3 курс / Патологическая физиология / Баранов_А_А_,_Намазова_Баранова_Л_С_ред_Атлас_редких_болезней_2016

Атлас редких болезней

пени выраженности, фиброз или цирроз печени (обычно макронодулярный), положительная окраска биоптата на медь рубеановой кислотой (редко).

•Определение содержания меди в сыром веществе печени: повышение содержания меди в ткани печени более 250 мкг/г сухого веса (норма 50 мкг/г).

Молекулярно-генетический анализ

•Выявление наиболее частых мутаций или полное секвенирование гена

ATP7B.

40

Болезнь Вильсона

41

Атлас редких болезней

Прогноз. При максимально раннем начале терапии прогноз благоприятный, улучшается общее самочувствие, снижаются уровни АЛТ и АСТ в сыворотке крови, уменьшается выраженность гепатита и стеатоза в ткани печени, фиброз практически не прогрессирует.

В случае позднего начала терапии прогноз менее благоприятен: возможны декомпенсация цирроза печени, развитие фульминантной печеночной недостаточности, прогрессирование неврологической симптоматики, летальный исход.

Клинический пример

Пациентка Р., возраст 6 лет 5 мес. Родилась от 1-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания во 2-м триместре, на фоне кольпита, цистита, гипертермии в родах. Роды срочные, самостоятельные: отмечалась слабость потужной деятельности. Оценка по шкале APGAR 6/8 баллов. Вес при рождении 3250 г, рост 51 см. Раннее психомоторное развитие протекало без особенностей. Перенесенные заболевания: ОРВИ 2–3 раза в год, острый пиелонефрит, ветряная оспа (март, 2010). Наследственность по патологии пищеварительной системы не отягощена.

В2007 г. (3 года) перенесла гастроэнтерит ротавирусной этиологии. При обследовании впервые зафиксировано повышение сывороточных уровней печеночных трансаминаз — АЛТ до 80 МЕ/л (норма 5–40 МЕ/л), АСТ до 90 МЕ/л (норма 5–42 МЕ/л), что было расценено как проявление реактивных изменений печени. Со слов матери, через 1 мес концентрации печеночных трансаминаз

всыворотке крови снизились практически до нормальных значений (точные результаты не представлены). Самочувствие ребенка было удовлетворительным до февраля 2010 г. (5 лет 1 мес), когда появились боли в животе, тошнота, однократная рвота. При обследовании по месту жительства вновь выявлено повышение уровней печеночных трансаминаз: АЛТ до 307 МЕ/л, АСТ до 123 МЕ/л. При УЗИ органов брюшной полости отмечена умеренная гепатомегалия, диффузные изменения паренхимы печени. Методом иммуноферментного анализа у ребенка были исключены вирусные гепатиты А, В, С, D и TTV. С гепатопротекторной целью проведено курсовое лечение эссенциальными фосфолипидами. В марте 2010 г. при контрольном обследовании вновь зафиксированы повышенные сывороточные концентрации АЛТ (299 МЕ/л) и АСТ (150 МЕ/л), а также щелочной фосфатазы (ЩФ) (496 при норме 60–400 Ед/л). В апреле 2010 г. для уточнения диагноза ребенок был госпитализирован в стационар. По данным биохимического анализа крови выраженность цитолиза несколько уменьшилась (АЛТ 141 МЕ/л, АСТ 63 МЕ/л), однако, возросла степень холестаза (ЩФ 1140 Ед/л). При иммуноферментном анализе крови были выявлены антитела класса М к цитомегаловирусу, на основании чего установлен диагноз: «Гепатит цитомегаловирусной этиологии». Назначено лечение препаратами человеческого рекомбинантного интерферона 2 и урсодезоксихолевой кислоты. При очередном обследовании (май, 2010) лабораторные признаки цитолиза и холестаза сохранялись (АЛТ 161 Ед/л, АСТ 99 Ед/л, ЩФ 625 Ед/л), уровень меди в сыворотке крови был нормальным — 14,9 ммоль/л (норма 12–24 ммоль/л).

Виюне 2010 г. (5 лет 7 мес) девочка впервые поступила в отделение восстановительного лечения детей с болезнями органов пищеварительной системы

42

Болезнь Вильсона

Научного центра здоровья детей для уточнения диагноза. При поступлении ребенок жалоб не предъявлял.

