3 курс / Патологическая анатомия / Атаман_А_В_Патологическая

11.12. Каким образом повышение активности фосфолипаз способствует повреждению клеточных мембран?

В патогенезе повреждения клетки большое значение имеет чрез­ мерная активация фосфолипазы Аг — фермента, осуществляющего гид­ ролитическое отщепление ненасыщенных жирных кислот от молекул фосфолипидов клеточных мембран (рис. 33). В результате этого обра­ зуются лизофосфолипиды, молекулы которых имеют лишь один жир­ нокислотный “хвост”, в связи с чем обладают способностью к мицеллообразованию и являются очень сильными детергентами (рис. 34). С детергентным действием лизофосфолипидов и связано повреждение клеточных мембран в условиях чрезмерной активации фосфолипазы А2, вызываемой, как правило, высокими концентрациями ионов каль­ ция в цитоплазме клетки.

Лизофосфолипиды

Рис.34. Детергентное действие лизофосфолипидов

11.13. При каких условиях возникает опасность детергентного действия свободных жирных кислот на клеточные мембраны?

Детергентное действие свободных жирных кислот (СЖК) прояв­ ляется при увеличении их содержания в клетке, что может быть обу­ словлено (рис. 35):

а) усиленным поступлением СЖК в клетку при гиперлипацидемии (например, активация липолиза в жировой ткани при стрессе, са­ харном диабете);

б) освобождением СЖК в лизосомах из триглицеридной части липопротеидов, поступивших в клетку из плазмы крови (например, гиперлипопротеинемия при атеросклерозе);

в) освобождением СЖК из фосфолипидов мембран под действием мембранных фосфолипаз;

г) нарушениями использования СЖК в качестве источника энер­ гии (уменьшение активности ферментов р-окисления и цикла Кребса, например, при гипоксии).

Для того чтобы предотвратить повреждающее действие избытка жирных кислот, клетка располагает системой ферментов, которые пе-

108

реводят свободные жирные кислоты в форму триглицеридов. При этом наблюдается не свойственное в норме отложение триглицеридов в клетке в виде жировых капель, т.е. возникает жировая дистрофия клетки.

Рис.35. Причины накопления свободных жирных кислот (СЖК) в клетке

11.14. В каких случаях ионы кальция вовлекаются в патоге­ нез повреждения клетки? С какими эффектами этих ионов связано их участие в повреждении клеточных структур?

Повреждение клеточных структур может быть обусловлено стой­ ким повышением концентрации ионов Са2+ в цитоплазме клетки. Та­ кая ситуация возникает либо в результате избыточного поступления ионов Са2+ в цитоплазму (гиперкальциемия, повышение проницаемо­ сти плазматической мембраны), либо в результате нарушения меха­ низмов, обеспечивающих удаление ионов Са2+ из цитоплазмы (нару­ шения Са-насосов, Na-Ca-обменного механизма, Са-аккумулирующей функции митохондрий).

Повышение концентрации ионов Са2+ в цитоплазме вызывает: а) контрактуру фибриллярных структур клетки (миофибрилл, элемен­ тов цитоскелета); б) активацию фосфолипазы А2; в) разобщение про­ цессов окисления и фосфорилирования.

11.15. Чем могут быть обусловлены сдвиги в содержании ионов натрия и калия в клетке и какова роль таких сдвигов в патогенезе клеточного повреждения?

Выравнивание концентраций ионов Na+ и К+ по обе стороны плазматической мембраны (увеличение содержания Na+ и уменьшение

109

содержания К+ в цитоплазме) в своей основе может иметь два меха­ низма: 1) усиленную диффузию ионов через плазматическую мембра­ ну по существующему концентрационному и электрическому градиен­ ту и 2) нарушение механизмов активного транспорта Na+ и К+ (Na-K- насоса).

Первый механизм реализуется в условиях общих нарушений вод­ но-электролитного обмена (гипернатриемия, гипокалиемия) и наруше­ ния барьерной функции плазматической мембраны (повышение ее ионной проницаемости).

