3 курс / Общая хирургия и оперативная хирургия / Болезни_печени_и_почек_Шулутко_Б_И_

ной вены к периферии дольки располагаются гепатоциты, образующие балки. По периметру дольки расположены портальные тракты, в которых выделяются разветвления воротной вены, печеночной артерии и желчных протоков. Печень имеет сегментарную структуру, в ней есть собственная система крово- и лимфотока, оттока желчи и иннервации. Сегментарное деление (так же как и долевое) необходимо знать прежде всего для хирургического вмешательства.

Гепатоциты представляют собой неправильные шестигранники, имеющие два полюса. Один из них обращен к кровеносному сосуду, другой - к межклеточному желчному канальцу. 2 соседних гепатоцита создают поперечник балки, а длинник последних радиально ориентирован от центральной вены к периферии дольки. Между балками расположены синусоиды, играющие роль капилляров, несущих кровь в центральную вену.

Каждая клетка имеет наружную мембрану (плазматическую), состоящую из комплекса липидов и белков. С наружной стороны мембрана имеет выпячивание, обеспечивающее тесное соединение с другими клетками. Эти выпячивания созданы микроворсинками, имеющими очень большую контактную поверхность, многократно усиливающую обменные возможности гепатоцитов. Большее число микроворсинок расположено на сосудистом полюсе гепатоцита. Ядра гепатоцитов обычно округлой формы расположены в центральной части клетки, ограничены двухслойной мембраной, через которую осуществляется обмен веществ с цитоплазмой. Ядра гепатоцитов богаты ферментами, обеспечивающими синтез белков и нуклеиновых кислот. В гепатоцитах много митохондрий - округлых, овальных или удлиненных. В них содержится большое количество АТФ и до 13% ферментов. Весьма показательно, что в гепатоцитах имеется огромное количество митохондрий, значительно больше, чем во многих других клетках - от 1500 до 2500. Ежедневно 10% их замещается новыми. В цитоплазме гепатоцита можно увидеть различные извилистые канальцы, пузырьки и цистерны. Эта так называемаяцитоплазматическаясетьосуществляетсинтезбелков, обменлипидов, связываниебилирубинаиоднуизосновныхфункций печени— антитоксическую.

Лизосомыособыйвидорганелл, представляютсобой, образноговоря, систему пищеварениясамойклетки. Лизосомыиграютважнуюрольвобразованиижелчи, атакжеврегенерации самихгепатоцитов. Лизосомысодержатоколо40 ферментов. Обычновклеткеонинаходятсяв неактивномсостоянии. Активизацияихзависитотфункциональногосостояниямембраныгепатоцита, атакжеотихповреждения.

Вгепатоцитахимеетсяещетакназываемыйпластинчатыйкомплекс, состоящийизмелких пузырьков, вакуолейицистерн. Функцияэтогокомплексатесносвязанасобменомбелков, накоплениемразличныхбелковыхсоединений. Естьещеоднообразование, котороередкоупоминается, этотакназываемыйпероксисомы. Этообразования, ограниченныеоднослойноймембраной, ониучаствуютвобменеаминокислотиокислительно-восстановительныхреакциях.

Вгепатоцитахестьособыеобразования(включения), являющиесяпродуктамижизнедеятельностиклетки, поэтомуониобнаруживаютсянепостоянно. Книмотноситсягликоген(накапливаетсяввидеокруглыхгранул) жирыижелчныйпигмент. Надоиметьввиду, чтоуздорового человекажелчныйпигментобычноневыявляется, онактивноучаствуетвпроцессобменаив клеткедолгонезадерживается.

Естественно, чтосветооптическаякартинагепатоцитов, находящихсявпокоеивактивном состоянии, существенноразличается, такчтоважноприихизучениинеошибитьсяинепринять измененныенапервыйвзглядгепатоцитызапатологические. Показательно, чтофункцияпечени активизируетсянетолькоподвлияниемЦНС, гормоновэпифиза, аденогипофиза, надпочечников, поджелудочнойищитовиднойжелез, атакжеприфизическомперенапряжении. Нагрузки, особеннофизические, могутприводитькразличнойстепенидистрофиигепатоцитов. Стрессможет вызыватьглубокиеизменениявних, вплотьдоразвитиянекрозов. Свозрастомгепатоциты уменьшаютсявразмереивнихчастообнаруживаютсяжировыевключения.

Любыеизменениягепатоцитов: изменениеихразмеров, обеднениеилидеструкцияклеточныхорганеллсказываютсянаихфункции. Характернарушенияфункцийможетварьировать взависимостиотстепениповреждениягепатоцитов.

