизни примерно 20 лет.

172

Мукополисахаридозы

Лечение МПС I типа

1.Трансплантация костного мозга в основном проводится до 2-летнего возраста: это приводит к уменьшению размеров печени и селезенки, улучшению дыхательной функции и сердечно-сосудистой системы.

2.Ферментозаместительная терапия препаратом Альдуразим (ларонидаза).

Это рекомбинантная форма человеческой альфа-L-идуронидазы, произво-

димая с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре китайских хомячков (в 1 мл раствора содержится 100 ЕД (приблизительно 0,58 мг) ларонидазы). Ферментозаместительная терапия предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных гликозаминогликанов и предотвращения их дальнейшего накопления. После внутривенного введения ларонидаза быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы через маннозо-6-фостатные рецепторы. Был проведен ряд клинических исследований ларонидазы для доказательства ее эффективности и безопасности.

Лечение ларонидазой должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС I или другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение препарата должно проводиться в соответствующей клинической обстановке при наличии оснащения, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи. Рекомендованный режим дозирования ларонидазы: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг в виде внутривенной инфузии. Начальная скорость введения, составляющая 2 ЕД/кг в час, при хорошей переносимости может постепенно увеличиваться каждые 15 минут, максимально

173

Атлас редких болезней

до 43 ЕД/кг в час. Весь необходимый объем раствора должен быть введен приблизительно в течение 3–4 часов. Препарат можно использовать перед трансплантацией костного мозга, непосредственно после нее, а также после трансплантации от гетерозиготного донора при неполном вытеснении клеток реципиента донорскими клетками.

3.При необходимости проводится хирургическая коррекция глаукомы, трансплантация роговицы при слепоте. Ортопедическая хирургия для контрактуры суставов и деформации скелета.

4.Другие хирургические процедуры могут включать аденотомию, тонзиллэктомию, грыжесечение.

5.Коррекция сердечной недостаточности сердечными гликозидами и диуретиками. При развитии тяжелой клапанной дисфункции показано протезирование. При клапанных поражениях проводится антибактериальная профилактика инфекционного эндокардита.

Список рекомендованной литературы

1.Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетичес- кое консультирование. М. 2007. 168–169.

2.Коннет Л. Джонс. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. М.: Практика. 2011.

3.Neufeld E.F., Muenzer J. The mucopolysaccaridoses. The Metabolic Bases of inherited Disease. New York: McGraw Hill, 2001; 3421–2352.

4.Pastores G., Arn P., Beck M., et al. The MPS I registry: design, methodology, and early findings of a global disease registry for monitoring patients with mucopolysaccharidosis type I. Mol Genet Metab. 2007; 91: 37.

5.Thomas J.A., Beck M., Clarke J.T. et al. Childhood onset of Scheie syndrome, the attenuated form of mucopolysaccharidosis I. J Inherit Metab Dis. 2010; 33: 421–7.

6.Alroy J., Haskins M., Birk DE. Altered corneal stromal matrix organization is associated with mucopolysaccharidosis I, III and VI. Exp Eye Res. 1999; 68: 523.

7.Martins A.M., Dualibi A.P. et al. Guidelines for the management of mucopolysaccharidosis type I. J Pediatr. 2009; 155: S32–46.

174

Мукополисахаридозы

МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ ТИП II

(MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE II)

МКБ-10: E 76.1; OMIM 309900

Определение. Мукополисахаридоз тип II — сцепленная с Х-хромосомой наследственная лизосомальная болезнь накопления, развивающаяся в результате снижения активности лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы (I2S), характеризующаяся прогрессирующими психоневрологическими нарушениями, гепатоспленомегалией, сердечно-легочными расстройствами, костными деформациями, грубыми чертами лица, нарушением слуха.

Синонимы: синдром Хантера (в другой транскрипции — синдром Гунтера). Заболевание впервые описано в 1917 г. канадским терапевтом Чарльзом

Хантером (C.A. Hunter), который проанализировал и описал клиническую картину заболевания у двух братьев 8 и 10 лет с грубыми чертами лица, умственной отсталостью и характерными данными рентгенограмм суставов конечностей.

Эпидемиология. МПС II типа встречается с популяционной частотой 1:70000– 200000.

