5 курс / Онкология / Doctor_Onkol_2014

24–28%; вода очищенная —

13–18%

Концентрат для приго/ товления раствора для

внутривенного введения . . . . 1 мл

активное вещество:

динатрия клодроната тетрагидрат . . . . . . . . . . . . . . . 75 мг

(эквивалентно динатрия клодро, нату безводному — 60 мг)

вспомогательные вещества: на,

трия гидроксид до рН 5; вода для инъекций — до 1 мл

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ

ФОРМЫ. Твердые желатиновые кап, сулы светло,желтого цвета; на кры,

шечке черными чернилами нанесена маркировка «BONEFOS».

Содержимое капсул — почти белый частично гранулированный порошок. Прозрачный бесцветный, без види, мых частиц раствор.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Клодро,

новая кислота относится к группе бис, фосфонатов и является аналогом ес, тественного пирофосфата. Бисфосфо, наты обладают высоким сродством к минеральным компонентам костной ткани. Основным механизмом дейст,

вия клодроновой кислоты является подавление активности остеокластов и уменьшение опосредованной ими резорбции костной ткани.

Способность клодроновой кислоты ингибировать резорбцию костной ткани у людей была подтверждена в процессе гистологических, кинети, ческих и биохимических исследова, ний. Тем не менее, точные механиз, мы этого процесса до конца не изуче, ны. Клодроновая кислота подавляет активность остеокластов, уменьшая концентрацию кальция в сыворотке крови, а также выделение кальция и гидроксипролина с мочой. In vitro бисфосфонаты тормозят преципита,

цию фосфата кальция, блокируют его трансформации в гидроксиапа,

тит, задерживают агрегацию крис, таллов апатитов в более крупные кристаллы и замедляют растворение

этих кристаллов. При применении клодроновой кислоты в монотера,

пии в дозах, достаточных для инги, бирования резорбции костной тка,

ни, влияние на нормальную минера, лизацию кости у человека не наблю,

далось. У больных раком молочной железы и множественной миеломой отмечалось снижение вероятности переломов костей. Клодроновая кис, лота снижает частоту развития мета, стазов в кости при первичном раке молочной железы. У больных с опе, рабельным раком молочной железы при применении клодроновой кис, лоты для профилактики метастазов в кости также отмечалось снижение смертности.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Всасыва

ние клодроновой кислоты в ЖКТ происходит быстро и составляет при, близительно 2%. Cmax в сыворотке крови после приема внутрь одной дозы препарата достигается через 30 мин. Благодаря выраженному срод, ству клодроновой кислоты к кальцию и другим двухвалентным катионам, всасывание клодроновой кислоты

значительно снижается при приеме препарата с пищей или ЛС, содержа, щими двухвалентные катионы. При приеме клодроновой кислоты внутрь за 1 ч до приема пищи относительная биодоступность составляет 91%, за 30 мин — 69% (снижение биодоступно, сти при этом статистически незначи, мо). Существенные колебания в по, казателях всасываемости клодроно, вой кислоты в ЖКТ также наблюда, ются как среди различных пациентов, так и у одного и того же пациента. Не, смотря на значительные колебания в показателях всасывания у одного и того же пациента, количество получа, емой в ходе длительного лечения клодроновой кислоты остается по, стоянным.

Связывание клодроновой кислоты с белками плазмы крови низкое. Vd —

20–50 л.

Выведение клодроновой кислоты из сыворотки крови характеризуется двумя фазами: фазой распределения с T1/2 около 2 ч и фазой элиминации, протекающей очень медленно, по, скольку клодроновая кислота проч, но связывается с костной тканью. Клодроновая кислота выводится из организма главным образом почка, ми. Около 80% определяется в моче в течение нескольких дней после при, ема препарата. Клодроновая кисло, та, связанная с костной тканью (око, ло 20% всосавшейся дозы), выводит, ся из организма более медленно. По, чечный клиренс составляет прибли, зительно 75% от плазменного кли, ренса.

Особенности у пациентов

Явная связь между концентрацией клодроновой кислоты в плазме кро, ви и терапевтическим эффектом или побочными реакциями отсутст, вует. Фармакокинетический про, филь препарата не зависит от возра, ста, метаболизма препарата или функциональных нарушений, за исключением почечной недостаточ, ности, вызывающей снижение по,

Бонефос® 81

чечного клиренса клодроновой кис, лоты.