Непосредственноскаждымгепатоцитомсоприкасаетсямикроциркуляторноерусло, представленноетакназываемымивнутридольковымисинусоидами. Этисинусоиды, представляющие, всущности, стенкукапилляра, имеют, темнеменее, довольносвоеобразноестроение, хотяисохраняютодинслой, также, какиобычныйкровеносныйкапилляр. МеждуэндотелиальнойклеткойиповерхностьюпеченочныхклетокостаютсясвободныепространстватакназываемыепространстваДиссе. Поверхностьсинусоидовпокрытагликокаликсом, веществоммукополисахариднойприроды. Вэтомвеществеосуществляетсяобменвеществмежду кровьюипеченочными клетками.

Эндотелиальныеклеткивзависимостиотфункциональногосостоянияделятсянадве группы: собственноэндотелиальныеклетки, выполняющиеопорнуюфункцию, иособыеклетки, занимающиесяфагоцитозом. Естьещефибробластическиеклетки, образующиесоединительнотканныйостов.

Кровьвпеченьпоступаетпопочечнойартерии(⅓объема) иворотнойвене(⅔потока). Артериальныйкровопотокначинается вбрыжеечныхартериях, далееартериальнаякровьпоступаетвсетькапилляровкишечника, желудка, поджелудочнойжелезы. Затемпотоккровипопадает черезвенулыивенывсистемупортальнойвены, гдедавлениев2 разаменьше, чемвназванных капиллярах(10—5 ммрт. ст.). Воротнаявенараспадаетсянамеждольковыекапилляры, собирающиесявсистемупеченойвены, гдедавлениеещениже– 5-0 ммрт. ст. Общийперепаддавленияв портальнойсистемесоставляет120 ммрт. ст. (!) Движение кровиповенознойсистемеопределяетсянетолькоуказаннымградиентом, ноисуммарнымсопротивлениемобеихназванныхкапиллярныхсетей, величинойпросветасосудов, изменяющейсяподвлияниемнервнойигуморальной регуляции.

Портальныетракты, окружающиедольки, содержат, нарядуссоединительнойтканью, небольшоеколичестволимфоцитов, макрофагов, плазматическихклеток, лейкоцитов. Впортальных трактахрасположенытакназываемыетриады: веточкиворотнойвены, печеночные артериии междольковые желчныепротоки.

Желчевьводящаясистемапечениначинается смежклеточныхжелчныхкапилляров, формирующихсябилиарнымиполюсамидвухилинесколькихсоседнихгепатоцитов. Желчныекапиллярынеимеютсобственнойстенки, еерольиграютцитоплазматическиемембраныгепатоцитов. Сливаясьдругсдругомнаперифериипеченочнойдольки, желчныекапиллярыформируют такназываемыеперилобулярныежелчныеходы(холангиолы). Последниевыстланыкубовидным эпителием, наповерхностикоторогоможноувидетьмикроворсины. Втомжепортальномтракте холангиолывпадаютвмеждольковыежелчныепротоки(холанги). Стенкипоследнихужеимеют соединительнотканнуюосновуичемкрупнеепроток, темвнемболеевыраженгладкомышечный слой. Заканчиваются желчныепротокиобщимпеченочным протоком. Последний, сливаясьспузырнымпротоком, впадаетвобщийжелчныйпроток, открывающийсявзонебольшогососкав двенадцатиперстнуюкишку.

Необходимоостановитьсяещеналимфатическойсистемепечени. Деловтом, чтовпечениобразуетсябольшаячастьлимфы. Исходнолимфасодержитбольшоеколичествобелка. Сами лимфатическиесосудыпечениоченьмелкие, ивсветовоммикроскоперазглядетьихдовольно трудно.

Всесказанноенеобходимодлятого, чтобыподготовитьВаскпереходукследующему разделу(освещение ролипеченивподдержаниигомеостата). Последнимтерминоммыхотели заменитьдолгоеперечисление всехвидовобмена, участиепеченивпищеварении, гемостазеи проч., ипроч., ипроч.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

Участие печени в различных видах обмена характеризуется теснейшим переплетением биохимических и просто химических процессов. Это переплетение вынуждает говорить о чисто искусственном вычленении участия печени в белковом, липидном, минеральном и других видах обмена. Вот так, с определенной условностью и надо будет воспринимать то, что будет излагаться дальше.

Для реализации процессов детоксикации то или иное вещество должно попасть в печень, обычно это происходит через желудочно-кишечный тракт, но не исключено и попадание веществ непосредственно из кровотока. Та часть, которая поступает в результате процессов пищеварения, т.е. через кишечник, а затем через систему воротной вены, подвергается сложной обработке с помощью специальных катализаторов - ферментов. Лишь тогда, когда полученные продукты становятся совершенно нетоксичными, они покидают печень, выделяясь в дальнейшем либо почками, либо с выдыхаемым воздухом через легкие. Возможны и другие пути выведения - кожа и пр., однако значительная часть утилизируется самим организмом.

