3 курс / Общая хирургия и оперативная хирургия / Болезни_печени_и_почек_Шулутко_Б_И_

Пункционная биопсия в значительной мере облегчила задачу дифференциальной диагностики, позволила распознавать не только характер заболевания, но и его морфологическую форму, что определят выбор метода лечения и прогноз.

В опытных руках пункционная биопсия стала относительно безопасной, не имеющей практически никаких осложнений, а информативность ее настолько велика, что с ней не может сравниться практически ни один другой метод исследования. Благодаря пункционной биопсии, удается обнаружить заболевание при латентном течении, на ранних стадиях, когда никаких нарушений функции почек еще не наблюдается. Этот метод в специализированных нефрологических клиниках Москвы, С.-Петербурга и других городов нашел чрезвычайно широкое применение.

КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ В НЕФРОЛОГИИ

Прежде чем перейти к изложению сути отдельных форм нефропа-тий, необходимо остановиться на очень сложных взаимоотношениях почек и организма, которые, на мой взгляд, объясняют целый ряд явлений. Почки занимают одно из ведущих мест среди органов, отвечающих за метаболические процессы, процессы регуляции, более того, за поддержание гомеостата. Надолго почек падает львиная доля усилий по очищению организма от токсичных продуктов, а также по регуляции как эндокринно-гормонального гомеостаза, так и всех видов обмена. Судите сами. Почки регулируют эритропоэз, являются ключевым органом в регуляции артериального давления, принимают самое активное участие в регуляции водно-солевого, углеводного, белкового и жирового обмена. Я назвал далеко не все «обязанности» почек, но даже то, что сказано, свидетельствует о чрезвычайной важности их функции. Если к этому еще добавить, что через почки при очень малом их размере (ну что собой представляет масса двух маленьких почек?!) протекает огромное количество крови. Каждые 4 мин весь почечный объем кровопотока полностью обменивается. Еще одной очень важной особенностью функционирования почек является тот факт, что каждая капля крови каждые 4 мин проходит через один и тот же клубочек и тем самым подвергается очень важному процессу очищения, процессу фильтрации. Эта закономерность создает предпосылки для целого ряда патологических состояний.

Далее - очень важное положение, объясняющее многое в проявлении патологического состояния почек Речь идет вот о чем. Почки реагируют на любой раздражитель - ирритант, каким бы этот ирритант ни был - внезапное повышение артериального давления, изменение гомеостаза, иммунное воспаление, инфекция, - на все это почка отвечает достаточно стереотипно и в то же время подчас неспецифически. Хочется, чтобы эту мысль Вы очень хорошо усвоили. Она очень важна. Стереотипность «почечного ответа», с одной стороны, специфичность - с другой, приводит к тому, что самые разные заболевания почек проявляются одними и теми же симптомами. Этим объясняется тот факт, что клинически поставить диагноз почечного заболевания порой бывает очень трудно, потому что нет такого почечного заболевания, которое бы не сопровождалось протеинурией, гематурией, более того, даже возможным развитием нефротического синдрома. Это уникальная ситуация в нефрологии, когда самые различные раздражители вызывают одну и ту же реакцию. Значит, с одной стороны - неспецифичность, с другой - стереотипность ответа. Поэтому когда мы говорим о поражении клубочков, интерстициального аппарата или сосудов почек, мы всегда подразумеваем условность этого выделения, поскольку в каждом случае почка реагирует всей своей структурой. В любом патологическом процессе задействованы и клубочки, и тубуло-интерстициальный аппарат, и сосуды. Другое дело, что соотношение тяжести этих поражений может быть разное, но Вы не найдете ни одной формы заболеваний почек с изолированным поражением клубочков, сосудов при полностью интактной остальной почечной структурой. Такого не бывает. Эти особенности патологии почек, конечно, усложняют ее понимание.

Высказанная мысль понятна. Все проявления заболеваний точек сводятся к основным синдромам - мочевому, нефротическому, гипертензионному и почечной недостаточ-

ности. Последний синдром выходит за рамки «частного», он в наше время заслуженно стал «эпицентром» внимания не только нефрологов, но и физиологов, иммунологов, трансплантологов, инженеров, конструкторов, политических и общественных деятелей. Сказанное диктует целесообразность помещения этого раздела в отдельную главу.

МОЧЕВОЙ СИНДРОМ

Самое частое патологическое проявление заболеваний почек, с которым сталкивается врач,- мочевой синдром. Его разнообразие и неспецифичность вносят дополнительные трудности в поиск причин возникновения последнего. Естественное возражение, что сам по себе синдром не может быть основой диагноза - лишь слабое утешение, поскольку именно при заболеваниях почек мочевой синдром может оказаться единственным клини- ко-лабораторным проявлением поражения почек. Мы разберем основные проявления мочевого синдрома: гематурию и протеинурию. Неизбежна фрагментарность изложения, но... нельзя объять необъятное.

