3 курс / Общая хирургия и оперативная хирургия / Болезни_печени_и_почек_Шулутко_Б_И_
.pdfделенный критический уровень повышения давления в желчных протоках, определенный критический уровень их блокады.
ФИБРОЗ ПЕЧЕНИ
Фиброз определяется как наличие избыточного коллагена в результате образования новых волокон. Его следует отличать от коллапса предшествующей ретикулярной ткани печени. Такой коллапс, однако, может предшествовать активной фиброплазии. В результате активности фибробластов образуется новая фиброзная ткань, однако другие клетки, в частности жировые перисинусоидальные клетки, возможно, также вовлекаются в процесс. Отличить фиброз от цирроза при дифференциальной диагностике может быть весьма трудно, особенно при исследовании биопсийного материала, взятого иглой. Как нозологическая единица, фиброз исключает наличие цирроза и хронического гепатита. В целом фиброз сам по себе лишь в малой степени обуславливает клинические симптомы или нарушения функции печеночных клеток, однако портальная гипертензия может быть вызвана лишь одним фиброзом, как это имеет место при шистосомозе, гепатопортальном склерозе или врожденном фиброзе печени.
Морфология фиброза описывается в зависимости от локализации. Возможен очаговый фиброз, например, при регрессирующих гранулематозных заболеваниях, таких как саркидоз; зональный - центродольковый (при алкогольных заболеваниях печени) или перипортальный (при обструкции желчных протоков); многодолько-вый, в результате массивного некроза или вирусного гепатита, интоксикации и медикаментозного лечения; диффузный - при врожденном сифилисе, при алкоголизме, гипервитаминозе А; портальный - при шистосомозе, гепатопортальном склерозе; возможны прочие виды фиброза
-околопротоковая локализация (например при первичном склерозирующем холангите), околовенозная (например при алкогольном гепатите, шистосомозе).
Этиология. Фиброз является, скорее, компонентом многих форм поражения печени, чем самостоятельной болезнью. Этиологическая классификация фиброза была бы поэтому весьма растянутой и в какой-то мере излишней, поскольку она почти совпадала бы с классификацией болезней печени в целом.
Существенно отметить, что в дополнение к уже упомянутым причинам цирроза можно привести следующие этиологические факторы фиброза печени:
-врожденный фиброз печени;
-метаболический - при муковисцидозе;
-воспалительный - при саркоидозе, туберкулезе и других инфекционных болезнях;
-паразитарный – например, шистосомоз;
-связанный с токсинами и лекарственными препаратами, такими как винила хлорид, взвесь двуокиси тория, метотрексат;
-сосудистый - гепатопортальный склероз при закупорке вен, инфарктах;
-радиационный.
Многим формам цирроза (например билиарному циррозу, гематохромотозу) обычно предшествует длительная стадия развития фиброза без образования узлов. На этой стадии фиброз может носить обратимый характер при условии устранения причинного фактора (избытка железа).
Мы сознательно остановились на этой форме поражения печени, хотя в клинической практике диагноз фиброза печени ставят очень редко. Гораздо важнее постоянно иметь в виду два варианта фиброзирующего патологического процесса: с узловой перестройкой и нарушением общей печеночной архитектоники - циррозы печени, и очаговый или даже диффузный, по сути дела, очень схожий, но без узловой регенерации и без перестройки - фиброз. Очевидно, что опасность разная, лечение разное.
ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ
Название этого зловещего заболевания звучит достаточно загадочно. Вариантов опухолей печени несколько. Есть совершенно самостоятельный вариант, есть цирроз-рак. Порой кажется, что опухоли печени - это метастазы, ведь последние - закономерный исход опухолей самых различных локализаций, встречаются более, чем часто. В клинической практике метастазирование в печень врач встречает на каждом обходе больных. Зачем же еще первичные опухоли? Оказывается, последние встречаются гораздо чаще, чем это может показаться. Сошлемся, как всегда, на ВОЗ. Ежегодно во всем мире регистрируется четверть миллиона новых случаев первичных опухолей печени. Частота их 3%, а отношение к всем другим опухолям 5-11%. Излюбленный пол - сильный (в 4 раза чаще).
Неясна до конца связь первичного рака с острыми и хроническими заболеваниями печени, однако роль вирусной инфекции В в канцерогенезе - один из важнейших вопросов клинической патологии, обусловленной этим вирусом. Установлена его роль в возникновении гепатоцеллюлярного рака, который, как известно, в 80% случаев формируется на фоне цирроза печени. Значение длительной персистенции вируса В в печени и интеграции ДНК вируса в геном гепатоцита в развитии этой карциномы не вызывает сомнений. Несомненна ассоциация крупноузлового цирроза и рака. В то же время в ряде стран (Япония, Тайвань) первичный рак вне всякой связи с циррозом встречается в 40% случаев. Основная неясность связана с неустановленной причиной трансформации цирроза в рак. То ли потерявшая контроль узловая регенерация, то ли канцерогенное действие вируса гепатита. Последнее кажется более убедительным, хотя бы потому, что сторонником этой точки зрения является знаменитый Барри Блюмберг - первооткрыватель австралийского антигена, создатель противовирусной вакцины, лауреат Нобелевской премии, короче - очень авторитетный человек в гепатологии.