При осмотре обращали на себя внимание бледность кожных покровов, единичные телеангиоэктазии на коже лица; нижняя граница печени при перкуссии определялась по краю правой реберной дуги, селезенка не пальпировалась; неврологическая симптоматика отсутствовала.

Результаты обследования

Вклиническом анализе крови: отклонения показателей от нормы не выявлено.

Вбиохимическом анализе крови: зафиксировано повышение концентраций АЛТ до 263 МЕ/л, АСТ до 138 МЕ/л, ЩФ до 509 Ед/л.

УЗИ органов брюшной полости (рис. 2 А–Б): умеренная гепатомегалия; значительно повышены эхогенность и неоднородность паренхимы печени, а также изменен характер кровотока по печеночным венам, что свидетельствовало об уплотнении печеночной паренхимы на фоне диффузного патологического процесса.

Результаты компьютерной томографии подтвердили наличие стеатоза (рис. 5 А): плотность паренхимы печени колебалась от +38 до +50 единиц Хаунсфилда (норма от +55 до +70 ед. Х).

По данным лабораторных тестов: сывороточный уровень 1-антитрипсина был нормальным, отсутствовали гипогликемия и нарушение обмена железа, что позволило исключить дефицит 1-антитрипсина, гликогенозы и гемохроматоз. Аутоантитела (ANA, ASMA, AMA, anti-LKM-1, p-ANCA), характерные для аутоиммунных гепатитов и первичного склерозирующего холангита, не выявлены. Сывороточная концентрация церулоплазмина была нормальной и составляла 20,1 мг/дл (норма 17–42 мг/дл).

Осмотр офтальмологом с помощью щелевой лампы: колец Кайзера–Флей- шера на роговице глаз не выявлено.

МРТ головного мозга: данных за объемные и очаговые изменения не получено.

Исследование базальной суточной экскреции меди с мочой: выявлено повышение значений до 82,7 мкг/сут (норма до 50 мкг/сут, «серая зона» 50–100 мкг/сут). Проба с D-пеницилламином положительная: повторно зафиксировано повышение экскреции меди с мочой до 1767,4 мкг/г, 2827,8 мкг/сут (норма менее 850 мкг/сут).

Пункционная биопсия печени с определением количественного содержания меди в сухом веществе печени (август, 2010).

При морфологическом исследовании гепатобиоптата выявлено следующее (рис. 11 И, Н): в серийных гистологических срезах определяется биоптат печени

ссохраненной архитектоникой, наличием 8 полных и неполных портальных трактов; гепатоциты разновеликие, большинство с выраженной белковой, мелко- и крупнокапельной дистрофией; обнаруживаются единичные гепатоциты

сгиалиново-капельной дистрофией, а также двуядерные гепатоциты; портальные тракты преимущественно расширены как за счет фиброза, так и за счет наличия лимфомакрофагальной инфильтрации с примесью эозинофильных лейкоцитов, местами клетки инфильтрата выходят за пределы пограничной пластинки; от части портальных трактов вглубь дольки отходят слепо заканчивающиеся тонкие соединительнотканные септы; обнаруживаются также тонкие порто-пор-

43

Атлас редких болезней

тальные септы; отмечается умеренно выраженная капилляризация синусоидов, их полнокровие; в синусоидальных пространствах местами обнаруживаются единичные лимфоциты и эозинофильные лейкоциты (1–2 клетки); купферовские клетки гипертрофированы; центральные вены полнокровные, отдельные — с умеренным утолщением стенки и эктазией. Индекс гистологической активности по шкале Knodell 5 баллов (I-A, II-D, III-B, без учета фиброза). Гистологический индекс склероза по шкале Desmet 2 балла. Следовательно, у ребенка имели место морфологические признаки диффузного стеатоза печени, хронического перипортального гепатита низкой степени активности и умеренного фиброза. Содержание меди в сухом веществе печени более чем в 2 раза превышало норму и составляло 470 мкг/г (норма 50–250 мкг/г).