Гематурия. Существуют многие алгоритмы установления природы гематурии. Выберем выделение болевой и безболевой форм. Логично также дифференцировать гематурию по ее происхождению (почечную, лоханочную, мочеточниковую, пузырную и т.д.), но такой подход требует верифицировать источник гематурии, что не всегда легко сделать.

Болевая форма согласуется с травмой (травма почек), почечной коликой и (или) выявлением конкрементов при предварительном обследовании (мочекаменная болезнь). Возможны болевые ощущения при гематурии у больных серповидноклеточной анемией, с увеличением размеров почек (поликистоз); не исключено сочетание с лейкоцитурией, бактериурией (инфекция мочевых путей, возможные циститы, у мужчин - простатиты); лейкоцитурией, бактериурией в сочетании с лейкоцитарными цилиндрами (пиелонефрит).

Безболевая форма гематурии заставляет подумать о ГН (в этом случае возможно сочетание с протеинурией, эритроцитарными цилиндрами). Необходимо помнить о вероятности опухоли. Далее идут более редкие (или «менее важные») причины: нарушения свертывания крови (дефект коагуляции) при лечении гепарином, цитотоксическими лекарственными средствами. Кроме того, возможны: ангиографически установленные аномалии сосудов почек (возможные артериовенозные шунты), признаки системных заболеваний, обычно проявляющиеся также протеинурией, возможными эритро-цитарными цилиндрами (васкулиты).

Приведенный перечень может показаться большим, но даже он не вместил всех возможных заболеваний, например таких, как диабетическая нефропатия, амилоидоз. Для последнего гематурия, как будто бы, нехарактерна, но именно на такой комбинации (амилоидоз и гематурия) мы неоднократно попадали впросак. Предлагаемый выше алгоритм анализа причин гематурии и учета дополнительных симптомов, безусловно, себя оправдывает, однако даже новичок в нефрологии может рассказать о многих случаях безболевых конкрементов почек, пиелонефритах и, наоборот, болях, возникающих у больных с опухолью почек.

В капитальной монографии под редакцией H. Sarre (1976) предложен достаточно удобный алгоритм диагностики гематурии: пузырная (циститы, опухоли, камни, дивертикулы, травма), мочеточниковая (камни, опухоль, стриктуры), почечная (опухоль, пиелонефрит, камни, травма, гидронефроз, туберкулез, нефриты и др.). Заболевания названы в порядке убывания частоты симптома. Но это только перечень...

Какой же выход из этого лабиринта? Наверное, прежде всего необходимо разобраться в механизме почечной гематурии. Этот вопрос не столь прост, как может показаться.

Вам внушали с первых курсов института, что гематурия при ГН - клубочкового происхождения. А как же может быть иначе? Основное место поражения - сам клубочек, следовательно, и гематурия из клубочковых капилляров. Приводят доводы в виде «веще-

ственных доказательств» - истончение базальной мембраны капилляра клубочка, обнаруженное у 10% детей, при некоторых формах нефрита. Говорят о дефекте базальной мембраны клубочка, обусловленном ИК. Другие доказательства носят не столь «прямой» характер. Обнаружена гиперпродукция почками активатора фибринолиза - урокиназы, накапливаются мощные иммунные ингибиторы антигемофильных факторов, возможна локальная активизация фибринолиза. А дальше совсем эфемерные роль заряда и фрагментации эритроцитов. Очевидно, что указанные расстройства не могут рассматриваться как важное звено в патогенезе гематурии.

Основной довод сторонников гломерулярного механизма прохождения эритроцитов - доказанная измененная проницаемость капилляров, особенно ярко проявляющаяся при васкулитах, инфекциях и т.д. Но ведь речь идет о капиллярах обычных, а не клубочковых. Рассматривать оба варианта капилляров как аналоги нельзя. У них только общее название. Структура и, естественно, функция обычных и клубочковых капилляров принципиально различны. В этом случае необходимо изучить возможность транссудации эритроцитов через конкретный трехслойный (разрядка наша - Б.Ш.) сосуд (рис. 18). Не случайно при чрезвычайно большой частоте этого симптома доказательства движения эритроцитов через базалыгую мембрану гломерулярного капилляра единичны. В то же время работ, в которых высказаны сомнения, гораздо больше.

Первое, что бросается в глаза, - это отсутствие корреляции между выраженностью изменений клубочков и степенью гематурии. Более того, отсутствует качественное и количественное различие гематурии при клубочковых и тубуло-интерстициальных заболеваниях. Логично было бы наблюдать нарастание гематурии при нефротическом синдроме, когда проницаемость ГБМ особенно велика. Однако этого не происходит. Все приведенные сведения о нарушении гемостаза, структуре и функции самих эритроцитов ни в какой степени не свидетельствуют в пользу гломерулярного происхождения гематурии.