Говорят также об этиологической роли алкоголя. И здесь также много неясностей. То ли сам алкоголь способствует перерождению цирроза в рак, то ли алкоголь утяжеляет течение вирусного гепатита. В то же время есть сведения, что первичный рак печени у больных алкоголизмом в 60-90% случаев развивается на фоне алкогольного цирроза печени. Изучается связь между недостаточностью a1-антитрипсина и раком печени.
Пишут также о канцерогенах. Чаще других называют афлатоксин - грибковый продукт, канцерогенные свойства которого подтверждены многочисленными экспериментами. Среди других возможных канцерогенов называют микотоксины, дубильную кислоту, алкалоиды пиролизидина, сафранол. Указывают на возможную роль ряда вредных производств - в угольных шахтах, на газозаправочных станциях и бензоколонках. Далее, такие вещества, как винила хлорид, мышьяк и двуокись тория вызывают фиброз и опухоли печени. К последним относится, в основном, ангиосаркома, однако зарегистрированы отдельные случаи гепатоцеллюлярной карциномы и холангиокарциномы.
Неблагонадежную славу имеют половые гормоны, некоторые противозачаточные средства.
Этот подраздел лучше всего закончить обращением к бюллетеню ВОЗ, описывающему соотношения цирроза и рака печени. Имеющиеся данные указывают на наличие связи между циррозом и гепатоцеллюлярной (или печеночноклеточной) карциномой, но не холангиокарциномой (карциномой печеночных желчных протоков). Повышение риска возникновения злокачественных новообразований может зависеть от этиологии и длительности цирротического процесса: возникновению таких новообразований могут предшествовать определенные диспластические клеточные изменения.
В районах с низкой частотой карциномы она часто поражает лиц, страдающих циррозом уже в течение нескольких лет, однако в тропических и субтропических районах с высокой заболеваемостью карциномой эта болезнь и цирроз обычно являются сопутствующими. В районах как с низкой, так и с высокой заболеваемостью морфолгически цирроз в большинстве случаев относится к крупноузловому варианту. В районах с низкой частотой рака в большинстве случаев возникает алкогольный цирроз, и переход его в
крупноузловой вариант - вопрос времени. Есть предположение, что это связано с повышенным риском возникновения злокачественных новообразований, но мы пока не имеем доказательств канцерогенности алкоголя. Однако некроз и пролиферация печеночных клеток развиваются во время цирротического процесса любой этиологии; результаты экспериментов на животных показали, что при ускоренном реплицировании клеток канцерогенез в результате действия разнообразных агентов усиливается. В районах с высокой частотой рака в большинстве случаев возникает крупноузловой цирроз неалкогольной этиологии. Образованию большого числа опухолей цир-ротической и в некоторых случаях здоровой печени могут способствовать и другие этиологические агенты, такие, например, как широко распространенные микотоксины и возбудители гепатита В. Присутствие более активных канцерогенных факторов подтверждается также тем, что печеночноклеточная карцинома и цирроз поражают лиц, принадлежащих к более молодым возрастным группам.
Печеночноклеточная гиперплазия при циррозе иногда сопровождается образованием хорошо различимых опухолеподобных узлов, состоящих из двойных печеночноклеточных пластин с повышенной цитоплазматической базофилией. Такие образования обозначаются термином «аденоматоидная гиперплазия». Мы не располагаем данными, доказывающими возможность повышения риска злокачественного перерождения этих образований.
Злокачественность часто связывают с печеночно-клеточной дисплазией, которая может и предшествовать малигнизации. Теперь «печеночно-клеточная дисплазия» подразумевает увеличение размера клеток с вовлечением как ядра, так и цитоплазмы, а также ядерный плеоморфизм, образование многоядерных клеток и изредка наблюдаемые митозы. В этот процесс могут вовлекаться группы печеночных клеток или, что отмечается реже, целые цирротические узлы. Печеночно-клеточная дисплазия в большинстве случаев отмечается при крупноузловом циррозе, причем у более молодых лиц по сравнению с больными гепатоцеллюлярной карциномой и чаще у лиц мужского пола. Она также чаще отмечается в районах распространенности гепатоцеллюлярной карциномы, что ассоциируют с антигеном гепатита В. И наконец, наличие постоянно повышенных уровней а- фетопротеина в крови больных циррозом явно указывает на развитие печеночноклеточной карциномы.