Таким образом, диагноз печеночной формы болезни Вильсона был полностью подтвержден данными лабораторно-инструментального и морфологического обследования. С 07.09.2010 г. ребенку назначена патогенетическая терапия Д-пеницилламином в сочетании с препаратами витамина В6 в возрастных дозировках и диета с исключением продуктов с высоким содержанием меди. За время, проведенное дома, самочувствие ребенка было удовлетворительным, все рекомендации выполняла строго.

При очередной госпитализации в клинику (апрель, 2011, то есть через 8 мес от начала лечения) в состоянии ребенка отмечена выраженная положительная динамика. В биохимическом анализе крови уровни печеночных трансаминаз

ищелочной фосфатазы снизились до нормальных значений (АЛТ 32 МЕ/л, АСТ 32 МЕ/л, ЩФ 364 МЕ/л), также нормализовались показатели суточной экскреции меди с мочой (256,3 мкг/сут). По данным УЗИ органов брюшной полости размеры печени не увеличились, сохранялись минимальные диффузные изменения ее паренхимы.

Интерес данного наблюдения заключается в том, что при поступлении в клинику у девочки с нормальной массой тела отмечались только лабораторный синдром цитолиза и эхопризнаки выраженного жирового гепатоза. Отсутствовали офтальмологические и неврологические признаки заболевания. Лишь при исследовании мочи на базальную экскрецию меди и в пробе с Д-пеницилламином были выявлены повышенные показатели. Однако, окончательный диагноз был установлен только на основании зафиксированного избыточного содержания меди в биоптате печени. С учетом ранней верификации диагноза, быстрого назначения соответствующего лечения и при условии соблюдения пациенткой

иее родителями врачебных рекомендаций — прогноз благоприятный. В настоящее время ребенок наблюдается в Центре, состояние его стабильное, проводится постоянный контроль клинико-лабораторных показателей.

Список рекомендованной литературы

1. Hahn S. H. Population screening for Wilson’s disease. Ann NY Acad Sci. 2014; 1315: 64–69.

2.Czlonkowska A., Litwin T., Karlinski M., Dziezyc K., Chabik G., Czerska M. D-penicillamine versus zinc sulfate as first-line therapy for Wilson’s disease. Eur J Neurol. 2014; 21 (4): 599–606.

44

Болезнь Вильсона

3.Fenu M., Liggi M., Demelia E., Sorbello O., Civolani A., Demelia L. Kayser-Fleischer ring in Wilson’s disease: a cohort study. Eur J Intern Med. 2012; 23 (6): e150–156.

4.Marazzi M. G., Giardino S., Dufour C., Serafino M., Sperli D., Giacchino R. Good response with zinc acetate monotherapy in an adolescent affected by severe Wilson disease. Pediatr Med Chir. 2012; 34 (2): 96–99.

5.Liggi M., Murgia D., Civolani A., Demelia E., Sorbello O., Demelia L. The relationship between copper and steatosis in Wilson’s disease. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2013; 37 (1): 36–40.

6.Lepori M. B., Zappu A., Incollu S., Dessi V., Mameli E., Demelia L., Nurchi A. M., Gheorghe L, Maggiore G., Sciveres M., Leuzzi V., Indolfi G., Bonafe L., Casali C., Angeli P., Barone P., Cao A., Loudianos G. Mutation analysis of the ATP7B gene in a new group of Wilson’s disease patients: contribution to diagnosis. Mol Cell Probes. 2012; 26 (4): 147–150.

7.Narumi S., Umehara M., Toyoki Y., Ishido K., Kudo D., Kimura N., Kobayashi T., Sugai M., Hakamada K. Liver transplantation for Wilson’s disease in pediatric patients: decision making and timing. Transplant Proc. 2012; 44 (2): 478–480.

8.EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease. European Association for Study of Liver J Hepatol. 2012; 56 (3): 671–685.

9.Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. Под. ред. В.Т. Ивашкина. 2-е изд. М.: ООО «Издат. дом «М-Вести». 2005. 536 с.

10.Диагностика болезни Вильсона. Diagnostics of Wilson disease. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009; 19 (5): 78–88.

45

БОЛЕЗНЬ ГОШЕ

(GAUCHER DISEASE)

МКБ-10: E75.2; ОМIМ 230800, 230900, 231000

Определение. Болезнь Гоше (БГ) — генетическое заболевание, обусловленное дефектом лизосомного фермента -D-глюкозидазы. Врожденная недостаточность этого фермента ведет к накоплению глюкоцереброзида в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Впервые болезнь описана Ф.Ч. Гоше в 1882 г.