Ген идуронат-2-сульфатазы

175

Атлас редких болезней

В литературе описано около 370 различных мутаций IDS. Сотрудникам лаборатории молекулярно-генетической диагностики Научного центра здоровья детей РАМН удалось обнаружить две неописанные ранее в мире мутации, приводящие к развитию заболевания у представителей мужского пола: 1) нуклеотидная замена с.1288G>T, приводящая к стоп-кодону p.Glu430*, 2) также нуклеотидная замена c.514C>T, приводящая к стоп-кодону p.Arg172*. Наследование обеих мутаций удалось проследить в ряду поколений в семьях с отягощенной наследственностью. В том и в другом случае носителями одних и тех же выявленных мутаций являлись бабушка и мать ребенка, больного мукополисахаридозом типа II.

Классификация

Различают легкую и тяжелую формы синдрома, обусловленные разными мутациями в гене идуронатсульфатазы. Степень тяжести течения болезни определяет поражение ЦНС, при отсутствии ее вовлечения в патологический процесс течение болезни считается легким. Больные с тяжелой формой диагностируются обычно в возрасте от 18 до 36 месяцев, для них характерно прогрессирующее течение заболевания, значительное нарушение интеллекта, поражение многих систем органов. Больные с легкой формой заболевания составляют треть всех случаев синдрома Хантера, обычно выявляются в возрасте 2–4 лет, отличаются нормальным интеллектом. Легкая форма заболевания характеризуется значительной вариабельностью тяжести клинических проявлений.

Клинические проявления

Внешний вид. Тугоподвижность суставов, грубые черты лица, макроцефалия, макроглоссия, задержка роста, пухлые губы, короткая шея, контрактуры суставов, гипертрихоз, грыжи, позднее прорезывание зубов; отмечаются низкий рост волос на лбу, длинные густые ресницы и брови, гипертрихоз. С возрастом волосы становятся более жесткими, прямыми и светлыми (цвета соломы). Для данной формы мукополисахаридоза характерно узелково-папулезное поражение кожи, преимущественно в области лопаток, наружных и боковых поверхностей плеч и бедер. Эти изменения обусловлены отложением липидов и гликозаминогликанов в дерме.

176

Мукополисахаридозы

Костная система. Задержка роста начинается после первого года жизни. Окончательный рост — 120–150 см. Развивается непропорциональная карликовость. Деформация кисти по типу «когтистой лапы». Тугоподвижность в крупных суставах. Кифоз. Деформирующий остеоартроз тазобедренных суставов. Множественный дизостоз. Остеоартрит тазобедренного сустава.

Органы дыхания. Характерны частые респираторные заболевания; обструктивные заболевания дыхательных

путей; повторные отиты, что может привести к прогрессирующей потере слуха. Орган зрения. Внешне у всех больных увеличены размеры глазных яблок на

2–2,5 мм по сравнению с возрастной нормой. Наблюдаются орбитальный гипертелоризм, густые ресницы, латеральный проптоз, эпикантус, нижние веки пастозные. Мукополисахариды откладываются в виде зернистой массы в клетках сетчатки, склеры, роговицы, в основном веществе конъюнктивы. Возможны пигментная дегенерация сетчатки, умеренно выраженное помутнение роговицы, дистрофия сетчатки, отек диска зрительного нерва, обусловленный повышением внутричерепного давления. Глаукома встречается редко.

Центральная нервная система. Задержка психомоторного и речевого развития начинается с 1,5–3 лет. К 8 годам развивается тяжелая умственная отсталость. Расстройства поведения: дети гиперактивные, упрямые, агрессивные; отмечается расторможенность, нарушение сна. Формируется сообщающаяся гидроцефалия. Спастические пара- и тетрапарезы.

Характерно наличие судорог. Ранними клиническими проявлениями судорожного синдрома могут быть простые абсансы с кратковременным угнетением или потерей сознания и сопутствующими двигательными или вегетативными расстройствами. Встречается карпальный туннельный синдром. В начальной стадии заболевания возникают оне-

177

Атлас редких болезней

мение пораженной кисти, плохая координация мелкой моторики, снижение чувствительности пальцев кисти. Эти симптомы редко отмечаются ребенком и не расцениваются родителями как патологические. Позже появляются парестезии, чувство покалывания в кончиках пальцев кисти, и со временем процесс может распространяться на предплечье и плечо.

Сдавление шейного отдела спинного мозга и миелопатия с развитием нейрогенной дисфункции мочевого пузыря.

Сердечно-сосудистая система. Патология клапанов сердца: чаще поражается митральный клапан, значительно реже аортальный, трикуспидальный и клапан легочной артерии. Клапанные пороки наблюдаются гораздо чаще, чем кардиомиопатии.