БЕЛКОВЫЙ ОБМЕН Одним из важнейших процессов, происходящих в печени, можно считать обмен

аминокислот. В ней синтезируются различные аминокислоты, необходимые для обновления тканевых белков. В печени имеется множество ферментов, осуществляющих необходимые преобразования с аминокислотами. Весьма показательно, что в печени происходит не только синтез аминокислот, но и регулируется постоянство их состава. Обычно патологические процессы в печени сопровождаются уменьшением синтеза тех или иных продуктов, в ней образующихся. Однако применительно к аминокислотам можно говорить о нарушении их соотношения и даже возможного увеличения общего количества. Повидимому, это связано с нарушением не столько синтетической, сколько регуляторной функции печени в отношении аминокислот. Широко известные заболевания, связанные с увеличением общего количества аминокислот и наблюдающегося при этом увеличения выведения аминокислот с мочой - гипераминоацидемия и гипераминоацидурия. Такое состояние имеет место при так называемой гепатоцеребральной дистрофии (болезнь Вильсона). Нарушение соотношения и увеличение содержания отдельных аминокислот приводит также к определенным заболеваниям, речь идет прежде всего об увеличении содержания фенилаланина, тирозина, триптофана и метионина.

Впечени осуществляется также синтез основных белков, таких как альбумин (1215 г/сут), до 80% глобулинов, различные факторы свертывания. Главный из них - альбумин. Период полураспада альбумина—7—26 дней, поэтому падение альбуминсинтезирующей функции печени клинически проявится через 2-3 нед. В ядре и цитоплазме гепатоцитов синтезируются многие факторы свертывания крови, в частности, протромбин (период полураспада 12 ч) и фибриноген (период полураспада 4 дня). Снижение функции печени закономерно сопровождается снижением количества этих белков.

Вплазмоцитах, ретикулярных клетках печени, а также в купферовских клетках синтезируется у-глобулин - основной поставщик AT.

Помимо белков в чистом виде, в печени происходит синтез белковых комплексов гликопротеидов, липопротеидов, церулоплазмина, трансферрина. Нарушение состава белка, как качественное, так и количественное, может быть связано (применительно к печени)

сугнетением синтетической функции печени, т.е. с истощением белкового резерва

Кроме того, гипопротеинемия может быть обусловлена усиленным катаболизмом, кровопотерей, развитием асцита, потерей белка при диспепсиях и при повышении проницаемости тканей. Поэтому понятно, что не каждое нарушение белкового обмена, несмотря на то, что причастность печени к этому всегда обнаруживается, имеет прямое отношение к поражению печени. Многие поражения мезенхимы печени сопровождаются ростом ко-

личества у-глобулинов, что приводит к развитию диспротеинемии, абсолютной или относительной. Абсолютная зависит от поражения гепатоцитов, относительная в большей степени связана с поражением мезенхимы печени как таковым. Диспротеинемия сопровождается коллоидной нестойкостью белков плазмы, отсюда и положительные осадочные реакции — пробы Таката - Ара, сулемовая, тимоловая и формоловая. Также с нарушением нормальной функции мезенхимы, с ее повреждением связаны нарушения синтеза и размещения ферментов. Поскольку к белковому обмену косвенно относится синтез а- и в- липопротеидов и гликопротеинов, то показательно, что содержание а-липопротеидов при циррозах печени снижается, тогда как в-липопротеидов в результате раздражения мезенхимы при заболеваниях печени в дотерминальном состоянии увеличивается, растет. При печеночной недостаточности снижается и содержание гликопротеидов.

Специально надо остановиться на роли печени в метаболизме продуктов расщепления аминокислот, в частности, аммиака. В здоровой печени аммиак полностью преобразуется, составляя большую часть мочевины.

Мочевина, как известно, не является токсичным продуктом и выводится почками. Показательно, что преобразование аммиака в мочевину является одним из наиболее устойчивых процессов в печени, даже при удалении до 90% печеночной ткани при явном выпадении целого ряда функций, мочевинообразовательная сохраняется.

ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН Обмен липидов самым тесным образом связан с функцией печени. В последней

осуществляется обмен не только простых, но и сложных липидов. В печени синтезируются холестерин, желчные кислоты, многие гормональные препараты липидной природы, сложные липиды, липопротеиды. Наиболее значительна роль печени в обмене холестерина, 90% его синтезируется в печени (и кишечнике). Показательно, что в синтезе холестерина участвует значительная часть массы печени (до 40%). Основную часть холестерина человек получает из пищи, при недостаточном его поступлении необходимое количество организм синтезирует из промежуточных продуктов распада жирных кислот. В то же время треть холестерина в самой печени превращается в желчные кислоты, затем метаболизируется в стероидные гормоны и частично в витамин D2 (7-дегидрохолестерин). Холестерин - основа для синтеза первичных желчных кислот - холевой и хенодезоксихолевой, связанных с таурином и глицином, с которыми они образуют соли. Соли первичных желчных кислот в кишечнике преобразуются во вторичные желчные кислоты - дезоксихолевую и лидохолевую. Из кишечника всасывается 90% желчных кислот, которые с кровью снова поступают в печень. Необходимо иметь в виду, что роль кислот в нормальном синтезе холестерина велика, различные нарушения метаболизма желчных кислот сопровождаются значительными расстройствами обмена самого холестерина.