В1983 г. мы высказали свою точку зрения на механизм гематурии. На наш взгляд, основное место выхода эритроцитов - перитубулярные капилляры, т.е. гематурия имеет капилляро-канальцевый механизм. Косвенно в пользу названного механизма, наряду с безусловной близостью канальцев и капилляров, говорят ранние изменения капилляров, как при нефритах, так и даже при пограничной артериальной гипертензии (рис. 19). У нас появились единомышленники - Л. Симпсон и соавт. (1987). Проспективное изучение 65 больных с «первичной» гематурией позволило Дж. Коплей и Дж. Хасбарген (1984) прийти

квыводу, что только пункционная биопсия может решить вопрос о заболевании, за ней стоящим.

Взаключениеэтогоподразделаважноотметитьнеспецифичностьсимптомагематурии. Еслипринятьпредлагаемыймеханизмпочечнойгематурии, тоочевидно, чтоговоритьоклубочковойиликанальцевойгематуриинеприходится. Однимиздоводовзапредлагаемыймеханизм можетбытьтотфакт, чтосторонникидругойточкизрениянепредложилиниодноюнадежного диагностическогокритерия. Ноиотрицаниетрадицийнеприближаетнаскрешениювопроса. Очевидно, чтоприродугематуриипринефропатиях, ееотношениекпоражениютогоилииного отделанефрона, аследовательно, установлениеприродызаболевания(нозологическийдиагноз) нужнорешать, ориентируясьненахарактергематурии, анасопутствующиепризнаки. Установлениедругихсимптомовзаболеванияпомогаетвверификацииприродыгематуриивгораздо большейстепени, чеманализхарактера самойгематурии. Данноеположениенеследуетпонимать слишкомбуквально, нодлябольшинстваслучаевгематуриионо, безусловно, верно.

Протеинурия. Диагностическоезначениеэтоговсегдагрозноговглазахврачасимптома наредкостьнеоднозначно. Самфактобнаружения белка в моче - только начало поиска, поскольку и сама протеинурия, и состав белков мочи неоднородны. Количественный и качественный анализ белков мочи должен позволить сделать очень серьезные выводы, как о характере, так и о местах поражения. Этот раздел очень трудно писать в отрыве от следующей главы, посвященной нефротическому синдрому, однако... протеинурия - это

только часть мочевого синдрома, поэтому основные положения должны рассматриваться в настоящем разделе.

Правильное объяснение протеинурии возможно только при достаточно полном знании ее механизмов, топографии существующих барьеров на пути плазменных и тканевых белков в мочу. Как известно, полный объем крови человека через почку проходит через 4-5 мин, суточная фильтрация, осуществляемая в капиллярах клубочков, составляет около 200 л (!).

Таким образом, гломерулярный фильтр - сложная 4-5-ступенчатая селективная система фильтрации. Важно, что относительно механическая система дополняется и электрическим барьером, т.е. возможность прохождения через фильтр связана еще и с электрическим зарядом. Известно, что альбумин плазмы может менять свой электрический заряд в зависимости от рН. Альбумин, в норме заряжённый отрицательно, отталкивается отрицательно заряженным гломерулярным гликокаликсом. Потеря этого гликокаликса может вести к повышению фильтрации альбумина.

Неоднородность протеинурии очевидна, рассматривается гломерулярная, тубулярная и смешанная протеинурия, протеинурия переполнения (over-flow), секреторная и гистурия. Гломерулярный тип протеинурии может быть селективным, неселективным и смешанным.

Перечислим возможные причины канальцевой протеинурии: острый канальцевый некроз, отторжение трансплантата, действие нефротоксических агентов различного происхождения, инфекции и обструкции мочевых путей, болезнь Вильсона, балканская нефропатия, синдром Фанкони.

Какие белки и как могут попасть в мочу? Альбумин, как уже указывалось выше, фильтруется в клубочках в количестве, значительно превышающем его экскрецию с мочой. Разница реабсорбируется в проксимальном канальце, в меньшей степени - в дистальных, причем скорость этой реабсорбции не превышает 30 мг/мин. Белки с малой молекулярной массой (вазопрессин, инсулин, глюкагон, АКТГ, гормон роста, паратгормон, лизоцим, фрагменты легких цепей и микроглобулины) свободно фильтруются в клубочках.

Все эти белки полностью или почти полностью реабсорбируются в проксимальных канальцах с учетом, естественно, максимально возможной скорости реабсорбции. Если загрузка канальцев превышает указанный предел, как это бывает, например, при миеломной болезни, то нереабсорбированный белок выделяется с мочой. При этом надо учитывать, что реабсорбция белка неселективна, поэтому перегрузка одним каким-либо видом белка проксимального канальца приведет к неполной реабсорбции и других названных выше белков. Нужно учитывать исключительно важный фактор - количественную сторону реабсорбции белка. У здорового человека клиренс названных белков колеблется от 40 до 80%, поэтому падение клубочковой фильтрации может вести к задержке этих белков в плазме.