Как всегда, много неясностей с патогенезом - то ли при выраженной регенерации появляются структуры с неограниченным ростом, то ли пролиферирующие гепатоциты с их повышенной чувствительностью становятся объектом воздействия канцерогенов. Кстати, не только канцерогенов-паразитов (при амебиазе, шистосомозе, описторхозе).
Деление опухолей печени на первичные и вторичные было предложено еще Рокитанским в 1849 г. Вторичный (метастатический) рак встречается в 30-40 раз чаще первичного.
Рассматривают следующие морфологические формы (ВОЗ): трабекулярный рак, компактный, ацинарный, макроцеллюлярную карциному.
Мы не онкологи, поэтому интересующихся деталями различных аспектов опухолей печени адресуем к специальным руководствам. Здесь же отметим, что в клинике доминирует гепатома над холангиомой (5:1).
Клинические проявления. Наиболее поражаемый возраст - после 50 лет. Нам не довелось видеть ни одного больного с первичной гепатомой моложе 50 лет. Гепатоцеллюлярная гепатома - одна из самых злокачественных опухолей, имеющая очень плохой прогноз. Ежегодно в мире диагностируется от 250000 до 1200000 новых случаев заболевания. Еще раз подчеркнем, что исследования последних лет связывают учащение карциномы с большим распространением вирусных заболеваний печени.
Клинически говорят о типичном раке. Ведущий симптом - прогрессирующая слабость, кахексия, болевые ощущения в правом подреберье. Боли чаще постоянные, но возможны и приступообразные. По мере прогрессирования опухоли боли нарастают. Быстро
увеличивается печень, характерны плотная (очень плотная) печень, неровный край и бугристая поверхность. Принадлежность пальпируемой опухоли к печени доказывается их синхронными движениями.
Еще одна группа симптомов, хотя и не являющаяся патогномо-ничными, тем не менее, требует рассмотрения. Речь идет о желтухе, асците, портальной гипертензии. Они все могут быть вызваны не обязательно локализацией самой опухоли в соответствующих участках, а явиться результатом сдавления и (или) тромбоза воротной вены.
Цирроз-рак, естественно, имеет значительно более продолжительный анамнез. К сожалению, далеко не всегда удается обнаружить перемену в течении заболевания. Может сложиться впечатление об озлокачествлении течения самого цирроза: повышение температуры тела, возникновение желтухи, болей, исхудание. Кардинальным симптомом является нарастающий по интенсивности болевой синдром, требующий наркотической терапии.
Метастазы рака могут локализоваться в самой печени, лимфатических узлах, в воротах печени. Метастазы самого рака печени могут выявляться в лимфатических узлах, в различных органах - легких, плевре, брюшине, почках, поджелудочной железе (у 50-75% больных). Пути метастазирования обычные.
Все сказанное имеет отношение к типичному развитию заболевания.
Мы наблюдали больного 56 лет, приехавшего к нам из Одессы в хорошем состоянии с выраженной безболевой желтухой 6-месячной давности. Первый же осмотр заставил нас вздрогнуть от ужаса: у этого веселого желтого человека пальпировалась огромная (ниже пупка) бугристая каменной плотности печень. При сканировании в печени не было «живого места». Оперировать его было поздно, и через неделю он умер. Потрясло нас еще одно обстоятельство. При первом исследовании (за 1 нед до смерти) значительных нарушений функций печени мы не обнаружили.
Нужно иметь в виду доброкачественные опухоли печени и предраковые состояния. Речь идет о печеночно-клеточной аденоме (четко ограниченная доброкачественная опухоль в виде одного или нескольких узлов). Далее называют фокальную нодулярную гиперплазию. Это тоже доброкачественная опухоль в виде узлов размерами от 1 до 20 см, обычно возникающая вне связи с циррозом.
Дисплазия гепатоцитов - чрезмерный полиморфизм размеров самих гепатоцитов и их ядер, большое число многоядерных гепатоцитов. Считается, что эта дисплазия является предраковым заболеванием.
Диагностика. Необходима максимально быстрая визуализация опухоли. Это лучше всего достигается методами сканирования - ультразвукового и радионуклидного. Особую ценность имеет установление наличия опухоли на ранних стадиях, поскольку диагностика на основании пальпации - это уже всегда поздняя диагностика. Ограничения этих методов очевидны - это достаточная величина узла. Но вот судите сами.
При ультразвуковом исследовании описывают 4 эхографических типа: 1) повышенная эхогенность; 2) пониженная эхогенность; 3) отсутствие эхосигнала; 4) кистозный тип. Далее, в руководстве по УЗД сказано, что дифференциальная диагностика первичного и метастатического рака очень трудна. Кроме того, нельзя отличить гепатоцеллюлярную форму от холангиоцеллюлярной. Подчеркивается чрезвычайная вариабельность эхографических типов опухоли.