Расстройства функции Na-K-mcoca могут быть обусловлены дефи­ цитом АТФ в клетке, увеличением содержания холестерина в липидном бислое мембраны (например, при атеросклерозе), действием целого ряда специфических ингибиторов Na-K-АТФ-азы (например, строфантина).

Сдвиги в содержании ионов Na+ и К+ вызывают: а) потерю клет­ кой электрического мембранного потенциала (потенциала покоя); б) отек клетки; в) осмотическое растяжение клеточных мембран, что сопровождается повышением их проницаемости.

11.16. Чем может быть обусловлено развитие внутрикле­ точного ацидоза и какие изменения в клетке могут быть с ним связаны?

Кразвитию внутриклеточного ацидоза могут приводить:

1)избыточное поступление ионов Н+ в клетку из внеклеточной среды (декомпенсированный газовый или негазовый ацидоз);

2) избыточное образование кислых продуктов в самой клетке при активации гликолиза (молочная кислота), нарушениях цикла Кребса (три- и дикарбоновые кислоты), гидролитическом расщеплении фос­ фолипидов клеточных мембран (свободные жирные кислоты, фосфор­ ная кислота) и др.;

3) нарушение связывания свободных ионов Н+ в результате не­ достаточности буферных систем клетки;

4) нарушения выведения ионов Н+ из клетки при расстройствах Na-H-обменного механизма, а также в условиях нарушенного местного кровообращения в ткани.

Внутриклеточный ацидоз вызывает: а) изменение конформации белковых молекул с нарушением их ферментативных, сократительных и других свойств; б) повышение проницаемости клеточных мембран; в) активацию лизосомальных гидролитических ферментов.

11.17. Какие изменения белковых молекул имеют значение в патогенезе повреждения клетки?

Белковые (протеиновые) механизмы повреждения клетки включа­

110

ют в себя: 1) ингибирование ферментов (обратимое и необратимое); 2) денатурацию, т.е. нарушение нативного строения белковых молекул в результате обусловленных разрывом ковалентных связей изменений вторичной и третичной структур белка; 3) протеолиз, осуществляю­ щийся под действием лизосомальных протеолитических ферментов (катепсинов) и Са-активируемых протеаз. В результате протеолиза мо­ гут появляться пептиды, обладающие свойствами физиологически ак­ тивных веществ. С выходом последних из поврежденных клеток мо­ жет быть связано развитие как местных, так и общих реакций орга­ низма (воспаление, лихорадка).

11.18. Какие нарушения функционирования генетического ап­ парата клетки могут приводить к ее повреждению?

Основу повреждения клетки могут составлять так называемые нуклеиновые механизмы, обусловленные нарушениями процессов:

1) репликации ДНК (денатурация ДНК, повреждение ДНК-репли- казной ферментной системы, дефицит трифосфонуклеотидов — АТФ, ГТФ, ТТФ и ЦТФ);

2)транскрипции (мутационные дефекты генной матрицы, инги­ бирование ДНК-зависимой РНК-полимеразы антибиотиками и токси­ нами, нарушения посттранскрипционной модификации информацион­ ной РНК: неприсоединение “кэпа” к головному концу молекулы, на­ рушение образования поли-А-хвоста, расстройства сплайсинга);

3)трансляции (дефицит или качественные изменения информа­ ционной, рибосомальной или транспортной РНК, а также рибосомальных ферментов и неферментных белков; дефицит свободных амино­ кислот и АТФ; ингибирование процесса антибиотиками и микробны­ ми токсинами).

11.19.Какие существуют универсальные механизмы повы­ шения проницаемости клеточных мембран при повреждении клетки?

Повышение проницаемости клеточных мембран может быть обу­ словлено: 1) активацией пероксидного окисления липидов; 2) актива­ цией фосфолипаз; 3) осмотическим растяжением мембран; 4) адсорбцией белков (полиэлектролитов) на мембране; 5) изменениями фазового со­ стояния мембранных липидов (ацидоз, изменения температуры).

11.20. Какие нарушения возникают в клетке в результате по­ вреждения отдельных ее органоидов (плазматической мембра­ ны, митохондрий, эндоплазматического ретикулума, лизосом)?