Некоторые белки не получили общенародного признания, тем не менее, о них нужно сказать несколько слов. β2-микроглобулин представляет собой низкомолекулярный белок, подробно описанный в 1968 г. Д. Бергардом и А. Бирном, состоит всего из одной полипептидпой цепи, построенной из 100 аминокислотных остатков, с относительной молекулярной массой 11800 и радиусом 1,6 нм. Этот белок идентичен легким цепям 1-го класса, гистосовместимым с антигенами HLA-A, В и С.

β2-микроглобулин в свободной форме присутствует во всех биологических жидкостях организма, а в комплексе с другими структурами - на поверхности практически всех зрелых клеток, за исключением эритроцитов, его суточный синтез составляет 100-150 мг. На поверхности лимфоцитов β2-микроглобулин связан с HLA-комплексом и является его постоянной составляющей. 95% свободного β2-микроглобулина фильтруется в клубочках и затем почти полностью реабсорбируется в проксимальных канальцах. Экскреция β2- микроглобулина с мочой у здоровых составляет 0,1 % от профильтровавшегося и равна

(1,98±0,15). При этом рост суточного диуреза концентрации β2-микроглобулина в моче не меняет.

Специфика обмена β2-микроглобулина позволяет использовать его определение для дифференциации клубочковой и канальцевой протеинурии, а также для установления степени нарушения как клубочковой фильтрации, так и канальцевой реабсорбции. При этом точность суждения существенно больше, чем при использовании теста с креатинином.

Следующий вид представлен особым гликопротеином с большой относительной молекулярной массой (7 000 000), экскретируемый здоровым человеком в количестве 3060 мг/сут. Этот белок был изолирован, очищен и идентифицирован в 1952 г. И.Тамм и Ф.Хорсфалл. В последующем этот белок стали называть по имени авторов. Место его синтеза и типичная локализация - эпителий восходящей части петли нефрона. Белок Тамм -Хорсфалл обладает рядом необычных физико-химических свойств.

При увеличении его концентрации, а также электролитов и водородных ионов, происходит агрегация белка с образованием геля. Этот гель является матриксом образующихся цилиндров. Еще за 20 лет до описания этого белка И. Тамм и Ф. Хорсфалл дали замечательное описание его свойств дал Т. Аддис.

«Цилиндры в моче образованы веществом, которое растворяется при снижении концентрации водородного иона и соли мочи. Это свойство гиалиновых цилиндров может быть полезным для отделения вещества, из которого они состоят, от других форменных и неформенных составных частей мочи. Если мочу заменить на 0,9% хлористый натрий, то гиалиновые цилиндры, тем не менее, сохранятся. Прибавление некоторого количества уксусной кислоты создает вещество в аморфном желатинообразном виде, его можно отцентрифугировать, снова растворить в солевом растворе и ощелачивать столько раз, сколько это необходимо для того, чтобы достигнуть практически почного разделения с мочой....

При изменении реакции от щелочной до кислой происходит быстрое образование геля, который является чистым гиалиновым цилиндром. Но если мы прибавим к раствору красные кровяные клетки, эпителиальные клетки..., то они будут захвачены в гель в период его образования и мы обнаружим их внутри цилиндра. Таким образом, существует столько видов цилиндров, сколько может быть и различий в содержимом жидкости в канальце в момент образования цилиндров».

Прекрасное описание. Оно помогает ответить на несколько вопросов. Во-первых, - природа цилиндров и место их образования. Показательно, что альбумин присутствует в цилиндрах в ничтожном количестве - не более 2%. Во-вторых, уже Т. Аддису было известно, что эритроцитарные цилиндры формируются из содержимого канальца и не являются доказательством гломерулярного происхождения эритроцитов. Об этом позже как-то забыли.

Рассмотренные физиологические закономерности позволяют дифференцировано подойти к анализу протеинурии. Первый вопрос, встающий перед врачом, - где граница нормального и патологического состояния, и второй - всякая ли ренальная протеинурия - проявление поражения почек? Вопросы эти не риторические, они стояли перед нами многократно и решались даже в условиях специализированной клиники нелегко. Хорошо известно, что у здорового человека за сутки выделяется до 300 мг белка. Традиционный способ определения с сульфосалициловой кислотой не всегда улавливает это количество белка. Рост степени протеинурии без очевидного поражения почек возможен в связи с тяжелой физической нагрузкой, застойной сердечной недостаточностью, лордозом, стрессом, пищевой перегрузкой белком. Степень протеинурии может быть весьма внушительной и достигать 5 г/сут. Частота отчетливой протеинурии, не связанной с заболеваниями почек, составляет 1% при скрининговых исследованиях.