ПОКАЗАНИЯ. Для всех лекарствен ных форм

•гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.

Дополнительно для капсул

•остеолитические метастазы злока, чественных опухолей в кости и мие, ломная болезнь (множественная миелома).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Для всех лекарственных форм:

•повышенная чувствительность к клодроновой кислоте, другим бис, фосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата;

•сопутствующая терапия другими бисфосфонатами;

•тяжелая (терминальная) почечная недостаточность (Cl креатинина

<10 мл/мин);

•беременность;

•период кормления грудью

•детский возраст (в связи с отсутст, вием клинического опыта).

Дополнительно для капсул:

• редкие наследственные заболева, ния, такие как недостаточность лак,

тазы, непереносимость галактозы или глюкозо,галактозная мальаб,

сорбция (препарат Бонефос®, кап, сулы, содержит 46,36 мг лактозы).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН/ НОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУ/

ДЬЮ. Неизвестно, проникает ли клодроновая кислота через плацен, тарный барьер у человека, а также мо, жет ли препарат вызывать поврежде, ние плода или влиять на репродуктив, ную функцию человека. Установлено, что клодроновая кислота проникает через плацентарный барьер у живот, ных.

Неизвестно, проникает ли клодроно, вая кислота в грудное молоко.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО/

ЗЫ. Капсулы. Внутрь. Капсулы сле,

дует глотать, не разжевывая.

Суточную дозу 1600 мг рекомендует, ся принимать однократно утром на, тощак, запивая стаканом воды. После приема препарата больной должен в течение часа воздерживаться от прие, ма пищи, питья (за исключением обыкновенной воды) и приема дру, гих ЛС.

При назначении суточной дозы более 1600 мг, ее следует принимать в 2 приема. Первую часть дозы (1600 мг) нужно принять, как рекомендовано выше. Вторую часть дозы, превыша, ющую 1600 мг, следует принять в промежутке между приемами пищи, через 2 ч после или за 1 ч до еды, пи, тья (кроме обыкновенной воды) и приема других ЛС.

Препарат Бонефос® нельзя прини, мать с молоком, пищей, а также с пре, паратами, содержащими кальций или

другие двухвалентные катионы, по, скольку все они нарушают всасыва,

ние клодроновой кислоты.

Гиперкальциемия, обусловленная зло качественными опухолями. Рекомен,

дуется в/в введение препарата. При пероральном назначении препарат Бонефос® назначается внутрь в нача, льной высокой дозе 2400–3200 мг ежедневно. В зависимости от индиви, дуальной реакции на лечение, при снижении содержания кальция в кро, ви до нормального уровня, дозу по, степенно сокращают до 1600 мг.

Остеолитические изменения костей, обусловленные злокачественными опухолями, без гиперкальциемии. До,

зировка в каждом случае определяет, ся индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 1600 мг/сут. По клиническим показаниям она может быть увеличена, максима, льно — до 3200 мг/сут.

Больные с почечной недостаточно

стью. Клодронат выводится главным образом почками. Поэтому при лече, нии пациентов с почечной недоста, точностью требуется осторожность; внутрь не следует принимать препа, рат в дозах, превышающих 1600

мг/сут, в течение длительного перио, да времени.

Дозу препарата Бонефос® следует уменьшать в соответствии со следую, щими рекомендациями: при Cl креа, тинина, равном 50–80 мл/мин, доза составляет 1600 мг/сут (уменьшение дозы не рекомендуется); при 30–50 мл/мин, доза составляет 1200 мг/сут, при 10–30 мл/мин, доза составляет

800 мг/сут; при Cl креатинина <10 мл/мин применение препарата про, тивопоказано.

Пожилой возраст. Нет данных о необ,

ходимости изменять дозу препарата у пожилых пациентов. В клинических испытаниях, в которых принимали участие пациенты старше 65 лет, не было отмечено побочных эффектов, специфичных для данной группы па, циентов.

Концентрат для приготовления рас

твора для в/в введения В/в инфузионно (только для кратко,

временной терапии).