Нарушение барьерной функции плазматической мембраны приво­ дит к выравниванию существующих в норме концентрационных гра­

111

диентов веществ: в клетку поступают ионы Na+, Са2+, СГ, а выходят ионы Ю, Mg2+, неорганического фосфата, низко- и высокомолекуляр-1 ные органические соединения (АМФ, АДФ. промежуточные продукты клеточного обмена, белки-ферменты). С повреждениями белков и гликопротеидных комплексов, встроенных в плазматическую мембрану, связаны нарушения систем активного транспорта веществ (Na-K-, Са-насосов; Na-Ca- и Na-H-обменных механизмов); изменения специ­ фических ионных каналов (Na-, К-, Са-каналов); нарушения клеточ­ ных рецепторов, воспринимающих внешние регуляторные сигналы (а- и p-адренорецепторов, т - и n-холинорецепторов и др.); нарушение межклеточных взаимодействий; изменения антигенных свойств клетки.

биосинтеза белка в клетке. В результате повреждения гладкого эндо­ плазматического ретикулума и его ферментных систем страдают про­ цессы детоксикации, микросомального окисления и др. В некоторых клетках, например мышечных, нарушается способность эндоплазмати­ ческого (саркоплазматического) ретикулума депонировать ионы Са2+, что способствует реализации так называемых кальциевых механизмов повреждения клетки.

Повышение проницаемости лизосомальных мембран приводит к вы­ ходу в цитоплазму гидролитических ферментов, активация которых в конечном итоге вызывает необратимые изменения клетки —ее аутолиз.

11.21. Какие существуют механизмы гибели клеток? Что такое апоптоз?

Различают два механизма гибели клеток.

112

1.Некробиотическая гибель наступает под влиянием неблаго­ приятных внешних воздействий и сопровождается нарушением об­ разования энергии. Следствием этого являются изменения в цито­ плазме, разрыв лизосом с выделением активированных гидролитиче­ ских ферментов, которые вызывают к расщепление и фрагментацию компонентов клетки (ядра, плазматической мембраны и др.), разви­ тие аутолиза.

2.Апоптоз является активным энергозависимым процессом. При этом вначале, за счет активации нуклеаз, происходит пикноз и фраг­ ментация ядра с последующим выбросом его из клетки и вторичным отмиранием цитоплазмы. Апоптоз наблюдается при терминальной дифференцировке клеток, лучевом поражении, хронической гипоксии, действии Т-лимфоцитов-киллеров. Он связан с генетически детерми­ нированной программой гибели клеток.

11.22.Какими защитно-компенсаторными механизмами рас­ полагает поврежденная клетка?

Все многообразие защитно-компенсаторных реакций клетки в от­ вет на ее повреждение можно условно разделить на две группы.

I. Реакции, направленные на восстановление нарушенного внут­ риклеточного гомеостаза: а) активация механизмов активного транс­ порта веществ (Na-K-, Са-насосов; Na-Ca-, Na-H-обменных механиз­ мов, микровезикулярного транспорта); б) усиление регенерации анти­ оксидантов; в) связывание свободных жирных кислот (синтез тригли­ церидов); г) активация синтеза белков, нуклеиновых кислот, фосфо­ липидов и др.

Непременным условием реализации этих механизмов является достаточное энергообеспечение клетки. Это достигается повышением интенсивности энергетического обмена (активация гликолиза, клеточ­ ного дыхания, пентозного цикла) и перераспределением имеющихся в клетке энергетических ресурсов.

II. Реакции, направленные на создание функционального покоя поврежденной клетки. Их цель состоит в том, чтобы устранить воз­ можные дополнительные сдвиги внутриклеточного гомеостаза при действии физиологических возмущающих факторов (стабилизация по­ вреждения) и свести к минимуму энергетические затраты на выполне­ ние специфических функций клетки.

К таким реакциям можно отнести: а) образование клеткой простагландинов и блокада ими (3-адренорецепторов (рис. 37); б) ингибиро­ вание аденилатциклазы и повышение активности фосфодиэстеразы, разрушающей цАМФ; в) образование аденозина — естественного бло­ катора Са-каналов и др.