Жирные кислоты являются достаточно токсичными продуктами, однако при нормальной функции печени организм этого не ощущает. При патологических процессах в печени нерасщепленные жирные кислоты накапливаются в крови и, обладая способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, оказывают тяжелое токсическое воздействие на головной мозг. Нарушение преобразования жирных кислот может иметь место при тяжелых дистрофических изменениях печени, особенно при повреждении ее митохондрий и лизосом. Нерасщепление жирных кислот, помимо их токсического действия, может служить и определенным диагностическим тестом, так как они накапливаются при подпече-ночной (обтурационной) желтухе, в частности, связанной с опухолью.

Одной из частых форм нарушения обмена жирных кислот является развитие холестаза. При этом наряду с желчными кислотами накапливается в крови холестерин и липопротеиды. Возможно повышение содержания триглицеридов и фосфолипидов. Такой холестаз может быть связан как с нарушением оттока желчи, так и с возможно нарушенной секрецией ее компонентов. Последнее может резко увеличить синтез липидов. При алкогольной интоксикации нарушение функции печени сопровождается резким увеличением

транспорта жира, синтеза липопротеинов, подавлением активности липопротеинлипазы. Развивающаяся при этом гиперлипидемия напоминает дислипопротеидемию четвертого и пятого типа по Фредриксону. Пятый тип характеризуется значительным помутнением плазмы крови; показательно, что при биопсии печени значительные расстройства липидного обмена можно увидеть в виде значительных жировых включений в гепатоцитах. Сами гепатоциты находятся в состоянии тяжелой дистрофии, у части из них в ядрах видны следы некроза.

Изменение содержания холестерина, его концентрации, довольно четко связано с функциональным состоянием печени. При большинстве функционально компенсированных заболеваний печени, до развития печеночной недостаточности, наблюдается повышение содержания холестерина, в то время как при печеночной недостаточности его содержание падает. Состояние холестеринового обмена имеет прямое отношение к образованию камней, развитию желчнокаменной болезни. Как показали последние исследования, практически все камни билиарной системы на 95% состоят из холестерина, только 5% составляют желчные кислоты и некоторые другие соли. Следовательно, развитие желчнокаменной болезни тесно связано с нарушением липидного обмена.

УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН Обычно состояние углеводного обмена в норме и при патологических состояниях

ассоциируется с заболеваниями поджелудочной железы, однако печень сохраняет за собой все ключевые позиции в обмене углеводов. Глюкоза - один из важных источников энергии. С обменом глюкозы связано образование основного источника энергии - АТФ и глюкуроновой кислоты. Последняя имеет отношение к синтезу гепарина. Печень поглощает большую часть всосавшихся в кишечнике углеводов. В гепатоцитах галактоза и фруктоза превращаются в глюкозу. Более того, глюкоза синтезируется из некоторых аминокислот, молочной и пировиноградной кислот. Благодаря печени, сохраняется стабильность гликемии. Уже давно известно, что удаление печени влечет за собой гибель животного не в состоянии тяжелой печеночной клеточной комы, а тяжелейшей гипогликемии, которая развивается уже через 3-4 ч после гепатэктомии.

Печень обеспечивает синтез и регулирует обмен гликогена. Последний синтезируется из моносахаридов, поступающих из кишечника. Гликоген является одним из регуляторов уровня сахара в крови, он необходим для сокращения мышц. Большая часть поступающих в печень моносахаридов преобразуется в гликоген. При снижении уровня глюкозы в сыворотке крови (при выбросе адреналина, глюкагона) возможен усиленный распад гликогена, в результате которого возмещается недостающая глюкоза. Функция печени, связанная с регуляцией углеводного обмена, очень хорошо компенсируется, поэтому ценность проб, ассоциированных с определением сахара, даже при различных нагрузках, слишком мало дает для оценки функции печени. Это связано с тем, что изменения сахарной кривой могут быть вызваны многими причинами: нарушением всасывания глюкозы в кишечнике и поражением поджелудочной железы в первую очередь, поэтому для суждения о функциональном состоянии печени с привлечением показателей углеводного обмена рекомендуется использовать не глюкозную кривую, а галактозную. В печени синтезируется глюкозо-1-фосфат, недостаточность которого ведет к развитию галактоземии. При поражении печени галактозная кривая позволяет выявлять изменения в 72% случаев. Недостаток углеводов приводит к нарушению синтеза белков, накоплению в клетках кислых продуктов обмена, что ведет к нарушению КОС.