Для приготовления раствора для ин, фузии необходимую дозу растворяют в 500 мл 0,9% раствора хлорида на, трия или 5% раствора глюкозы.

Для получения дозировки 300 мг: со, держимое 1 амп. объемом 5 мл раз, бавляется до 500 мл физиологиче, ским раствором (хлорид натрия 9 мг/мл) или 5% раствором глюкозы

(50 мг/мл).

Для получения дозировки 1500 мг: содержимое 5 амп. объемом 5 мл (все, го — 25 мл) разбавляется до 500 мл физиологическим раствором (хлорид натрия 9 мг/мл) или 5% раствором глюкозы (50 мг/мл).

По 300 мг в/в капельно в течение не менее 2 ч ежедневно (не более 7 дней подряд) до достижения нормальной концентрации кальция в сыворотке крови (обычно происходит в течение 5 дней) или по 1500 мг однократно в/в капельно в течение 4 ч. Время поддержания нормокальциемии ха, рактеризуется значительными инди, видуальными различиями. При необ,

ходимости контроля уровня кальция в крови инфузию можно повторить или назначить препарат Бонефос® внутрь.

Больные с почечной недостаточно

стью. При в/в введении дозы дол, жны быть снижены в соответствии со следующими рекомендациями: при Cl креатинина 50–80 мл/мин доза должна быть сокращена на 25%, при Cl креатинина 12–50 мл/мин — на

25–50% и при Cl креатинина <12 мл/мин — на 50%.

Ввиду отсутствия данных по фарма, кокинетике и безопасности следует избегать применения препарата Бо, нефос® у больных с почечной недо,

статочностью с Cl креатинина ниже 10 мл/мин, кроме случаев кратковре, менной терапии при функциональ,

ной почечной недостаточности, вы, званной повышением содержания ка, льция в сыворотке крови.

Перед проведением гемодиализа ре, комендуемая доза препарата Боне,

фос® для инфузии составляет 300 мг; в те дни, когда гемодиализ не прово,

дится, дозу следует уменьшить на 50%; длительность лечения — не бо, лее 5 дней. Важно отметить, что при перитонеальном диализе клодроно, вая кислота плохо выводится из сис, темного кровотока.

Пожилой возраст. Нет данных о необ,

ходимости изменять дозу препарата у пожилых пациентов. В клинических испытаниях, в которых принимали участие пациенты старше 65 лет, не было отмечено побочных эффектов, специфичных для данной группы па, циентов.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Наибо,

лее частым побочным эффектом явля, ется диарея, которая обычно проявля, ется в легкой форме и наблюдается чаще всего при применении препарата в высоких дозах.

Подобные реакции могут наблюдать, ся как при приеме препарата внутрь, так и при его в/в введении, хотя час,

Бонефос® 83

тота их возникновения может отли, чаться. Данные представлены на основе классификации систем орга,

нов по MedDRA (медицинский сло,

варь для нормативно,правовой дея,

тельности). Во внимание должны быть приняты ранее известные по, бочные эффекты и другие состояния, связанные с применением препарата Бонефос®. Частота возникновения побочных эффектов определена как:

часто (≥1% и <10% — 1/100 назначе,

ний); редко (≥0,01% и <0,1 % — 1/10000 назначений).

Со стороны метаболизма: часто — бессимптомная гипокальциемия; редко — гипокальциемия, сопровож, дающаяся клиническими проявлени, ями; повышение концентрации пара, тиреоидного гормона в сыворотке (связанное со снижением уровня ка,

льция в сыворотке), повышение кон, центрации ЩФ в сыворотке (у паци,

ентов с метастазами уровень ЩФ также может повышаться из,за нали, чия метастазов в печени и костях).

Со стороны ЖКТ: часто — диарея,

тошнота, рвота (обычно в легкой форме).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение трансами, наз обычно в пределах нормы; ред, ко — повышение трансаминаз в 2 раза, по сравнению с нормой, без на, рушения функции печени.

Со стороны кожи и ее придатков: ред,

ко — реакции повышенной чувстви, тельности, проявляющиеся в виде кожных реакций.

