2 курс / Нормальная физиология / Механизмы_индивидуальной_адаптации_организма_Свирид_В_Д_

51

По существу, эти факты означают, что при определенных условиях стресс-синдром из общего неспецифического звена адаптации организма к различным факторам среды превращается в общее неспецифическое звено патогенеза заболеваний, ограничивающих срок человеческойжизни.

Положение о роли стресса в патологии настолько популярно, что нередко заслоняет от внимания исследователей его основную, эволюционно детерминированную роль как звена адаптации и имеет сосредоточить внимание на важнейшем обстоятельстве, которое состоит в том, что большинство людей и животных, поставленных в так называемые безвыходные ситуации, не погибают, а приобретают ту или иную степень резистентности к этим стрессорным ситуациям.

Такие стрессорные ситуации в форме длительных периодов голода, холода, стихийных бедствий, межвидовых и внутривидовых конфликтов всегда широко представлены в естественной среде обитания, в которой успешно адаптируютсяживотные. В среде обитания Homo sapiens качественно более сложные социально детерминированные стрессорные ситуации представлены не менее широко. Действительно, только в течение последнего, сравнительно короткого отрезка своей истории человечество прошло через периоды рабства, крепостного права, мировых войн и при этом отнюдь не деградировало, продемонстрировав, таким образом, высокую эффективность адаптации к так называемым безвыходным стрессорным ситуациям.

Это означает, что временное превращение стресс-реакции из звена адаптации в звено патогенеза — не конец жизненного процесса, а его промежуточный этап. Этим превращением дело не ограничивается — большинство животных и людей не умирают от длительных и повторных стрессорных ситуаций, и, следовательно, организм должен обладать механизмами, обеспечивающими адаптацию к самому стрессу.

Адаптацию к стрессорным ситуациям можно обозначить как процесс,

обеспечивающий сохранение жизни, активную деятельность организма и предупреждение его заболеваний в опасных потенциально повреждающих ситуациях, которые не могут быть преодолены путем простых реакций избегания, избавления или путем специфического приспособления к какому-либо физическому, химическому илибиологическому фактору.

Внешне такая адаптация выражается двумя хорошо воспроизводимыми явлениями. Во-первых, трансформацией поведения, в результате которой специализированная работа людей или сложные поведенческие навыки животных становятся вполне возможными, несмотря на опасность, например на высоте, в космосе, в военной обстановке, или несмотря на прямое действие таких факторов, как боль, холод и т. д. Во-вторых, тем, что эмоционально-болевые стрессорные ситуации, которые ранее закономерно вызывали повреждения совершенно определенных систем и органов, после развития адаптации утрачивают способность вызывать такие повреждения. Так, в данной лекции будет показано, что стандартные эмоционально-болевые или иммобилизационные стрессорные воздействия, которые у неадаптированных животных приводят к развитию язвенных поражений слизистой желудка, повреждениям миокарда и депрессии его сократительной функции, приводят также к резкому снижению активности важного звена противоопухолевого иммунитета — нормальных киллеров и к онкогенному эффекту. Эти стрессорные воздействия утрачивают свои повреждающие свойства после адаптации, обусловленной сравнительно немногочисленными короткими, заведомо неповреждающими стрессорными воздействиями.

Поскольку успешная деятельность в экстремальных природных и социальных условиях, а также профилактика в этих условиях основных неинфекционных болезней относятся к числу важных задач, выдвигаемых современным этапом цивилизации, то очевидно, что изучение адаптации к стрессорным ситуациям и управление этим процессом являются одной из главных целей современной физиологии и медицины.

52

Имея это в ввиду, мы последовательно рассмотрим наиболее характерные черты повреждающей стрессорной ситуации и сам процесс адаптации к ней, оценим основные явления, развивающиеся в организме при повторных стрессорных воздействиях, и выделим главные стресс-лимитирующие системы организма, которые в принципе могут играть роль в адаптации к стрессу. Далее кратко будет рассмотрен патогенез стрессорного повреждения и на этой основе показана роль стресс-лимитирующих систем в механизме адаптации и предупреждении стрессорных повреждений сердца, других внутренних органов, системы противоопухолевого иммунитета, т. е. в общем повышении резистентности здорового организма к стрессу.

6.2. Повреждающая стрессорная ситуация и адаптация к ней.