Сказанным участие печени в углеводном обмене не ограничивается. Генетически обусловленный дефицит ферментов гепатоцитов, отвечающих за углеводный обмен, может нарушать синтез глюкозы из галактозы, фруктозы или гликогена, что ведет к накоплению последних в печени.

МЕТАБОЛИЗМ ГОРМОНОВ

Впечени синтезируется гепарин. Нарушение этого процесса ведет к нарушению свертывания крови. Печень играет ключевую роль в метаболизме гормонов. Хотя стероидные гормоны синтезируются не в печени, последняя отвечает за их инактивацию. Так, в печени, наряду с глюкокортикоидами, разрушаются тироксин, АДГ, альдостерон, эстрогены, инсулин. При поражении печени может повышаться концентрация этих гормонов.

Развивается вторичный гиперальдостеронизм, уменьшается экскреция 17-кетостероидов и 17-оксикокортикостероидов с мочой, увеличивается содержание и экскреция эстрогенов.

Впечени синтезируется транспортный белок - транскортин, связывающий гидрокортизон.

Впечени инактивируется инсулин. При нарушении функции печени возможно развитие гипогликемии. С печенью связана надежность синтеза адреналина, норадреналина, дофамина из тирозина. Последний синтезируется в самой печени.

ПЕЧЕНЬ И ЭРИТРОЦИТЫ Об этой внешне мало видимой связи напоминает А.Ф. Блюгер, прекрасно описы-

вающий трудоемкую деятельность этого тандема. Эритроциты - единственный поставщик кислорода, а печень - самый большой его ценитель и потребитель. 30-минутное кислородное голодание фатально для митохондрий гепатоцитов. Изменения в последних при гипоксии схожи с изменениями под действием самых тяжелых печеночных ядов. 4-месячная жизнь эритроцитов и 200 км пути, которые они успевают пробежать, испытывая постоянные воздействия окислительных, химических и механических факторов, требуют исключительно надежной защиты. Эта защита обеспечивается восстановлением целости мембраны эритроцитов, точнее, ее компонентов - белков и липидов. Последние извлекаются из плазмы, но ведь синтезируются они в печени. А вот деталь, которую мы, как правило, забываем: эритроциты транспортируют и депонируют различные гормоны, нейромедиаторы, глюкозу и ряд поступающих извне химических соединений. Все это пересылается в печень. Да, еще забыли вирусные частицы. Последние тоже добросовестно переносятся эритроцитами.

ОБМЕН ВИТАМИНОВ

Печень является основным депо витаминов A, D, К, РР, в ней содержатся в большом количестве витамины С, Bi, В2, B12, фолиевая кислота и др. Нарушения обмена витаминов при поражении печени учитываются явно недостаточно. При снижении выделения в кишечник желчных кислот нарушается всасывание жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К). Однако наличие желчи необходимо и для всасывания водорастворимых витаминов. При недостатке витамина А развиваются трофические нарушения. Это особенно проявляется при хронических заболеваниях печени, в особенности при циррозах.

Витамин B1 (тиамин). Его биологическая активность обусловлена коферментными свойствами, превращением в кокарбоксилазу, участвующую в построении ряда ферментов, которые катализируют ряд важнейших биохимических процессов (декарбоксилирование, ацетокислотный, пентозный цикл и пр.).

Витамин D (кальциферол) необходим для процессов регенерации, кроме того, он регулирует фосфорно-кальциевый обмен, поэтому при длительной ахолии наблюдается остеопороз.

Связь витамина К (викасола) с функцией печени хорошо известна. Это жирорастворимый витамин, необходимый для нормального свертывания крови. Так, при относительном снижении содержания протромбина восстановить эти нарушения можно введением витамина К. Витамин К может использоваться для дифференциальной диагностики желтух так: если свертывание крови и низкий уровень протромбина нормализуются введением витамина К, то это говорит об обтурационном процессе, если же картина не улучшается, то чаще всего речь идет о гепатоцеллюлярной желтухе. Затем, введение витамина

К при обтурационной желтухе повышает уровень протромбина, при паренхиматозной желтухе, связанной с гибелью клеток, не повышает.

При паренхиматозных процессах в печени наблюдается также дефицит аскорбиновой и никотиновой кислот.

Микроэлементы. Эти малозаметные вещества, о которых мы чаще вспоминаем во время глубокомысленных вещаний специалистов оккультных наук, постоянно присутствуют в печени, проходя через нее транзитом. Тем не менее, в печени постоянно находятся и в виде запасов железо, медь, цинк, марганец, молибден. Печень не была бы печенью, если бы не позаботилась о регулировании их обмена. При патологических процессах в печени запасы микроэлементов в ней резко истощаются, и создается большой избыток их в циркулирующей крови, что, естественно, является предпосылкой для серьезных расстройств.