Желудочно-кишечная система. Из-за ограничения объема движения нижней челюсти и затруднения разжевывания пищи развиваются гипертрофия миндалин, макроглоссия, которые могут приводить к нарушению глотания и слюнотечению. Возможна диарея, связанная с накоплением ГАГ в нервных клетках пищеварительного тракта. С возрастом часто развиваются запоры. С раннего возраста отмечаются гепатоспленомегалия, пупочная и паховая грыжи.

Диагностика

•Характерный внешний вид пациента.

•Повышенная экскреция дерматансульфата и гепарансульфата с мочой.

•Снижение активности идуронат-2-сульфатазы в культуре фибробластов или изолированных лейкоцитов.

•Возможна пренатальная диагностика посредством анализа ферментов при биопсии амниоцитов или ворсинок хориона.

ДНК-тесты на специфические мутации бывают полезным дополнением при

семейном анамнезе заболевания.

Дифференциальный диагноз:

•муколипидоз;

•ганглиозидоз.

Отличительные черты от синдрома Гурлер:

•Прозрачная роговица.

•Менее выраженный горб.

•Более медленное прогрессирование заболевания.

•Встречается почти исключительно у мальчиков.

Лечение

1.Трансплантация костного мозга неэффективна.

2.Для ферментозаместительной терапии МПС II применяют препарат Элапраза (идурсульфаза).

Препарат является первым и единственным средством ферментозаместитель-

ной терапии синдрома Хантера на сегодняшний день. Это очищенная рекомбинантная форма фермента идуронат-2-сульфатазы, производимая на клеточной линии человека, способная обеспечить профиль гликозилирования, аналогичный природному ферменту. При удовлетворительной переносимости идурсульфазы ферментозаместительная терапия проводится пожизненно, непрерывно,

178

Мукополисахаридозы

в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю в виде внутривенной инфузии на протяжении 3 часов с максимальной скоростью введения до 40 мл/ч в условиях стационара.

Клинические исследования продемонстрировали значительное улучшение показателей физического состояния пациентов: уменьшение размеров селезенки и печени, уровня ГАГ в моче; увеличение пешеходной дистанции (расстояния, который может пройти ребенок), абсолютного показателя форсированной жизненной емкости легких.

3.При необходимости проводится хирургическая коррекция скелетных аномалий, карпального туннельного синдрома.

4.Коррекция сердечной недостаточности.

Прогноз. Некоторые больные с легкой формой могут обучаться по общеобразовательной программе, успешно заканчивать высшие учебные заведения и не менее успешно работать по специальности, а также вступать в брак и иметь здоровое потомство. При легкой форме болезни продолжительность жизни пациентов может составлять 50–60 лет. Дети с тяжелой формой, как правило, погибают в конце второй декады жизни в результате сердечных и респираторных осложнений.

Список рекомендованной литературы

1.Коннет Л. Джонс. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. М.: Практика. 2011.

2.Neufeld E.F.,Muenzer J. The mucopolysaccaridoses. The Metabolic Bases of inherited Disease. New York: McGraw Hill. 2001; 3421–2352.

3.Marucha J., Jurecka A., Syczewska M., Rozdzynska-Swiatkowska A. and TylkiSzymanska A. Restricted joint range of motion in patients with MPS II: correlation with height, age and functional status. Acta Paediatrica. (2012). 101: e183–e188.

4.Barbara K. Burton et al. Diagnosing Hunter syndrome in pediatric practice: practical considerations and common pitfalls. European journal of pediatrics. 2012. 171(4): 631–9.

5.Keilmann A., Nakarat T., Bruce I.A., Molter D., Malm G. Hearing loss in patients with mucopolysaccharidosis II: Data from HOS — the Hunter Outcome Survey. J Inherit Metab Dis. 2012; 35 (2): 343–353.

6.Thappa D.M., Singh A., Jaisankar T.J., Rao R., Ratnakar C. Pebbling of the skin: a marker of Hunter's syndrome. Pediatr. Dermatol. 1998;15 (5): 370–373.

7.Martin R., Beck M., Eng C., Giugliani R., Harmatz P., Mufioz V. et al. Recognition and diagnosis of mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Pediatrics. 2008; 121: 377–86.

8.Leighton S.E., Papsin B., Vellodi A., Dinwiddie R., Lane R. Disordered breathing during sleep in patients with mucopolysaccharidoses. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2001; 58: 127–138.

9.Biswas J., Nandi K., Sridharan S., Ranjan P. Ocular manifestation of storage diseases.

Curr. Opin. Ophthalmol. 2008; 19: 507–11.

10.Федеральные клинические рекомендации по оказанию специализированной медицинской помощи детям с мукополисахаридозом тип II.

179