Наш клинический опыт заставляет предельно осторожно оценивать протринурию при здоровых почках. Большая часть белка плазмы, экскретируемая с мочой в подобных условиях, представлена альбумином (от 40 до 80%), кроме того, можно выявить оц- и аг-

глобулины, гормоны, ферменты, иммуноглобулины и пептиды. Кроме плазменных, в моче могут быть и тканевые белки: уромукоид, гликопротеины, ферменты и орган сспсцифические антигены. При пункционной биопсии почек у спортсменов с выявленной изолированной альбуминурией (10 человек), мы во всех случаях находили структурные изменения ночек, очаговую сегментарную мезангиальную пролиферацию и (или) тубулоинтерстициальные изменения (дистрофию эпителия канальцев, отечность интерстиция, реже его умеренный склероз).

Нелишне помнить, что сама лекарственная терапия может тем или иным образом менять суточную потерю белка с мочой. Наиболее убедительное сокращение последней достигается назначением комбинации глюкокортикоидов, цитостатиков, антикоагулянтов и ангиагрегантов. Описано уменьшение протеинурии при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов, введении больших доз у-глобулина, дериватов ПГ. Механизм этого явления связывают с ингибицией каликреин-кининовой, комплементарной, коагуля- ци-онной систем и функцией тромбоцитов.

Значение патологической протеинурии настолько неоднозначно, что одна только систематизация этого симптома заняла бы очень много места, тем более, если бы мы привели хотя бы часть существующих классификаций. Будем рассматривать протеинурию по ее механизмам: клубочковому, тубулярному и в связи с гиперпродукцией белка. Поскольку перечень заболеваний, сопровождающихся протеинурией, слишком велик, назовем те, которые могут не сопровождаться протеинурией. К таким заболеваниям относят интерстициальный нефрит, инфекцию мочевых путей, обструктивную уропатию, нефролитиаз, поликистоз почек, гиперкальциемическую и гипокалиемическую нефропатии. Мы полагаем, что столь осторожная формулировка вполне оправдана, поскольку названные заболевания, манифестируясь именно значительной протеинурией, ставят в тупик лечащих врачей.

Не менее важным представляется знание возможных ошибочных оценок положительных результатов исследования мочи на белок, особенно при использовании сульфосалицилового метода: при высококонцентрированной моче, массивных пиуриях и гематуриях, при использовании рентгеноконтрастирующих веществ, больших доз пенициллина и цефалоспоринов, а также при наличии метаболитов сульфаниламидов в моче. Очевидно одно: сегодня говорить о протеинурии вообще бессмысленно. Нужно рассматривать дифференцированно состав экскретируемых с мочой белков.

Важную роль в понимании сущности протеинурии играет ее селективность. При высокоселективной протеинурии в мочу экскретируются белки только с низкой молекулярной массой, при неселективной наряду с низкомолекулярными белками с мочой выделяются белки с высокой молекулярной массой - у-глобулины, а-макроглобулин, липопротеины и т.д. Характеризуя степень селективности протеинурии по индексу селективности (процентное отношение клиренса IgG к клиренсу альбумина), высокоселективную протеинурию определяют при индексе менее 15%, умеренную - при индексе от 15 до 30% и иизкоселективную - при индексе более 30%.

Тем не менее, определение селективности протеинурии - только часть этого диф- ференциально-диагностического процесса. Выявление альбуминурии имеет важное диагностическое значение. От величины последней зависят организменный пул альбумина, скорость его метаболизма. Для выявления поражения канальцев по характеру протеинурии наиболее важным критерием остается выявление β2-микроглобулина и белка Тамм - Хорсфалл.

Пора уже развенчать традиционное представление о возможности использования данных мочевого синдрома для верификации природы АГ. Известно, что наличие протеинурии позволяет склониться к симптоматическому варианту АГ. Мы неоднократно сталкивались с присутствием белка в моче, причем в ряде случаев в значительном количестве (более 1 г/сут) при клинически и морфологически доказанной эссенциальной АГ.

Попробуем подвести итоги. Оценивая протеинурию «донефроти-ческого» уровня, необходимо тщательно верифицировать тип белка. Только это позволит использовать для

реальной диагностики места и глубины поражения нефрона такой важный симптом почечного неблагополучия, как протеинурия. Важен учет обстоятельств возникновения протеинурии: появление или нарастание ее в момент возникновения почечной недостаточности свидетельствует о снижении канальцевой реабсорбции белка и не вынуждает приписывать даже большую протеинурию патологическому процессу в клубочках. В реальной практической деятельности при невозможности проведения тонкого исследования природы протеинурии, по-видимому, целесообразно опираться на общепринятые критерии ту- було-интерстициального поражения и при наличии последних допускать возможность «канальцевой» протеинурии. Прогностически состав белка мочи остается более важным показателем, нежели величина суточной потери белка с мочой. И последнее. Умеренная протеинурия (т.е. меньше 3 г/сут) не приводит к снижению общего белка крови и, следовательно, не требует принятия мер к стимуляции синтеза белка.