Мы предлагаем Вам прочитать работу В.Н.Титова (1993) по биохимической диагностике заболеваний печени. Эта работа нам очень помогла в систематизации диагностического алгоритма.

ОБМЕН ФЕРМЕНТОВ Очень важным видом обмена, имеющим прямое отношение к диагностике заболе-

ваний печени, является обмен ферментов. Последние обеспечивают все (!) метаболические процессы. В печени не только синтезируется подавляющее их большинство, но и обеспечивается их динамическое постоянство, а также регулируется их распад.

Все ферменты имеют белковую природу, они синтезируются рибосомами гепатоцитов, сами клеточные органеллы гепатоцитов также имеют свой специфический набор ферментов. Так, митохондрии содержат преимущественно ферменты энергетического обмена, гранулярный эндоплазматический ретикулум - белкового синтеза, а гладкий ретикулум — углеводного и липидного синтеза. Большинство гидролаз содержится в лизосомах. Еще лет 15—20 назад было известно немногим более 2 тыс. ферментов. Каждый год их количество за счет вновь открытых возрастает приблизительно на 100. Около 50% белка идет на синтез ферментов, поэтому любая белковая патология — всегда ферментопатия. Ферментологический гомеостаз столь же важен, как и водный, электролитный, кислотный, а может быть, даже и более.

Существует несколько классификаций ферментов, в зависимости от функций клеток печени и их мембран, а также от места их образования. С этой точки зрения удобна класси-

фикация Bucheg и Klingenberg.

Iгруппа - органоспецифические ферменты:

1)секреторные;

2)индикаторные;

3)экскреторные.

II группа - клеточноспецифические ферменты.

III группаорганеллоспецифические ферменты.

Секреторные ферменты синтезируются в печени, затем выделяются в плазму крови и там осуществляют свое действие. Примером деятельности таких ферментов являются факторы свертывания (про- и антикоагулянты), холинэстеразы, церулоплазмин.

Распределение индикаторных ферментов в субклеточных образованиях гепатоцитов и эпителии желчных ходов помогает определить степень деструкции клеток. В цитоплазме гепатоцитов находятся аминотрансферазы АсАТ, АлАТ, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), в митохондриях - малатдегидрогеназа (МДГ), глутаматдегидрогеназа (ГлДГ) и изофермент м-АСТ. В эндоплазматическом ретикулуме локализованы детоксицирующие гидроксилазы, ацилазы, ферменты конъюгирования билирубина. В рибосомах гладкого ретикулума локализована холинэстераза, церулоплазмин. Здесь синтезируется а- фетопротеин, гидролитические ферменты локализованы в лизосомах.

Мембранно-связанные ферменты: у-глутаматтранспептидаза (ГГТП), щелочная фосфатаза (ЩФ), лейцинаминопептидаза - ЛАП, 5-нуклеотидаза, известные еще как холестатические, экскреторные, реактивные, расположены преимуществено в мембранах вблизи билиарного полюса гепатоцита или в каналикулярной мембране, а также в клетках желчных протоков. Гистохимически установлено, что молекулы ГГТП находятся, в основном, в мембранах, окружающих просвет желчных ходов, в цитоплазме гепатоцита. Главным субстратом фермента является глутатион. Повышение активности ГГТП можно наблюдать при многих заболеваниях печени, а также в результате воздействия разных химических соединений, в Том числе и многих лекарственных средств. При этом не обязательно должен иметься холестаз, поэтому правильнее называть эти ферменты мембранными или реактивными, а не холестатическими.

При холестазе активность ГГТП нарастает, в основном, за счет появившихся холестатических липопротеинов, носителей ГГТП-активности, таких, как липопротеин-Х (ЛП- Х) или медленно мигрирующие ЛПВП. Связь фермента с апобелками-А не ассоциируется с каким-либо определенным заболеванием, а обусловлена, в основном, отношением общего холестерола к активности ГГТП. У больных с иктеричной и аниктеричной формой холестаза основная фракция фермента ассоциируется с апобелками-В. Наоборот, у пациентов без холестаза небольшая часть апобелков-В связана с ГГТП. Не во всех случаях гипохолестеринемии повышается активность ГГТП. Большая часть ГГТП в сыворотке крови здоровых транспортируется ЛПВП. При внепеченочном холестазе активность ГГТП

вЛПВП понижена, по сравнению со здоровыми лицами.