Многообразные ситуации, вызывающие тяжелый и длительный стресс, чреватый повреждением внутренних органов, в конечном счете сводятся к конфликту между повелительной потребностью немедленно осуществить оборонительную, пищевую, половую реакции и непреодолимым запретом на осуществление этих реакций. В самой элементарной и обнаженной форме этот конфликт воспроизводят, подвергая животных болевому раздражению и одновременно лишая их возможности уйтиот боли.

В качественно более сложной форме реализуется этот конфликт, когда человек подвергается социально детерминированным воздействиям, угрожающим его существованию или достоинству, а запрет на ответную реакцию наложен другими (тоже социально детерминированными) условиями, которые требуют выдержки во избежание еще больших опасностей.

Выдержка действительно оказывается обеспеченной путем критического напряжения механизмов коркового торможения, но при этом заторможенным или видоизмененным оказывается лишь внешний поведенческий компонент реакции. Ее внутренний вегетативный компонент, т. е. стресс-синдром, мобилизация функций кровообращения, дыхания и т. д., сохраняется и даже может оказаться более интенсивным и длительным, чем при реализации самой поведенческой реакции. Эта ситуация, под разными углами зрения рассмотренная в трудах Павлова, Ланга, Анохина и других исследователей, характеризуется, в частности, тем, что усиленный стресс-синдром проявляется длительными и значительными повышениями концентрации катехоламинов и глюкокортикоидов в крови.

Не рассматривая здесь достаточно сложный вопрос, в какой мере воспроизводимы на животных стрессорные ситуации, вызывающие заболевания человека, следует, по-видимому, считать вполне оправданным реальное положение, которое сложилось в науке и состоит в том, что для приближенного моделирования таких ситуаций используется главным образом упомянутый основной конфликт между « потребностью» реализовать оборонительную реакцию и« запретом» на эту реакцию.

В ходе такого моделирования очень скоро выяснилось, что степень стресс-реакции и возникающих повреждений существенно возрастает, если на основной элементарный конфликт наслаиваются дополнительные воздействия, усиливающие активацию аппарата эмоций. Такими дополнительными воздействиями являются введение сигналов, заранее уведомляющих о неизбежном болевом ударе. Нанесение ударов через случайные не слишком короткие промежутки времени, порождающие ожидание боли, сопряженное с тревогой и страхом. Аналогичное значение имеет введение, помимо основного конфликта, дополнительных, а именно: нанесение боли в ответ на выработанную пищевую реакцию или нанесение боли в ответ на реакцию, с помощью которой раньше животному удавалось уйти от опасности.

Для того чтобы оцепить соотношение основного и дополнительных конфликтов в возбуждении стресс-реализующих систем и развития стрессорного повреждения,

53

целесообразно обратиться вначале к наиболее изученным повреждениям такого рода — язвам желудка — и затем к повреждениям сердца и к другим нарушениям.

Язвенные поражения желудка при самых различных стрессорных воздействиях возникают с таким большим постоянством, что были внесены в список обязательных признаков первой аварийной стадии стресс-синдрома. Это, разумеется, не так. Стресссиндром, реализующийся как неспецифическое звено адаптации, может не сопровождаться развитием язвенных поражений слизистой желудка, но несомненно, что развитие таких поражений составляет одно из первых и достаточно четких проявлений превращения стресса в звено патогенеза, причем проявление это поддается точной количественной оценке. Поэтому именно язвенные поражения играют наиболее важную роль в выяснении механизма стрессорных повреждений.

Язвенные поражения слизистойжелудка обнаружены в настоящее время практически при всех воздействиях, которые приводят к тяжелому стрессу. Так, у человека такие поражения доказаны при сепсисе, ожогах, травме, хирургических операциях. Дебют и обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у человека во многих случаях развиваются после тяжелых эмоциональных потрясений. У животных, главным образом у крыс, язвы закономерно развиваются в результате длительной иммобилизации под влиянием не повреждающих ткани, но неотвратимых болевых воздействий.

Дальнейшие исследования показали, что решающую роль в развитии этих повреждений играет сильнейшее возбуждение адренергической регуляции, сопровождающееся снижением содержания катехоламинов в головном мозге.