Синонимы: глюкозилцерамидный липидоз.

Эпидемиология. Частота в общей популяции 1:40 000–70 000. Среди евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости этого заболевания самая высокая — 1:450.

Тип наследования: аутосомно-рецессивный.

Этиология, патогенез. Ген -глюкоцереброзидазы картирован на хромосоме (1q21). Описано около 300 различных мутаций, приводящих к дефекту фермента (снижению его стабильности или активности). Фермент -D-глюкозидаза находится внутри лизосом и отвечает за расщепление сложного липида — глюкоцеребрози- да—наглюкозуицерамид.Недостаточнаяактивностьлизосомной -D-глюкозидазы приводит к накоплению глюкоцереброзида в макрофагах. «Нагруженные» липидами клетки, называемые клетками Гоше, являются патологическим субстратом болезни. Инфильтрация клетками Гоше различных органов и тканей, в которых присутствуют макрофаги, объясняет мультисистемный характер болезни.

Классификация. В зависимости от клинического течения выделяют три типа БГ, которые основаны на наличии или отсутствии симптомов поражения центральной нервной системы (ЦНС). Первый тип болезни характеризуется отсутствием неврологической патологии, встречается чаще других (более 90% всех случаев БГ). Два других типа БГ ассоциируются с вовлечением в процесс ЦНС:

46

Болезнь Гоше

Внешний вид пациентов с БГ тип I. Гепатоспленомегалия

2-й тип — инфантильный, или острый нейронопатический; 3-й тип — подострый нейронопатический.

Клинические проявления

БГ I тип — ненейронопатический (более 90% всех случаев болезни); манифестация в любом возрасте. Течение хроническое, прогрессирующее.

Система кроветворения: спленомегалия, множественные экхимозы на коже, геморрагическая сыпь, носовые кровотечения, кровоточивость десен.

Гепатобилиарная система: гепатомегалия; редко — цирроз печени. Костная система: задержка роста, костные боли (костные кризы), нарушение

подвижности в суставах, патологические переломы.

Органы дыхания: частые респираторные инфекции, редко — легочная гипертензия. Репродуктивная система: задержка полового развития.

Нервная система: слабость, утомляемость.

47

Атлас редких болезней

БГ II тип — инфантильный, или острый нейронопатический; манифестация в первые 6 мес жизни. Течение быстропрогрессирующее.

Центральная нервная система: дисфагия, ларингоспазм, тризм, глазодвигательные нарушения, прогрессирующая спастичность с ретракцией шеи, гиперрефлексия, положительный симптом Бабинского и другие патологические симптомы, мышечная гипотония, задержка и регресс психомоторного развития с потерей ранее приобретенных навыков, тонико-клонические судорожные приступы, резистентные к противосудорожной терапии.

Органы дыхания: апноэ, аспирационная пневмония.

Система кроветворения: за счет разрушения тромбоцитов и других форменных элементов крови, а также накопления клеток Гоше развивается спленомегалия.

Гепатобилиарная система: гепатомегалия.

БГ III тип — подострый нейронопатический; манифестация в раннем детстве или на втором десятилетии жизни (1 мес — 15 лет). Течение медленнопрогрессирующее.

Центральная нервная система: парез глазодвигательных мышц, миоклонии, генерализованные тонико-клонические судороги; по мере прогрессирования болезни — деменция, атаксия, спастичность.

Система кроветворения: за счет накопления клеток Гоше и разрушения тромбоцитов и других форменных элементов крови развивается спленомегалия.

Гепатобилиарная система: гепатомегалия.

Диагностика

Специфическая диагностика

•Измерение активности -D-глюкозидазы в лейкоцитах и хитотриазидазы в сыворотке крови; молекулярно-генетический анализ.

Лабораторная диагностика

•Клинический анализ крови: тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, нормоцитарная анемия; на фоне костных кризов — лейкоцитоз, увеличение СОЭ.

Девочка, 11 мес, БГ тип II

48

Болезнь Гоше

Магнитно-резонансная томография. Неравномерный характер инфильтрации костного мозга правой бедренной кости. Деформация в виде колбы Эрленмейера концевых отделов бедренных костей

49