Побочные реакции, о которых сооб щалось в рамках постмаркетингового применения препарата

Со стороны органов зрения: возник,

новение увеита у пациентов, получа, ющих препарат Бонефос®. Конъюнк, тивит, эписклерит, склерит на фоне терапии другими бисфосфонатами. Возникновение конъюнктивита на, блюдалось только у одного пациента, принимавшего препарат Бонефос®

84 Бонефос®

одновременно с другим бисфосфона, том. Случаи возникновения эпискле, рита и склерита на фоне терапии пре, паратом Бонефос® не были выявле, ны.

Со стороны дыхательной системы: у

пациентов с бронхиальной астмой, с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте в ана, мнезе наблюдались нарушения функ, ции дыхания, бронхоспазм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек (повышение концентрации креати, нина сыворотки и протеинурия), тя, желая почечная недостаточность, особенно после быстрого в/в введе, ния клодроновой кислоты в высоких дозах.

Единичные случаи почечной недо, статочности, в т.ч. с летальным исхо, дом, особенно при одновременном применении с НПВС, наиболее час,

то — с диклофенаком.

Со стороны скелетно мышечной и со

единительной ткани: единичные со,

общения о развитии остеонекроза че, люсти, главным образом у пациентов, которые получали предшествующую терапию аминобисфосфонатами, та, кими как золедроновая кислота и па, мидроновая кислота. Сообщалось о случаях возникновения сильной боли в костях, суставах и/или мыш, цах у пациентов, принимавших пре, парат Бонефос®. Однако такие сооб, щения были нечастыми, и по данным рандомизированных клинических исследований, не обнаружено разли, чия в частоте встречаемости этих яв, лений у пациентов, принимавших препарат Бонефос®, и у пациентов из группы плацебо.

Подобные симптомы развивались че, рез несколько дней или несколько месяцев после начала приема препа, рата Бонефос®.

В ходе постмаркетингового примене, ния других бисфосфонатов сообща, лось о следующих нежелательных ре, акциях: атипичный подвертельный

Глава 2

перелом бедренной кости и перелом диафиза бедренной кости. На фоне терапии препаратом Бонефос® дан, ных побочных явлений не отмеча, лось.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Одновремен,

ное применение с другими бисфосфо, натами противопоказано. Имеются данные о связи между приемом клод, роновой кислоты и нарушением рабо, ты почек при одновременном назначе, нии НПВС, чаще всего диклофенака. Вследствие большой вероятности раз, вития гипокальциемии следует со, блюдать осторожность при назначе, нии клодроновой кислоты вместе с аминогликозидами.

Сообщалось, что одновременный прием эстрамустина вместе с клодро, новой кислотой приводит к увеличе,

нию концентрации эстрамустина в сыворотке крови до 80%.

Клодроновая кислота образует с

двухвалентными катионами (на, пример Са2+ и Fe2+) плохо раствори,

мые комплексы, поэтому препарат Бонефос® в капсулах не рекоменду,

ется принимать одновременно с пи, щевыми продуктами или лекарства,

ми, содержащими двухвалентные катионы (например антациды или препараты железа), и не следует вводить препарат в/в одновременно с лекарствами, содержащими двух, валентные катионы (например рас, твор Рингера), что может привести к снижению биодоступности клод, роновой кислоты.

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Симптомы:

при в/в введении высоких доз клод, роновой кислоты сообщалось об уве, личении концентрации креатинина в сыворотке крови и нарушении функ, ции почек. О подобных симптомах не сообщалось при применении вы, соких доз клодроновой кислоты внутрь.

Лечение: симптоматическое. Необхо, димо обеспечить больному поступле, ние достаточного количества жидко,

сти, а также контролировать функ, цию почек и содержание кальция в сыворотке крови.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Во время проведения терапии препаратом Бо, нефос® необходимо обеспечить боль, ному поступление достаточного коли, чества жидкости, а также контролиро, вать функцию почек и концентрацию кальция в сыворотке крови. Это осо, бенно важно при назначении препара, та Бонефос® в виде в/в инфузий, а так, же для больных с гиперкальциемией и почечной недостаточностью.

В/в введение препарата Бонефос® в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, может вызвать тяже, лые повреждения функции почек, особенно при слишком высокой ско, рости инфузии.