Было показано, что предуведомляющий об опасности условный раздражитель, действующий в безвыходной ситуации, когда от опасности нельзя уйти, резко увеличивает ответную стресс-реакцию организма, а наличие в стрессорной ситуации конфликта между двумя жизненно важными безусловными рефлексами вызвало значительно более сильное возбуждение адренергической системы и соответственно в 2—3 раза большие язвенные поражения, чем простое физическое — болевое (ноцицептивное) — воздействие само по себе.

Например, конфликт создавался между прочным, заранее выработанным навыком — условным рефлексом избегания боли и безусловным болевым раздражителем, который давали в ответ на успешную реакцию избегания. Такой конфликт в форме «наказания за выработанный навык» также приводил к развитию значительно больших язвенных поражений желудка, чем простое болевое раздражение, от которого нельзя уйти. В совокупности эти данные означают, что по меньшей мере два эмоциональных фактора — тревожное ожидание, вызванное предуведомлением о боли, и конфликт между безусловными рефлексами или между прежним опытом и реальностью — резко усиливают стресс-синдром в создаваемых экспериментально безвыходных ситуациях, отягощающих повреждающее действие стресса. Нетрудно заметить, что аналогичные факторы могут играть роль в сложных социальных коллизиях, вызывающих стресс-синдром и стрессорные заболевания у Homo sapiens.

Таким образом, роль не простого физического воздействия, а именно эмоционального фактора совершенно определенно выявляется не только при стрессорном повреждении желудка, но и при повреждении других органов, в частности сердца.

Показано, что в динамике развития реакций адренергической и гипофизарноадреналовой системы на такой стресс определенно обнаруживают три периода. В первый период — с момента начала эмоционально-болевого воздействия и на протяжении 36—39 ч после его окончания — в 3—4 раза повышается уровень кортикостерона в плазме крови и органах, в 1,5—2 раза снижается в сердце и надпочечниках содержание катехоламинов, угнетается в этих органах синтез и нейрональный захват меченого норадреналина, развивается выраженная эозинопения. Во второй период — через 39—45 ч после окончания

54

действия стрессорного фактора — в плазме крови и органах резко снижается уровень кортикостерона и развивается эозинофилия. В третьем периоде — на протяжении последующих 6—7 суток показатели функционального состояния адренергической и гипофизарно-адреналовой систем постепенно приближаются к исходным. Под влиянием этого эмоционально-болевого воздействия возникают постепенно прогрессирующие и продолжающиеся после завершения воздействия активация перекисного окисления липидов, падение уровня гликогена в миокарде, разобщение процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях, выделенных из сердечной мышцы. Наиболее глубокие нарушения функции митохондрий сердца в виде снижения дыхания и фосфорилирования, реализуются к 45 ч после окончания стрессорвого воздействия, т. е. совпадают с пиком эозинофилов, завершающим эозинопению. В итоге стресс приводит к формированию очаговых контрактур миофибрилл, которые могут постепенно переходить в очаги некробиоза. Одновременно при этом повышается способность миокарда поглощать "Тспирофосфат. Максимум этих изменений оказывается достигнутым через 39—45 ч

В целом исследования на этой модели эмоционально-болевого стресса позволили установить, что одна из общих закономерностей развития стрессорного повреждения состоит в том, что по мере продолжения стресс-реакции нарушения метаболизма, структуры и функции сердца и, по-видимому, других органов нарастают. К моменту завершения стрессреакции, определяемому по падению концентрации кортикостерона и пику эозинофилов, завершающему эозинопению, все эти изменения достигают максимума. В дальнейшем постепенно развиваются процессы восстановления.

В целом изложенное означает, что не просто болевое воздействие, а именно эмоциональные пли эмоционально-болевые ситуации играют повреждающуюроль.

Аналогичные данные были получены при сравнении влияния на сердце гравитационных нагрузок от 2 до 10 g, вызванных вращением в центрифуге у людей, минисвиней и крыс.

Все эти факты однозначно свидетельствуют, что повреждающее действие стрессорной, т. е. эмоциогенной, ситуации не следует смешивать, как это нередко делают, с повреждающим действием конкретных физических факторов — электротока, холода, ускорения, механической травмы и т. д. Изучая в дальнейшем адаптацию к стрессу, мы будем рассматривать именно адаптацию к эмоциогенно-болевым ситуациям, связанным с действием различных факторов, а не адаптацию к самим этим физическим факторам, которая достаточно подробно рассмотрена в предыдущих лекциях.