При потерях с мочой лимфы выявляется так называемая хилурия («молочная моча»). «Молочная моча» содержит триглицериды и коллодную суспензию альбумина, лецитина, холестерина и мылов. Хилурия может быть вызвана обструкцией лимфатической системы.

НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Уже давно нефрологов волнует загадочное состояние, при описании которого еще никто не рискнул поставить все точки над L Речь идет о нефротическом синдроме (НС). До сегодняшнего дня определение этого состояния отсутствует. Одно из последних предложений: НС - симптомокомлекс, при котором отмечаются протеинурия более 3 г/сут, гипоггротеинемия (уровень белка менее 60 г/л), гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия и отеки. Оставляя в стороне дидактические проблемы, это определение не отражает сути процесса, его структурной основы и характеризует НС лишь по внешним признакам.

Мы с первых страниц книги условились, что для каждого клинического явления будем пытаться найти морфологический эквивалент; применительно к НС это означает найти общие структурные поломы для всего многообразия стоящих за ним заболеваний. Уникальность НС в том, что он остается единой маской многих очень несхожих между собой, принципиально различающихся заболеваний. Вот перечень некоторых причин (заболеваний) НС:

-поражения клубочков: гломерулонефриты, пролиферативные (постинфекционные, ме- зангиально-, мембранозно- и очаговые пролиферативные, быстропрогрессирующий, волчаночный) и мембранозный; другие гломерулярные болезни - липоидный нефроз, героиновая нефропатия, врожденный НС, гломерулопатия отторжения; метаболические расстройства: сахарный диабет, амилоидоз, болезнь легких цепей;

-смешанные заболевания - АГ (чаще тяжелая), тубуло-интерстициальный нефрит (редко), серповидноклеточная анемия, паранеопластические состояния, лекарственные поражения почек, макроглобулинемии.

Известно, что большинство гломерулярных болезней имеют иммунную природу. Исходя из этого, предлагали расценивать НС как иммунологически наиболее напряженное состояние. Но в подобное представление не вписываются ни липоидный нефроз, ни серповидноклеточная анемия, ни хронический интерстициальный нефрит, ни многие другие состояния. Поэтому искать решение загадок НС в иммунологии, по нашему мнению, малоперспективно. Но и это не все. Возникает вопрос - почему НС в одних случаях обратим, а в других - всегда прогрессирующее состояние? Очевидно, что за этим стоят разные механизмы (различные поврежденные структуры) массивной протеинурии. И, наконец, почему в одном случае последняя продолжается годами и не приводит к гипопротеинемии, дислипидемии, а в других довольно быстро приводит не только к расстройствам белкового и липидного обмена, но и к массивным отекам? А если такое возможно, то какое диагностическое значение имеет каждый входящий в состав НС симптом?

Поиски первопричины НС мы традиционно начинаем с выяснения механизмов протеинурии. Учтем, что при движении крови через клубочек весь клубочковый объем плазмы фильтруется через капилляры и следует дальше вдоль мембран, ограничивающих клетки канальцев. Благодаря «работе» последних, из первичной мочи реабсорбируются многие ее составные части, постоянно обновляя внутреннюю среду организма. При этом почки играют существенную роль в обмене белков плазмы крови. Во-первых, почки предотвращают проникновение в мочу крупномолекулярных белков, а во-вторых, осуществляют фильтрацию, реабсорбцию и катаболизм низкомолекулярных протеинов. Нарушение этих сложных процессов в результате патологических состояний в почках закономерно вызывает протеинурию. В случае плазменной массивной протеинурии последняя в 90% случаев имеет клубочковое происхождение. При этом теряется селективность капиллярного барьера, и в мочу проникают белки с высокой относительной молекулярной массой 600 000-500 000 - альбумин и глобулины. ГН может служить примером заболевания, при котором наблюдается преимущественно клубочковая протеинурия. Однако точные механизмы массивной протеинурии при ГН неясны. Известно, что сравнительно большие потери почечного тканевого уропротеина - белка Тамм - Хорсфал - не вызывают НС. Более того, трансгломеруляр-ные потери белка Бенс-Джонса, β2-микроглобулина тоже не способствуют развитию НС. Так что в данном случае речь может идти о потерях альбуминов и глобулинов только через клубочковый фильтр.

Как известно, каждый симптом, и тем более синдром, имеют свои механизмы развития, т.е. патогенез. Применительно к НС это на столько сложно, что до сих пор так и не определено. Если Вы посмотрите литературу по этому вопросу, то убедитесь, что патогенез НС подменен попытками вскрыть патофизиологические механизмы отдельных симптомов. Мы попытались в клинике вскрыть сущность НС на основе сопоставлений функциональных и морфологических данных при различных видах массивной протеинурии.