113

Гормоны и медиаторы

^ ^ ^ ^ ^

Рис.37. Защитная роль простагландинов при повреждении клетки

11.23. Какие существуют подходы к патогенетическому ле­ чению поврежденных клеток?

Основными принципами воздействия на поврежденные клетки яв­ ляются:

1) ограничение и подавление молекулярных механизмов повреж­ дения (блокада Са-каналов, применение антиоксидантов, ингибиторов фосфолипазы А2 и протеаз, активация биосинтеза белка и др.);

2)создание функционального покоя (охранительный режим, дие­ та, блокада клеточных рецепторов и др.);

3)энергетическое и пластическое обеспечение гомеостатических механизмов клетки (воздействие на периферическое кровообращение и микроциркуляцию с целью улучшения доставки кислорода и пита­ тельных веществ к поврежденным клеткам, введение энергетических и пластических субстратов).

114

12.ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ

12.1.Что такое экстремальные состояния?

Э к с т р е м а л ь н ы е — это состояния организма, характеризую­ щиеся чрезмерным напряжением или истощением приспособительных механизмов. Экстремальные состояния могут развиваться первично при воздействии на организм разнообразных чрезвычайных раздражи­ телей (например, травм, экзогенных интоксикаций, резких колебаний температуры воздуха и концентрации кислорода) или явиться резуль­ татом неблагоприятного течения имеющегося заболевания (например, недостаточности кровообращения, дыхательной, почечной или пече­ ночной недостаточности, анемии и др.).

Наиболее важными и часто встречающимися экстремальными со­ стояниями являются шок, коллапс, кома.

12.2.Что такое шок?

Шок — это тяжелый патологический процесс, сопровождающий­ ся истощением жизненно важных функций организма и приводящий его на грань жизни и смерти из-за критического уменьшения капил­ лярного кровообращения в пораженных органах.

12.3.Назовите основные виды шока.

Взависимости от причин возникновения выделяют следующие виды шока: травматический, геморрагический (см. разд.26), ожоговый (см. разд.5), турникетный (развивается после снятия жгута спустя че­ тыре часа и более после наложения), ангидремический (см. разд.23), кардиогенный (см. разд.27), панкреатический (см. разд.ЗО), анафилак­ тический (см. разд.10), септический, инфекционно-токсический и др.

Взависимости от первичных механизмов, лежащих в основе па­ тогенеза шока, выделяют: 1) гиповолемический шок (геморрагический, ангидремический); 2) шок, связанный с нарушениями насосной функции сердца (кардиогенный); 3) сосудистые формы шока (анафилактиче­ ский, панкреатический); 4) болевой шок, при котором нарушается цен­ тральная регуляция кровообращения (травматический, ожоговый).

12.4.Какие механизмы лежат в основе нарушений общей гемодинамики и микроциркуляции при шоке?

Независимо от причин возникновения шок проявляется комплек­ сом нарушений гемодинамики, для которого характерны уменьшение артериального давления, минутного объема сердца, венозного возврата к сердцу, объема циркулирующей крови, объемной скорости органного кровотока; нарушение реологических свойств крови (агрегация фор­ менных элементов, повышение вязкости крови). Комплекс указанных

115

нарушений может быть обозначен как острая недостаточность крово­ обращения.

Всоответствии с законами гемодинамики первичное нарушение одних ее показателей при любой разновидности шока ведет вторично

кнарушениям всех остальных.

Воснове развития расстройств кровообращения при шоке могут лежать следующие механизмы.

I. Уменьшение объема циркулирующей крови: 1) кровопотеря (геморрагический шок); 2) потеря плазмы крови при обширном экссу­ дативном воспалении (ожоговый шок); 3) выход жидкости из крове­ носных сосудов в ткани при генерализованном повышении проницае­ мости сосудов (анафилактический шок); 4) обезвоживание (ангидремический шок); 5) перераспределение крови в сосудистом русле (тромбоз и эмболия магистральных вен).