Имеются сообщения о развитии ос, теонекроза челюсти, обычно связан, ного с экстракцией зуба и/или с мест,

ной инфекцией (в т.ч.остеомиелит), у пациентов, получающих противоопу,

холевую терапию, включающую и в/в и пероральное применение бисфос, фонатов. Многие из этих пациентов также получали химиотерапию или кортикостероиды.

Следует обсудить необходимость проведения профилактической сана, ции зубов перед терапией бисфосфо, натами у пациентов с наличием фак, торов риска (например рак, химиоте, рапия, лучевая терапия, прием корти, костероидов, плохая гигиена полости рта); следует избегать инвазивных стоматологических вмешательств у пациентов, получающих бисфосфо, наты.

На фоне длительного лечения бис, фосфонатами по поводу остеопороза сообщалось о случаях атипичных подвертельных переломов бедренной кости и переломов диафиза бедрен, ной кости. К указанным переломам

относятся поперечные или попереч, но,косые переломы, которые могут

возникать на любом участке бедрен,

Бонефос® 85

ной кости ниже малого вертела и выше надмыщелков. Данные перело, мы могут возникать в результате не, большой травмы или не быть связан, ными с травмой вообще. У некоторых пациентов с болью в бедре или паху были обнаружены диагностические признаки переломов на фоне нагруз, ки за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедренной кости. Переломы обычно были двусторонними, следовательно, необходимо исследовать противопо, ложное бедро у пациентов, получаю, щих лечение бисфосфонатами, кото, рые уже перенесли перелом диафиза бедренной кости. Для данных перело, мов характерно медленное сращение костей.

Следует прекратить лечение бисфос, фонатами до проведения обследова,

ния у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кос, ти, основываясь на индивидуальной оценке пользы и риска.

Следует рекомендовать пациентам, получающим лечение бисфосфоната,

ми, сообщать о возникновении болей в области бедра, паха или тазобедрен, ного сустава. Также следует обследо,

вать пациентов с данными симптома, ми на наличие неполного перелома бедренной кости.

При применении препарата Боне, фос® случаев возникновения ати, пичных подвертельных переломов бедренной кости и переломов диа, физа бедренной кости отмечено не было.

Совместимость концентрата для ин, фузионного раствора с другими пре, паратами или растворами для инъек, ций не исследовалась.

Препарат следует разбавлять и вво, дить только в соответствии с реко, мендациями, изложенными в разделе «Способ применения и дозы».

Влияниена вождениеавтотранспор та и управление механизмами. Не изучено.

86 Бонефос®

ФОРМА ВЫПУСКА. Капсулы, 400

мг. По 100 капс. в пластиковом фла, коне. 1 фл. помещают в картонную пачку.

Концентрат для приготовления рас твора для внутривенного введения, 300 мг/5 мл (60 мг/мл). По 5 мл в ам,

пулах бесцветного стекла. По 5 амп., разделенных контурным вкладышем из картона, помещают в картонную пачку.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК.

По рецепту.

БОНЕФОС® (BONEFOS®)

Клодроновая кислота* . . . . . . . . 208

Bayer Pharmaceuticals AG (Германия)

СОСТАВ Таблетки,покрытые пле/

ночной оболочкой. . . . . . . . 1 табл.

активное вещество:

динатрия клодроната дигидрат . . . . . . . . . . . . . . . . 1000 мг

(эквивалентно динатрия клодро, нату безводному — 800 мг)

вспомогательные вещества:

МКЦ силицинизированная — 165 мг (содержит МКЦ — 98%;

Глава 2

кремния диоксид коллоидный безводный — 2%); кроскармелло, за натрия — 22 мг; стеариновая кислота — 15 мг; магния стеа, рат — 8 мг

оболочка пленочная: Opadry II бе,

лый (содержит поливиниловый спирт, частично гидролизован, ный — 40%; диоксид титана —

25%; макрогол 3350 — 20,2% тальк — 14,8%) — 30 мг

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ. Таблетки, покрытые обо

лочкой, 800 мг: белого цвета, овальной формы, с риской на одной из сторон; методом выдавливания слева от рис, ки нанесено «L», справа — «134»

В изломе: однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой того же цвета.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Клодро,

нат динатрия относится к группе бис, фосфонатов и является аналогом ес, тественного пирофосфата. Селектив, ное действие основывается на высо, ком сродстве бисфосфонатов к мине, ральным компонентам кости. Бисфос, фонаты действуют путем подавления активности остеокластов, уменьшая опосредованную остеокластами ре, зорбцию костной ткани.