Нам удалось показать, что любой массивной протеинурии сопутствует деструкция малых отростков подоцитов. Если протеинурия селективная, то речь идет об изолированном повреждении подоцитов, если несетективная, то этим изменениям сопутствует деструкция ГБМ. Показательно, что в случае неселективной прогеинурии, не связанной с мембранозным ГН, ее изменения видны только при использовании электронной микроскопии. Эти данные хорошо согласуются с приведенными выше описаниями нормальной и измененной структуры ГБМ. Попытки обнаружить (уже не нами) общие патогенетические механизмы НС, не зависящие от этиологической принадлежности последнего, привели к обнаружению особого витамина - К-зависимого протеина С. Этот белок активно влияет на V и VIII факторы свертывания и при НС его содержание заметно растет.

Конечно, гипотетически можно предположить, что поражение подоцитов вторично по отношению к самой протеинурии, более того, может быть это просто компенсаторная реакция («затыкание дыр»), а имеющиеся изменения в цитоплазме подоцитов тоже вторичны. Тогда механизм протеинурии будет рассматриваться иначе. Селективная протеинурия обусловлена невидимыми (недоступными для современных методов исследования) повреждениями, возможно, изменением электрического заряда мембраны и (или) конформацией белка, неселективная - более грубыми, уже регистрируемыми с помощью микроскопа повреждениями ГБМ. Но, поскольку трудно быть уверенным в том, чего сам не увидел, нам представляется наиболее убедительным подоцитарный механизм селективной и мембранозный - неселективной протеинурии. Именно неселективная протеинурия может быть вызвана нейтрализацией анионных участков ГБМ.

Судя по перечню заболеваний, стоящих за НС, можно говорить о различных механизмах повреждения капиллярной стенки. Наиболее типичным, по-видимому, остается иммунное повреждение, причем «последнее слово» будет за нарушениями гемостаза. Локальное нарушение свертываемости крови вызывает целый ряд структурных изменений, в том числе отложения фибрина, редукцию капиллярного русла и выключение механизма нормального обновления материала ГБМ.

Недостаточно выяснены механизмы повышенной сосудистой проницаемости в патогенезе НС. Предполагается, что главная роль принадлежит клеточным (лейкоцитарным) факторам и биологическим аминам (гистамину), активации калликреин -кининовой системы крови.

Другой, частный путь расстройства сосудистой проницаемости - микроангиопатия, характерная для сахарного диабета вообще и для диабетического гломерулосклероза, в частности. При диабетическом гломерулосклерозе гиалиновые массы осаждаются в эндотелиальных клетках, деформируют ГБМ. Схожее нарушение имеет место при амилоидозе, только, в отличие от гиалина, при диабете в данном случае откладывается атипичный протеин. До сегодняшнего дня дискутируется вопрос о месте отложения: в самой мембране с ее альтерацией или же вне мембраны. Но и в этом случае признается деструкция самой мембраны.

Далее, возможно прямое токсическое действие на мембрану и подоциты при воздействии солей тяжелых металлов, лекарственных вариантах интерстициального нефрита. Схожим механизмом, очевидно, формируется НС при серповидноклеточной анемии с обязательным развитием анемической гипоксии. В последнем случае нельзя исключить ка- кой-нибудь врожденный дефект, возможно, общий с самой анемией. Развитие одного и того же симптома при воздействии разных факторов, по-видимому, объяснимо стандартностью ответа структур почек на разные виды повреждения.

При липоидном нефрозе причиной повреждений подоцитов уже давно считали их врожденную неполноценность, называют также исходно повышенную их чувствительность, нарушение функции Т-лимфоцитов, выделяющих фактор растворимости, вызывающий усиление гломерулярной капиллярной проницаемости. Возможна совокупность указанных изменений.

Мы попытались рассмотреть возможные механизмы массивной протеинурии - этого первого и ведущего симптома НС. Вторым признаком НС является гипоальбуминемия. С ней, как будто бы, все ясно: теряется большое количество белка, синтез альбумина истощается, развивается гипоальбуминемия. Но и здесь далеко не все понятно. Во-первых, это не только нарушение синтеза альбумина. Говорить надо о диспротеинемии. Диспротеинемия выражается не только в резком уменьшении концентрации альбумина в крови, но и в повышенном уровне а2- (от 12 до 74%) и β-глобулиновых фракций. В а2-глобули- новой фракции увеличено содержание гаптоглобинов и а2-макроглобулина. Это обусловлено их избирательной задержкой в кровеносном русле в связи с большой молекулярной массой, снижением катаболизма и, возможно, повышенным синтезом. Содержание у- глобулинов чаще понижено, хотя при некоторых нефропатиях (волчаночный нефрит, амилоидоз) может быть и повышено.