II. Уменьшение минутного объема сердца: 1) нарушение сокра­ тительной функции сердца (инфаркт миокарда); 2) тампонада сердца (разрыв сердца, экссудативный перикардит); 3) аритмии (фибрилля­ ция желудочков).

III. Уменьшение общего периферического сопротивления — ге­ нерализованное расширение сосудов: 1) падение нейрогенного тонуса артериол (болевые формы шока); 2) уменьшение базального тонуса со­ судов под действием биологически активных веществ (анафилактиче­ ский, панкреатический шок) или токсических продуктов (травматиче­ ский, турникетный, инфекционно-токсический шок).

IV. Нарушения реологических свойств крови: 1) синдром внут­ рисосудистого диссеминированного свертывания крови (панкреатиче­ ский шок); 2) агрегация форменных элементов крови (септический, инфекционно-токсический шок); 3) сгущение крови — гемоконцентра­ ция (ангидремический шок).

12.5. Чем определяются тяжелые последствия шока?

Возникающие при шоке расстройства общей гемодинамики и ми­ кроциркуляции опасны прежде всего нарушениями кровообращения: а) мозгового; б) венечного-, в) почечного. Результатом указанных рас­ стройств является прогрессирующее нарушение центральной регуля­ ции жизненно важных функций, вплоть до развития комы; возникно­ вение явлений острой сердечно-сосудистой и почечной недостаточно­ сти. Появляющиеся при этом патогенные факторы — гипоксия, ацидоз и интоксикация — ведут к генерализованному и необратимому повре­ ждению клеток.

12.6. Объясните патогенез травматического шока.

Травматический шок развивается вследствие обширных повреж­

116

дений тканей. В его клинике различают две стадии: возбуждения (эректильную) и торможения (торпидную).

Стадия возбуждения кратковременна, для нее характерно состоя­ ние возбуждения центральной нервной системы, возникающее в ре­ зультате поступления большого количества болевых импульсов из по­ врежденных тканей. Развивается болевой стресс, который проявляется усилением функций системы кровообращения, дыхания, некоторых эн­ докринных желез (аденогипофиза, мозгового и коркового вещества надпочечников, нейросекреторных ядер гипоталамуса) с высвобожде­ нием в кровь избыточного количества кортикотропина, адреналина, норадреналина, вазопрессина (см. разд.ЗЗ).

Стадия торможения более продолжительна (от нескольких часов до суток) и характеризуется развитием в центральной нервной системе тормозных процессов. Генерализованное торможение захватывает и центры жизненно важных функций (кровообращения, дыхания), они нарушаются, вследствие чего развивается кислородное голодание. Ги­ поксия, в свою очередь, усугубляет нарушения в сердечно-сосудистом и дыхательном центрах. Расстройства гемодинамики и внешнего дыха­ ния прогрессируют — “порочный круг” замыкается.

Кроме нервно-рефлекторных механизмов в возникновении и раз­ витии травматического шока определенную роль играет также токсе­ мия, обусловленная всасыванием в кровь продуктов распада нежизне­ способных тканей. В последнее время особое значение придают так называемому ишемическому токсину.

Участие токсических продуктов в патогенезе травматического шо­ ка доказывается опытами с “перекрестным кровообращением”, когда после воспроизведения шока у одного животного его явления возни­ кают у второго, интактного, связанного с первым общим кровообраще­ нием.

12.7. Что такое коллапс?

К о л л а п с — это быстроразвивающаяся сосудистая недостаточ­ ность, характеризующаяся в первую очередь падением сосудистого то­ нуса, а также острым уменьшением объема циркулирующей крови. При этом происходит уменьшение притока венозной крови к сердцу, снижение сердечного выброса, падение артериального и венозного давления, нарушаются перфузия тканей и обмен веществ, наступает гипоксия головного мозга, угнетаются жизненно важные функции ор­ ганизма.

12.8. Что такое краш-синдром?

К р а ш - с и н д р о м (синдром длительного раздавливания) — это патологический процесс, развивающийся у пострадавших в результате

117