Внебольшой степени активность ГГТП индуцируется многими лекарственными средствами: барбитуратами, антикоагулянтами, противоэпилептическими и противоревматическими средствами, глюкокортикоидами, цитостатическими средствами, анаболическими стероидами, наркотическими веществами, антибиотиками и др. Острые медикаментозные гепатиты с холестазом протекают с более высокой активностью фермента, чем цитолитические формы. Эстрогены, в том числе и контрацептивные средства, незначительно повышают активность ГГТП.

Внорме в крови находят 2 изофермента ГГТП, в условиях холестаза удается выделить 5 изоформ. Повышение активности ГГТП крови происходит при паренхиматозных повреждениях печени, приеме алкоголя, внутри- и внепеченочной обструкции желчных протоков, печеночной недостаточности при декомпенсации кровообращения, хроническом панкреатите, метастазах опухоли. Рост активности ГГТП обнаруживается после приема уже 30—80 г водки. В условиях приема больших доз алкоголя растет активность ГГТП и АсАТ, превышающим таковое АлАТ. Активность ГГТП повышается при токсическом влиянии лекарственных препаратов. Среди изоформ ГГТП фракция с подвижностью у-глобулинов является чувствительным тестом холестазаУпациентов с холангитом и опухолью печени.

При различных патологических состояниях, начиная с гипоксии и кончая некрозом клетки, эти ферменты выходят из клетки, попадают в кровь и определяются там в большем количестве. При гипоксии клетка как таковая сохраняется, речь идет об изменении проницаемости клеточных мембран, повышении их порозности. Некоторые индикаторные ферменты синтезируются и функционируют не только в печеночных клетках, так, аминотрансфераза есть в миокарде, поэтому при инфаркте миокарда увеличивается концентрация АсАТ в крови.

Вовлечение в патологический процесс митохондрий сопровождается ростом активности ГлДГ. Повышение активности ГлДГ является ранним признаком алкогольного гепатита, так как алкоголь метаболизируется в митохондриях. 8-10-кратное повышение активности ГлДГ при умеренной активации АсАТ и АлАТ характерно для обструктивной желтухи. Умеренно повышенная активность ГлДГ при значительном увеличении активности АлАТ и АсАТ более характерна для паренхиматозной гипербилирубинемии.

В работах последних лет указывается на недавно открытый фермент - тирозилсульфотрансферазу. Она локализуется в связанной с мембранами фракции, имеет 20кратные различия в индивидуальном уровне активности, что может отражать индивидуальные различия в степени посттрансляционного сульфатирования протеинов. Ее активность не коррелирует с хорошо знакомыми ферментами АсАТ и АлАТ, поэтому ее патофизиологическое и диагностическое значение пока неясно.

Экскреторные ферменты синтезируются в различных органах, в том числе и в печени, однако захват этих ферментов и транспорт осуществляется печеночными клетками. При нарушении экскреторной функции происходит рост активности этих ферментов в крови. Речь идет о внепеченочном росте, поскольку гипоферментия связана с невозможностью прохода всех ферментов через печень. Примером таких ферментов является ЩФ. Клеточно-специфические ферменты объединяют АТФ-фазу, 5-нукле-отидазу и ту же ЩФ, потому что в норме они накапливаются в гепатоцитах.

Органеллоспецифические ферменты, как явствует из названия, содержатся в органеллах гепатоцитов. К ним относится ГлДГ, которая находится в митохондриях и попадает в кровь при гибели клетки.

Подведем промежуточный итог. Определение ферментов в крови, названное Вроблевски энзимологической пункцией,- чрезвычайно важное исследование при заболеваниях печени. Изменения активности ферментов характеризуют тот или иной патологический процесс. Активность аминотрансфераз, как АсАТ, так и АлАТ, максимально возрастает при повреждении гепатоцита, однако рост этот неспецифический и в большей степени характеризует динамику процесса, чем его нозологическую принадлежность. Значительное увеличение активности этих ферментов наблюдается при острых гепатитах, при травмах печени, меньшее - при хронических гепатитах и циррозах и весьма незначительное - при опухолях. Специфические ферменты печени (фруктозо-1-фосфатальдолаза, урокиназа) в норме отсутствуют в плазме крови и появляются только при патологических состояниях печени. Активность сорбитдегидрогеназы и ГлДГ нарастает в начале воспалительного процесса и характеризует главным образом повреждение гепатоцитов. ЩФ представляет большую ценность для дифференциальной диагностики желтух, и рост ее активности имеет место при билестазе. Уменьшение активности холинэстеразы характерно для снижения функции печени.

Известный фермент церулоплазмин, представляет собой белковый комплекс (гликопротеин), в котором а-глобулин связан с медью сыворотки. Он увеличивается при альтерации и существенно растет при циррозе. ГГТП дает очень хорошую возможность для интерпретации функции печени. Изолированное повышение активности ГГТП заставляет думать о холестазе или раке печени, а высокая активность ГГТП и ЩФ существенно повышает вероятность опухоли При очень высокой активности ГГТП следует предположить наличие хронического алкоголизма, холестаза, рака печени, интоксикации или сочетание этих патологических процессов.