Радионуклидное сканирование печени с 191Тс или 98Аи более, чем в 90% случаев дает картину дефекта паренхимы различной величины и формы.
При лапароскопии эффективная диагностика возможна при опухоли, достаточно близко расположенной к поверхности и определенной величины. Поверхность обычно неровная, консистинтенция плотная.
При циррозе-раке лапароскопическая картина схожа с картиной цирроза печени, отличие - во множестве плотных, желтоватых или темно-коричневых узелков и массивный фиброз капсулы.
Селективная целиакография. Используется как дополнительный метод диагности-
ки.
Однако гораздо раньше, чем можно определить опухоль при инструментальной визуализации, используют множественные косвенные лабораторные методы исследования. Прежде всего - неспецифические изменения. Это гипохромная анемия с токсической зернистостью эритроцитов, лейкоцитоз со сдвигом влево, резкое увеличение СОЭ, повышение содержания а1-и у-глобулинов, фибриногена, активности ЩФ. При первичном раке печени можно выявить следующие паранеоспластические феномены: высокое содержание холестерина, кальция, тяжелая гипогликемия, эритроцитоз. Последнее объясняют усиленной стимуляцией выработки эритропоэтина, обнаружением его в опухоли, моче. Представляет интерес факт, что эритропоэтины стимулируются тем же фактором, что и сама опухоль.
Довольно рано изменяется углеводный обмен. В условиях опухоли активны ингибиторы инсулиназы, уменьшается гликогенез в печени, усиливается потребление гликогена опухолью и, наконец, секреция опухолью субстрата, стимулирующего β-клетки. Все это приводит к периодическим гипогликемическим состояниям.
Опухоль также продуцирует субстанцию, подобную паратгормо-ну, отсюда периодически наблюдаемая гиперкальциемия.
В целом достаточно явные паранеопластические феномены выявляются не более, чем у 10-15% больных.
Для диагностики опухоли печени используют иммунологические тесты:
-исследование а-фетопротеина; последний образуется эмбрионом и в норме обнаруживается у плода; он также выявляется при активной регенерации гепатоцитов и при некрозах печени; в этих случаях концентрация а-фетопротеинов достигает 70 мкг/л, при первичном раке печени - 2000 мкг/л; такие показатели достаточно специфичны именно для первичного рака печени;
-канцероэмбриональный антиген относится к гликопротеинам, которые обнаруживаются в ткани печени плода и взрослых, как в нормальных, так и в патологических условиях; при опухоли печени канцероэмбриональный антиген обнаруживают как в цитоплазме опухолевых клеток, так и на их поверхности;
-фибронектин, ламинин, являющиеся гликопротеинами, локализующимися вокруг синусоидов, других кровеносных сосудов и желчных путей; при опухоли выявляется измененное распределение фибронектина.
Лечение. Основным методом лечения является комбинация оперативного и химиотерапии. Около 50% оперированных больных живут более года после операции. Химиопрепараты вводят в артерию, снабжающую кровью зону опухоли.
ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ И ЦИРРОЗОВ
Когда речь шла о конкретных формах заболеваний, мы невольно останавливались и на вопросах терапии, скажем, лечении холестаза, гемохроматоза, билиарной болезни печени, проблеме лечения печеночной недостаточности. В этом разделе мы прежде всего рассмотрим лечение наиболее часто встречающихся заболеваний печени, т.е. хронических гепатитов и циррозов.
При построении стратегии терапии необходимо исходить из целого ряда особых условий специфики патологического процесса в печени. Учитывается универсальная роль печени в общем метаболизме, участие в пищеварении, метаболизме лекарств. Не удивительно, что больная печень становится мишенью всех расстройств общего метаболизма. Все это диктует особую тактику ведения подобных больных. Не менее важна большая чувствительность печени к лекарственным препаратам. Если в условиях здорового организма печень для лекарств является своеобразной мишенью, то больная печень становится мишенью любого лекарства вдвойне, столь крупной, что промахнуться очень трудно.
И еще, печень является центром синтеза ферментов, и поэтому каждое ее заболевание - ферментопатия. Надо всегда помнить о своеобразии реакции больной печени. Хорошо известно развитие так называемой холиновой печеночной недостаточности, при которой гепатотропные вещества, необходимые печени для ее нормального функционирования, в патологических условиях совершенно непредсказуемо могут оказывать пагубное действие. При рассмотрении обширной литературы не удается найти признаков, которые позволили бы врачу предугадать возможность этого нежелательного исхода при использовании липотропного вещества. Надо помнить об исключительных регенераторных и компенсаторных возможностях печени. И последнее - проблема печени и алкоголя.