Способность клодроновой кислоты ингибировать резорбцию костной ткани у людей была подтверждена в процессе гистологических, кинети, ческих и биохимических исследова, ний. Тем не менее, точные механиз, мы этого процесса до конца не изу, чены. Клодроновая кислота подав, ляет активность остеокластов, уме, ньшая концентрацию кальция в сы, воротке крови, а также выделение кальция и гидроксипролина с поч, ками.

In vitro бисфосфонаты тормозят пре, ципитацию фосфата кальция, блоки, руют его трансформации в гидрокси, апатит, задерживают агрегацию крис, таллов апатитов в более крупные кристаллы и замедляют растворение

пожилых пациентов. В клинических испытаниях, в которых принимали участие пациенты старше 65 лет, не было отмечено побочных эффектов, специфичных для данной группы па, циентов.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Наибо,

лее частым побочным эффектом явля, ется диарея, которая обычно проявля, ется в легкой форме и наблюдается чаще всего при применении препарата в высоких дозах.

Подобные реакции могут наблюдать, ся как при приеме препарата внутрь, так и при его в/в введении, хотя час, тота их возникновения может отли, чаться.

Данные представлены на основе классификации систем органов по

MedDRA (медицинский словарь для

нормативно,правовой деятельно,

сти). Во внимание должны быть при, няты ранее известные побочные эф, фекты и другие состояния, связанные с применением препарата Бонефос®. Частота возникновения побочных

эффектов определена как часто (≥1%

и <10% — 1/100 назначений); редко

(≥0,01% и <0,1 % — 1/10000 назначе,

ний).

Со стороны метаболизма: часто — бессимптомная гипокальциемия; редко — гипокальциемия, сопровож, дающаяся клиническими проявлени, ями; повышение концентрации пара, тиреоидного гормона в сыворотке (связанное со снижением уровня ка, льция в сыворотке), повышение кон, центрации ЩФ в сыворотке (у паци, ентов с метастазами уровень ЩФ также может повышаться из,за нали, чия метастазов в печени и костях).

Со стороны ЖКТ: часто — диарея,

тошнота, рвота (обычно в легкой форме).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение трансами, наз, обычно в пределах нормы; ред, ко — повышение трансаминаз в 2 раза

Бонефос® 89

по сравнению с нормой, без наруше, ния функции печени.

Со стороны кожи и ее придатков: ред,

ко — реакции повышенной чувстви, тельности, проявляющиеся в виде кожных реакций.

Побочные реакции, о которых сооб щалось в рамках постмаркетингового применения препарата Со стороны дыхательной системы: у

пациентов с бронхиальной астмой, с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте в ана, мнезе наблюдались нарушения функ, ции дыхания, бронхоспазм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек (повышение концентрации креати, нина сыворотки и протеинурия), тя,

желая почечная недостаточность, особенно после быстрого в/в введе,

ния клодроновой кислоты в высоких дозах.

Единичные случаи почечной недо, статочности, в т.ч. с летальным исхо, дом, особенно при одновременном применении с НПВС, наиболее часто

— с диклофенаком.

Со стороны скелетно мышечной и со

единительной ткани: единичные со,

общения о развитии остеонекроза челюсти, главным образом у пациен, тов, которые получали предшеству, ющую терапию аминобисфосфона, тами, такими как золедроновая кис, лота и памидроновая кислота. Сооб, щалось о случаях возникновения си, льной боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимавших препарат Бонефос®. Однако такие сообщения были нечастыми, и по данным рандомизированных клини, ческих исследований, не обнаружено различия в частоте встречаемости этих явлений у пациентов, прини, мавших препарат Бонефос®, и у п а, циентов из группы плацебо.

Подобные симптомы развивались че, рез несколько дней или несколько месяцев после начала приема препа, рата Бонефос®.