Метаболические процессы оцениваются функциональными нагрузочными тестами (бромсульфофталеиновый тест с бензойной кислотой, толерантность к галактозе). О состоянии экскреторных процессов судят по содержанию в сыворотке крови конъюгированного билирубина и желчных кислот, уробилиногена в моче. Снижение синтетических процессов в гепатоцитах при хроническом поражении печени отражает гипоальбуминемия, гипохолестеринемия, в том числе и гипо-а-холестеринемия, низкая активность холинэстеразы, снижение протромбинового времени, концентрация в крови фибриногена, ингибирование синтеза лецитинхолестеринацетилтрансферазы и накопление в крови свободного холестерина. Реактивные изменения эпителия желчевыводящих путей, явления внутрипеченочного холестаза отражают активность ЩФ, ГТТ, 5'-нуклеотидазы, лейцинаминопептидазы. Нарушение иммунного статуса оценивают на основании содержания в крови белков острой фазы (С-реактивного белка, a1-ингибитора протеиназ, орозомукоида), белковых фракций сыворотки крови при электрофорезе, определения классов имму-

ноглобулинов, показателей тестов клеточной иммунологии. Этиологические факторы оценивают по данным иммунологических тестов: AT к вирусу гепатита А или В и т.д. Наличие неопластического процесса можно подтвердить при исследовании а-фетопротеина, белков-маркеров опухолевого процесса.

Нарушение функции печени сопряжено с изменением обмена ЛП. Изменение рецепторного взаимодействия ЛП с гепатоцитами, ингибирование липолиза приводят к гиперлипопротеинемии. Гипертриглицеридемия характерна для разных патологических процессов в печени. Гиперхолестеринемия чаще встречается при закупорке желчных протоков и обтурационной желтухе, а также при поражении паренхимы печени. При хроническом гепатите в крови накапливается свободный холестерин в результате снижения его эстерификации в сосудистом русле. При выраженном холестазе формируется холестатическая макроформа - ЛП-Х, который является комплексом в-ЛП с фрагментом плазматической мембраны, возникающим в условиях действия желчных кислот как детергент.

ЛАБОРАТОРНЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В ГЕПАТОЛОГИИ

Вы никогда не задумывались, почему существуют понятные, хорошо принятые всеми врачами классификации снижения функции почти всех органов, кроме печени? Вспомните - застойная сердечная, почечная, дыхательная недостаточность. Попробуйте, покопайтесь в памяти и приведите классификацию печеночной недостаточности. Желающих создать ее было немало, мы сами, грешные, тоже предложили свою, оригинальную еще в 1971 г. Но никому ни наша, ни чужие классификации не пришлись по душе. В чем же дело? А причин много.

Мы все время говорим об уникальности и парадоксальности печени. И это не красивые слова. Никто еще не смог решить задачу с таким числом составляющих - речь идет о чрезвычайно больших, но все же индивидуальных способностей печени к регенерации и компенсации своих функций. Известно, во-первых, что сохранение только 20% функционирующей паренхимы позволяет компенсировать функцию всего организма. Во-вторых, число самих функций еще никто не подсчитал, но важно, что их снижение идет неравномерно и неодновременно. Отсюда следует, что выбрать какой-либо один стержневой признак (например, концентрацию креатинина при почечной недостаточности) невозможно. Поэтому один (даже пять) клинический симптом или очевидное нарушение одной из функций печени, не могут быть основанием для выводов о характере изменений в этом органе в целом.

Огромное разнообразие процессов, происходящих в печени, связано с присутствием многочисленных ферментов в отдельных структурных элементах клетки. «География» повреждения структурных единиц печеночной клетки определяет сущность обменных нарушений. Так например, при вирусном воспалении печени патологические изменения в ней относятся, прежде всего, к гранулярной сети цитоплазмы, и нарушению подвергается главным образом белковый внутриклеточный обмен. При некоторых отравлениях, при которых первично страдает гранулярная сеть цитоплазмы, уменьшается синтез липопротеинов, что ведет к жировому перерождению печени.

Различные этиологические факторы, повреждающие одни и те же структурные элементы печени и часто проявляющиеся похожими биохимическими нарушениями, при морфологических исследованиях могут давать различные патологические картины. Поэтому для постановки правильного диагноза исключительно важна внимательная клиническая оценка в сопоставлении с результатами морфологических исследований. Хотя лабораторные исследования не позволяют определить этиологию данного заболевания, они дают возможность ориентировочной оценки типа повреждения печени.

Основными патологическими процессами, которые можно оценить современными диагностическими методами, являются повышение проницаемости мембран гепатоцитов,