Адаптация к стрессорным ситуациям, протекающая в форме трансформации поведения, является предметом изложения в исторической, военной, авиационной, спортивной и другой литературе. Не рассматривая специально этого фактически не имеющего границ предмета, целесообразно кратко остановиться на фактах, свидетельствующих, что повторное воздействие стрессорных ситуаций может реально предупреждать их повреждающее действие на организм.

6.3. Изменения регуляции при повторных стрессах.

Многообразные экспериментальные исследования влияния повторных стрессорных воздействий позволяют выделить по меньшей мере три явления, развивающиеся в организме при таких воздействиях, а именно: адаптивное увеличение мощности стресс-реализующих систем; регуляторное снижение мобилизуемости таких систем, проявляющееся угасанием стресс-реакций, и, наконец, снижение адренореактивности нервных центров и исполнительных органов — их своеобразнуюдесенситизацию.

55

6.3.1. Увеличение мощности стресс-реализующих систем

Увеличение мощности стресс-реализующих систем было наиболее убедительно продемонстрировано на примере мозгового вещества надпочечников. Гипертрофия надпочечников при хроническом стрессе является давно известным фактом, однако механизм развивающегося там процесса был вскрыт совсем недавно. Активность тирозингидроксилазы (ключевого фермента синтеза катехоламинов) закономерно возрастает при любом увеличении требования организма на образование катехоламинов надпочечниками, например при компенсаторной гиперфункции надпочечников, вызванной химической симпатэктомией резерпином или 6-гидроксидофамином. Поскольку при стрессе также возрастает синтез и расход, катехоламинов надпочечниками, было предположено, что повторные стрессорные воздействия должны закономерно привести к общему увеличению синтеза катехоламинов в этой железе, и этот результат наиболее демонстративно может быть оценен по активности тирозингидроксилазы. Эксперименты показали, что уже после однократного иммобилизационного стрессорного воздействия активность тирозингидроксилазы в надпочечниках возрастает, и после семи ежедневных сеансов иммобилизации она оказывается увеличенной более чем в 3 раза по сравнению с контролем. В дальнейшем повторные стрессорные воздействия, продолжавшиеся 6 недель, не оказали никакого дополнительного влияния на активность тирозингидроксилазы — установилось некое высокое плато активности ферментов и биосинтеза катехоламинов, обеспечивавшее стабильную гиперфункцию надпочечников при повторных стрессорных воздействиях. Прекращение стрессорных воздействий и соответственно прекращение указанной гиперфункции привело к крутому падению активности фермента, которая в первые же 3 суток уменьшилась в 2 раза и на 14-е сутки вернулась к норме. Поскольку известно, что аналогичное явление увеличения активности тирозингидроксилазы в условиях компенсаторной гиперфункции надпочечников полностью подавляется ингибитором синтеза РНК актиномицином Д или ингибитором синтеза белка циклогексимидом, поэтому наблюдающееся быстрое увеличение активности фермента при повторных стрессах следует рассматривать как результат генетически детерминированной активации биосинтеза этого фермента, а падение его активности после прекращения стрессорных воздействий является результатом снижения скорости биосинтеза фермента до исходного уровня.

Весьма существенно, что увеличение активности тирозингидроксилазы в гипертрофированных надпочечниках при адаптации к повторным стрессорным воздействиям соответствует повышению содержания в них катехоламинов. Таким образом, физиологическийрезерв этого важного стресс-реализующего органаувеличен.

Таким образом, несомненно, что повторные стрессорные воздействия на определенном этапе приводят к увеличению возможностей ресинтеза и наличного резерва в головном мозгу и надпочечниках. Казалось бы это явление при стрессорной ситуации должно привести к возникновению увеличенной стрессорной реакции. Фактически, однако, увеличение мощности стресс-реализующих систем в процессе адаптации организма к повторным стрессорным ситуациям парадоксальным образом сопровождается торможением процесса мобилизации этих систем и угасанием стресс-реакции в ответ на стрессорную ситуацию.