Во-вторых, связь гипоальбуминемии с потерей белка не очень убедительна. Судите сами. Существует понятие острый НС. За одну ночь больной отекает, отекает тяжело, отеки резко выраженные. Налицо все признаки НС. Каким образом за 12 ч успели сформироваться все названные связи? Объяснение может быть только одно: НС - патологическое состояние, существенно выходящее за пределы одного органа - почек. Очевидно, что НС - болезнь организма в прямом смысле этого слова.

Расстройства липидного обмена рассматриваются как мера компенсации по отношению к сниженному синтезу альбумина. Дело в том, что синтез альбумина и холестерина идет общими метаболическими путями. Компенсаторно растет синтез липопротеидов и холестерина в печени. Это находит и свое морфологическое подтверждение. Так, у больных с НС наблюдались отложения липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в ткани почек. Эти депозиты образуются путем связи ЛПНП с полианионными гликозаминогликанами, что нейтрализует электрический заряд клубочкового фильтра и, в свою очередь, приводит к увеличению проницаемости стенки капилляра с проникновением макромолекул липопротеидов в мезангий.

Изучение состояния липидного обмена в нашей клинике (Е.В.Колмакова) показало, что нарастание тяжести НС сопровождается формированием четвертого типа гиперлипидемии, прогрессирующим увеличением концентрации триглицеридов и уменьшением содержания ЛПВП.

Эти изменения, однако, не столь прямолинейны. Исследования последних лет показали, что потери альбумина не являются главными виновниками дислипидемии. Восполнение пула альбумина (так же, как и искусственное его уменьшение) не влияло на синтез холестерина и липопротеидов. По-видимому, НС является далеко не только почечным страданием, и его причины лежат за пределами почек. В частности, речь идет о резком изменении тканевой проницаемости у больных НС, имеющей прямое отношение к метаболизму липидов. Так с мочой теряется так называемый фактор липолиза. Кстати, первоначально НС назывался липоидный нефроз. С мочой может теряться до 1% пула ЛПВП.

Мы попытались вместе с вами вникнуть в сущность такого необычного явления, как НС. Действительно, большинство предложенных положений носят гипотетический характер. Зато патофизиологическая схема НС в самых последних работах звучит очень определенно. Все начинается с повышенной проницаемости гломерулярного фильтра для белка. Причины этого состояния патофизиологов не волнуют. Далее следуют не только потери протеина, как такового, сколько потери гормонов, металлов и витаминов, антикоагуляционных факторов, отсюда и возможности тромбоэмболических осложнений. Потери белка сопровождаются нарушением синтеза и обмена иммуноглобулинов, что, в свою очередь, закономерно ведет к нарушениям иммунитета и возможному инфицированию. Альбуминурия вызывает нарушение питания, повышает нагрузку на канальцы, вызывая их повреждение и дисфункцию, а также тубулярный катаболизм альбумина. Гипоальбуминемия, с одной стороны, стимулирует синтез альбумина печенью и липопротеинов (отсюда гиперлипопротеинемия и липидурия), с другой - вызывает отеки (этому способствуют также падение онкотического давления, задержка натрия, повышение капиллярной гидростатической проницаемости).

Вопрос о механизме формирования отеков при НС нельзя считать решенным. Начать с того, что при одних и тех же расстройствах белкового и липидного обмена у одних больных отеки имеются, у других - отсутствуют. Отсутствие четкой зависимости формирования (угеков от изменений объемов циркулирующей крови и плазмы, неоднозначные расстройства РААС (кстати, очень схожие с таковыми при АГ) заставили исследователей искать более стабильные факторы формирования отеков. Так, при НС с распространенными отеками активность калликреина в плазме и суточная экскреция его с мочой оказались значительно больше, чем при безотечном НС. Под влиянием калликреина и кининов повышается проницаемость стенки сосудов. Гораздо большее значение имеет снижение способности почек к экскреции жидкости и электролитов. Таким образом, почечные механизмы формирования отеков при НС предстают как результат уменьшения массы действующих нефронов и существенного ограничения способности почек к выведению избытка жидкости и натрия.

Мы обошли вниманием еще одно проявление НС, а именно гиперкоагуляцию и угнетение фибринол иза. В названных процессах важную роль играют антипротеазы крови, среди которых самый значительный a1-антитрипсин, теперь его называют a1-Pi. Он обладает отчетливой антитромбиново-антиплазминовой активностью, ингибирующим влиянием на калликреин и способен тормозить Ха и Х1а факторы свертывания крови. Так вот, при НС различного происхождения отчетливо прослеживается дефицит a1-Pi, объясняемый его усиленным потреблением. Кроме сниженного уровня a1-Pi отмечено уменьшение антитромбина III при одновременном повышении содержания крупномолекулярного агмакроглобулина(относительная молекулярная масса 725000) - главного антиплазмина крови.

При НС закономерны канальцевые расстройства. В основе этих расстройств лежат нарушения гемодинамики. Последние обусловлены гиперкоагуляцией, повышением вяз-