В настоящее время расширяется новое направление в лечении заболеваний печени. Работы последних лет показывают, что даже в условиях тяжело пораженной печени при регенерации возможно восстановление нормальной структуры, что способствует выздоровлению без активного назначения различных лекарственных препаратов, поэтому привлечено внимание к максимальной стимуляции регенерации. Это положение наложило отпечаток на тактику ведения больных с заболеваниями печени. Просматривается определенная тенденция щадящей терапии, нет того максимализма, который существует в отношении целого ряда заболеваний сердца, легких или почек. Прослеживается явно сдерживающая тактика.
Теперь перейдем к частным вопросам терапии. Итак, первое - это режим. Больные хроническим гепатитом и даже циррозом печени не требуют строгого постельного режима, но исключается всякая чрезмерная физическая нагрузка. Известно, что последняя резко повышает метаболизм в печени, что в патологических условиях может быть неблагоприятным фактором. Когда же имеется портальная гипертензия, выраженный варикоз вен пищевода или геморроидальных вен, больных нужно оградить от малейших усилий, которые могут оказаться роковыми.
Диета. Принцип умеренности при поражении печени сохраняет важную роль. Характер питания больного довольно точно регламентируется. Известно, что улучшению регенерации способствует достаточное количество белка. Это правило достаточного белкового питания. 2 г белка на 1 кг массы тела больного можно сохранять вплоть до развития начальных признаков печеночной недостаточности, когда необходимо прогрессивно сокращать количество вводимого белка. При портосистемной энцефалопатии, об этом уже говорилось, количество вводимого белка снижается до крайнего минимума.
Рациональным считается введение 50% животных и 50% растительных белков. При таком соотношении создаются оптимальные условия для синтеза необходимых аминокислот, и этого правила следует придерживаться. Несколько ограничивается введение угле-;, водов, до 4-6 г/кг массы тела. Ограничением для введения углеводов является развитие стеатоза. Напомним, что основную роль в его развитии играет алкоголизм, сахарный диабет и, в меньшей степени, ожирение. Рекомендуется применение риса, овсянки, манной крупы, хлеба, сахара и меньше продуктов, содержащих клетчатку. Жиры вводятся в количестве до 1,5 г/кг массы тела. Желательны молочные, растительные, ненасыщенные жиры, так как они обладают липотропным действием. Лимитируется введение жира при стеатозе, при билиарном циррозе и при прекоматозных состояниях, тем более при коме.
Ограничение водных и солевых нагрузок становится актуальным при портальной гипертензии, при наличии асцита. До тех пор, пока никаких нарушений диуреза нет, больному можно довольно широко употреблять поваренную соль и жидкость. Надо помнить, что оптимальное количество поваренной соли, необходимое для взрослого здорового человека, составляет всего 3 г/сут, мы же все приучены к явному перееданию соли и потребляем от 12 до 20 г/сут, 15 г/сут считается обычной нормой цивилизованного человека. Однако надо всегда помнить, что это норма очень высока, мы просто адаптированы к ней. В тех случаях, когда чувствительность к поваренной соли повышена, эта адаптация стоит немногого, и такое количество потребляемой соли становится одним из факторов риска АГ, ряда сосудистых заболеваний и т д. При накоплении асцита можно воспользоваться
правилом водной нагрузки, предусматривающей введение жидкости в количестве, равном диурезу за предыдущий день плюс 500 мл.
Необходимо насытить организм витаминами. Отсюда - полноценное витаминное питание с достаточным, может быть несколько повышенным, по сравнению с нормой, парентеральным введением витаминов.
Лекарственная терапия. В целом впечатление от наблюдения за больными с заболеваниями печени таково, что только перманентная, постоянная терапия дает надежды на благополучное течение заболевания. Кратковременный курс лечения или лечение только в период обострения, по нашему мнению, не помогают больному. Это справедливо не только в отношении гормональной терапии, Ш. Шерлокк в ответе на вопрос, дольше ли живут больные с заболеваниями печени, получающие гормональную терапию, ответила, что уверенности в увеличении продолжительности жизни нет, но они, определенно, живут лучше.
Нам кажется, что эту фразу надо распространить на всякую ур-гентную терапию заболеваний печени. Если мы лечим только обострение процесса, то мы, безусловно, улучшаем жизнь больного, если мы контролируем состояние больного, постоянно проводим профилактические курсы лечения и все время держим больного под наблюдением, то мы не только улучшаем, но и действительно продлеваем ему жизнь.
Персиситиурующий гепатит. Если коротко, то это та ситуация, когда больного надо оставить в покое и в решении проблемы: «будем лечить или пусть поживет», выбрать последнее. Но даже персистирующий гепатит, каким бы доброкачественным он ни числился, остается пороховой бочкой, поэтому важно убрать все возможные источника огня, прежде всего в самой бочке. Надо исходить из положения, что так хвалимая нами за стойкость на протяжении всех предыдущих глав печень уже поражена и требует поддержки.
Сказанное диктует целесообразность приведения информации о большой группе препаратов - гепатопротекторов. Их много, они разные, их не обязательно применять в каждом случае персистирующего гепатита, но знать о их существовании нужно, а назначать их или не назначать - решать в каждом случае индивидуально.
Первое - витамины. С этого можно начинать. Витамины лучше давать энтерально, но возможно и проведение курсов парентерального введения. Суточные дозы: витамин В1
— 5-15 мг, витамин В6 - 50-120 мг, фолиевая кислота - 15-20 мг, витамин В12 - 200 мкг. Эту смесь, естественно, рекомендуется вводить не в одном шприце, через день.
Гепатопротекторы. Популярен препарат эссенциале, который вводят парентерально или принимают per os. Это мембранопротектор, действующим началом которого являются эссенциальные фосфолипиды, представленные холинофосфатидами, ненасыщенными жирными кислотами. Препарат улучшает функциональное состояние гепатоцитов, уплотняет патологически порозные мембраны клеток и их органеллы. Выпускается в ампулах по 5 мл (250 мг активного вещества) и по 10 мл (1000 мг). В капсулах для внутреннего употребления в дозах 175 и 300 мг. Эссенциале можно назначать и при персистирующем гепатите и даже при печеночной недостаточности. Продолжительность приема — не менее 2 мес.
Силимарин (легалон, кареил), гепатопротектор, улучшает обменные процессы, также показан на всех (многих) этапах развития патологического процесса в печени. Используется в виде таблеток (драже) по 35 или 70 мг. Можно принимать и в растворе по /2 чайной ложке 3 раза в день. Очень близок к ним по механизму действия отечественный препарат силибор, растительного происхождения. Таблетки по 40 мг, принимают трижды
вдень в течение 3-6 мес.
Кгепатопротекторам принадлежит также катерген (цианиданол-3), относящийся к антиоксидантам. Он ингибирует перекисное окисление липидов, связывает свободные радикалы, нормализует функцию лизосом гепатоцитов, уменьшает явления кишечной интоксикации.
Особого внимания заслуживает группа безбелковых печеночных гидролизатов (сирепар, прогепар, рипазон). Препараты вводят внутримышечно. Они способствуют регенерации паренхимы печени, предупреждают жировую инфильтрацию, обладают детоксицирующим действием, устраняют печеночную гипоксию, однако их не рекомендуют применять при активном процессе. После проверки чувствительности больного к препарату его вводят внутримышечно по 5 мл/сут (постепенно повышая дозу от 2 до 5 мл) в течение 3 нед. О препаратах, применяемых при холестазе, говорилось выше (липо-евая кислота, амид липоевой кислоты, холестирамин и пр.).
Активный гепатит. Важным водоразделом для решения вопроса является принцип этиологического подхода. По этому поводу существует бездна схем.
Начнем с актуальнейшей проблемы лечения вирусных заболеваний печени. Лучше всего следить за имеющимися тенденциями в любом вопросе, в том числе и нас сейчас интересующем, по материалам последних международных конгрессов и дайджестам, широко публикуемым в мировой специальной печати. Так вот, эта печать иестрит сообщениями о лечении вирусных гепатитов вакцинами... Но прежде о лечении вирусного гепатита В а-интерфероном. Проводят 24-недельные курсы введения рекомбинантного а- интерферона по 3 млн. или по 1 млн. ЕД трижды в неделю. Почти у 40% больных с затяжным течением вирусного гепатита после лечения интерфероном наблюдают элиминацию вируса из сыворотки, нормализацию уровня аминотрансфераз, улучшение гистологической картины печени. Побочные эффекты терапии интерфероном многообразны, дозозависимы и обратимы. Частота рецидивов после лечения интерфероном в дозе 3 млн. ЕД составила 51%, в дозе 1 млн. ЕД - 44%. Имеется отечественный рекомбинантный а- интерферон, однако сегодня оценивать его эффективность еще рано. Устойчивый хороший эффект а-интерферона наблюдается только в 20—50% случаев. К сожалению, а- интерферон не всегда хорошо переносится больными.
Предложен уже β-интерферон для внутримышечного введения в дозе 5-9 млн. ежедневно в течение 1 мес с последующим 5-месячным введением по 9 млн. через 2 дня. Эффект многообещающий.
При гепатите, вызываемом вирусом D, лечение интерфероном способствует уменьшению синтеза вируса, однако улучшение после отмены интерферона у этих больных наблюдают редко. У больных парентеральным гепатитом С при назначении а- интерферона в малых дозах отмечают быстрое улучшение субъективного состояния и нормализацию уровня аминотрансфераз, а также уменьшение степени выраженности гистологических изменений в печени. При гепатите С очень важно правильно и своевременно установить диагноз (при ошибочной диагностике аутоиммунного гепатита терапия интерфероном может привести к ухудшению течения заболевания).
Изучаются новые противовирусные препараты: флуороиодоарабинофуранозилурацил и З'-тиоцидин. Препараты хорошо всасываются при приеме внутрь, их побочное действие незначительно. Оценка эффективности длительного применения обоих препаратов требует дальнейших исследований.
Метод вакцинотерапии связан с именем известного вам Б. Блюмберга. Уже в 1980 г. им была создана комбинированная вакцина, приготовленная из австралийского антигена человеческой крови. Вакцина высокоэффективна и безопасна. Наиболее эффективной процедурой контроля за вирусом гепатита В признана вакцинация новорожденных. После гарантированной вакцинации всех новорожденных может быть введена вакцинация восприимчивых лиц старшей возрастной группы. Идеальна была бы общая вакцинация по единой программе. Проблема в том, что возбудителей гепатита несколько, а всеохватывающей вакцины пока не создано.
Уже готовы вакцины 2-го поколения. Методом генной инженерии из ДНК вируса В вырезают фрагмент - ген, ответственный за синтез HBsAg. Затем этот фрагмент вшивают в бактериальную или дрожжевую клетку. Новая материнская клетка начинает вырабатывать HBsAg, из которого затем приготавливают вакцину. Эта дрожжевая вакцина с без-
вредным HBsAg при введении человеку вырабатывает у последнего активный иммунитет. Это особенно актуально для лиц с высоким риском заболевания вирусным гепатитом: детей, больных матерей, работников гемодиализных отделений и станций переливания крови и тд.
Вакцины 3-го поколения. Из зоны генома вируса, регулирующего образование участка HBsAg, выделяют нужный фрагмент. Затем его воспроизводят химическим путем и таким образом создают синтетическую вакцину, эффективную против вирусных поражений печени. Интересен факт, что таким путем можно создавать вакцины против опухолей, в частности, против опухоли печени.
Создается вакцина 4-го поколения. Ее принцип - выработка AT против AT к HBsAg. Такая «зазеркальная» вакцина эффективно стимулирует иммунитет самого организма. Сейчас пытаются создать вещества типа полиэлектролитов, которые непосредственно будет стимулировать антителообразующие В-клетки.
Уже появились специфические противовирусные препараты типа видарабина (8- аденинарабинозид- 9). Этот препарат обладает способностью длительно ингибировать репликацию вируса, что отчетливо проявляется снижением сывороточного уровня D А вируса гепатита В. Видарабин в дозе 7,5-15 мг/(кг сут) при первом 3-недельном курсе лишь транзиторно тормозил репликацию вируса В, но повторный курс вызывал стойкий эффект со снижением активности ДНК-полимеразы у 73% и исчезновение HBeAg у 40% больных. Рекомендуется предварительный 4-8-недельный курс лечения преднизалоном (40 мг/сут) или метипредом (60 мг/сут) с последующим быстрым снижением доз до поддерживающих. Затем проводят курс лечения видарабином в суточной дозе от 10 до 15 мг/кг парентерально на протяжении 25-28 дней. Это с высоким постоянством приводило к исчезновению ДНК-полимеразы и HBeAg из сыворотки крови. Одновременно снижались показатели аминотрансфераз и у-глобулина, уменьшались воспалительный процесс и гистологические изменения в печени.
Появился первый потенциально эффективный препарат для пероральной терапии хронического гепатита С - рибавирин. Прием его внутрь ежедневно в дозе 1000-1200 мг за два приема на протяжении 12 нед показал хорошие результаты, по-видимому, его оптимально сочетать с β-интерфероном.
Впоследние годы предложен комбинированный препарат ацикловир (интерферон
+противовирусные препараты). У отечественной медицины опыта использования таких препаратов нет, однако появившиеся в зарубежной печати данные очень обнадеживающи. Хотим выразить наше отношение к появившимся в последние годы рекомендациям лечения больных хроническим активным гепатитом вирусной этиологии левамизолом (150 мг 1-3 раза в неделю в течение 2-5 нед с возможным поддерживающим курсом). Пока широкого распространения метод еще не получил. В ряде случаев наблюдается и побочное действие (угнетение кроветворения, гепатотоксический эффект). На наш взгляд, в этой схеме больше опасности цитотоксического действия, чем иммунорегулирующего эффекта и возможности улучшения течения гепатита. То же самое можно сказать и об использовании препарата вилочковой железы тималина (тимарина).
Использование иммуностимуляторов должно дополняться назначением препаратов, способствующих улучшению метаболизма в печени, ее кровоснабжения, периодическими назначениями курсов витаминов. Противопоказаниями для использования иммуностимуляторов остается снижение функции печени, нарушение гемограммы (развитие тромбоцитопении, лейкопении и тд.).
Активный гепатит и циррозы печени невирусного происхождения. Мы воспользуемся рекомендациями экспертов ВОЗ. Это терапия из комбинации цитостатика имурана (азатиоприна) и преднизолона. Рекомендуют ежедневное назначение 150 мг. Через 5 нед еще 5-недельное назначение 100 мг ежедневно и затем переход на суточную дозу 50 мг до 1 года. Последнюю дозу можно назначать не ежедневно, а через день и даже через два дня, соответственно повышая дозу одномоментного приема. Параллельно с имураном
больным назначают преднизолон. Без глюкокортикоидов, только назначением имурана, достичь успеха не удается. Преднизолон используется не столько как иммунорегулятор, сколько как протектор, прежде всего для очень серьезной цитостатической терапии. Рекомендуют в первую неделю 30 мг преднизалона в сутки, во вторую неделю 20 мг/сут, следующие 2 нед 15 мг/сут и затем до 1 года по 10 мг/сут. Положительный эффект от назначения этой схемы достигается у 50-70% больных.
И все же, судя по данным литературы самых последних лет, сохраняется актуальность самостоятельной терапии преднизалоном. Вред больным вирусным хроническим гепатитом сомнителен, однако сила противовоспалительного действия преДнизолона несомненна, особенно при выраженных аутоиммунных поражениях. Оптимальная доза 3040 мг/сут, длительность курса - не менее 1 года. Преднизолон рекомендуется для предварительного 4-8-недельного курса в дозе 40 мг/сут (метипред - 60 мг/сут) с последующим быстрым снижением доз до поддерживающих. Затем проводят курс лечения видарабином в суточной дозе от 10 до 15 мг/кг парентерально на протяжении 25-28 дней. Это с высоким постоянством приводило к исчезновению ДНК-полимеразы и HBeAg из сыворотки крови у больных вирусным хроническим гепатитом. Одновременно снижались показатели активности аминотрансфераз и содержания иммуноглобулинов, уменьшались воспалительный процесс и гистологические изменения в печени.
При аутоиммунном гепатите рекомендуют начальную суточную дозу преднизолона 30-40 мг (редко 50 мг); длительность 4-10 нед, с последующим снижением до поддерживающей дозы 20-10 мг, на этом этапе препарат следует принимать через день в двойной дозе, что может предотвращать недостаточность надпочечников.
Для лечения активного гепатита алкогольной этиологии назначают гепатопротекторы. Имеются сведения о высокой эффективности пропилтиоурацила. Этот тиреостатический препарат назначают в дозе 300 мг/сут на протяжении 6 нед. Действие этого препарата связано с его антигипоксическими свойствами. Делаются попытки применения также колхицина, инсулина с глюкагоном.
При первичном билиарном циррозе дополнительно используют холестирамин (4 г в молоке), парентерально жирорастворимые витамины: К - 10 мг подкожно каждые 4 нед, D - 100 000 ЕД внутримышечно каждые 4 нед, А - 25000 ЕД внутрь ежедневно, препараты кальция до 1 г ежедневно, делаются попытки коррекции иммунных нарушений D- пеницилламином.
Главный вопрос о том, как лечить. Представляется, что этих больных надо лечить перманентно, меняя препараты, делая возможные перерывы, четко контролируя функциональное состояние печени и стараясь уловить выпадение тех или иных функций. Надо помнить, что снижение функций печени не идет равномерно, всегда что-то страдает раньше, поэтому воздействие, направленное на восстановление нарушающейся конкретной функции, должно быть постоянно в поле зрения врача.
Если заболевание печени сопровождается гипопротеинемией и нарушением синтеза альбумина, то необходимо эту терапию дополнить назначением анаболических стероидов (при отсутствии холестаза). Следующим очень важным условием является максимальное ограничение всех и всяких лекарственных препаратов, за исключением тех, которые названы, и их следует применять достаточно осторожно. Мы до сих пор касались лечения компенсированных процессов в печени. Лекарственная терапия оказалась, в конечном счете, весьма ограниченной. Это убеждает в целесообразности широкого и безусловного курортного лечения больных в специализированных гепатологических санаториях, широкого применения и диеты, и минеральных вод.
Все проводимое лечение надо дополнить лекарствами, которые компенсируют сниженную функцию поджелудочной железы, имеются в виду препараты, содержащие ферменты поджелудочной железы (фестал, дигестал, мексазе, панзинорм, панкреатин и др.). Поскольку при заболевании печени мы всегда имеем дело со снижением функции поджелудочной железы, то это, бесспорно, поможет больному. Так же стоит вопрос о