6.3.2. Регуляторноелимитирование мобилизации стресс-реализующих систем

Торможение функции стресс-реализующих систем в условиях покоя находит свое выражение в более медленном обмене катехоламинов в мозге, а конкретно в том, что содержание адреналина и норадреналина после ингибирования синтеза этих аминов путем подавления активности дофамин-β-гидроксилазы фузаровой кислотой снижается у

56

адаптированных к стрессу животных значительно медленнее, чем в контроле — катехоламины, синтез которых приостановлен, медленнее расходуются. При эмоциональноболевом стрессе та же самая черта регуляции имеет более яркое выражение и состоит в том, что стресс-реакция на стрессорную ситуацию либо вообще не реализуется, либо реализуется в незначительной степени.

Существенно, что адаптивное угасание стресс-реакции при повторных стрессорных воздействиях проявляется не только в уменьшении ее интенсивности (снижении гормональных ответов и реакции органов мишеней), но также в уменьшении длительности этих ответов.

Таким образом, в результате адаптации к многократным, коротким стрессорным воздействиям развивается состояние, которое, с одной стороны, выражается увеличением мощности стресс-реализующих систем, а с другой — постепенным уменьшением интенсивности и длительности стресс-реакции даже на весьма интенсивные, заведомо повреждающие стрессорные ситуации.

Для понимания этого явления надо иметь в виду, что в процессе адаптации наряду с угасанием самой стресс-реакции развивается своеобразное снижение чувствительности — десенситизация к стрессорным медиаторам и гормонам.

6.3.3. Явление десенситизации

Явление десенситизации при адаптации к повторным стрессорным воздействиям продемонстрировано в исследованиях последних лет в форме снижения количества β- адренорецепторов и уменьшения чувствительности аденилциклазной системы мозга и периферических тканей к катехоламинам.

Снижение количества и эффективности функционирования адренорецепторов, т. е. в конечном счете адренореактивности, чем бы оно не было вызвано, важный фактор повышения резистентности исполнительных органов к стрессорному повреждению.

Адаптация к стрессорным ситуациям среды обеспечивается тем, что реакция стрессреализующих систем, несмотря на увеличившуюся их мощность, не реализуется — стрессреакция в процессе адаптации угасает. Одновременно чувствительность органов-мишеней (от постсинаптических нейронов до исполнительных органов) снижается — реализуется десенситизация.

Следует отметить две существенные черты процесса адаптации. Во-первых, данный процесс происходит в условиях, когда выход из стрессорной ситуации за счет внешней поведенческой адаптации невозможен и представляет собой своеобразную внутреннюю адаптацию к безвыходным на первый взгляд ситуациям — вероятный физиологический эквивалент того, что в просторечии обозначается как терпение или выдержка. Во-вторых, прекращение возбуждения стресс-реализующих систем, развивающееся в процессе адаптации к стрессорным ситуациям, означает уменьшение концентрации катехоламинов и глюкокортикоидов, действующих на органы-мишени, и в сочетании с десенситизацией уменьшает вероятность стрессорных повреждений внутренних органов.

На основе этих достаточно общих соображений можно предположить, что одним из важных механизмов адаптации к стрессорным ситуациям окружающей действительности является активация центральных регуляторных механизмов, которые при действии эмоционально-болевых и других аналогичных раздражителей тормозят выход рилизингфакторов и как следствие выход кортикостерона и катехоламинов. В головном мозге системы тормозных нейронов осуществляют синтез и выделение тормозных медиаторов: ГАМК, допамина, серотонина, глицина и опиоидных и других тормозных пептидов.

Эти системы ограничивают стресс-реакцию и играют роль в адаптации организма к повторяющимся безвыходным на первый взгляд ситуациям. Аналогичным образом на

57

периферии действуют не менее важные регуляторные системы адениннуклеотидов, простагландинов, антиоксидантные системы, которые, выступая в роли модуляторов, могут ограничивать чрезмерные эффекты катехоламинов и других факторов, становятся, таким образом, основой десенситизации и предупреждают стрессорные повреждения.

Очевидно, что изучение этих центральных и периферических механизмов, ограничивающих стресс-реакцию, имеет большое значение, так как в конечном счете оно позволяет использовать метаболиты подобных стресс-лимитирующих систем и их синтетические аналогидля предупреждения и устранения стрессорных повреждений.

Иными словами, существует возможность использования принципа подражания стресс-лимитирующим системаморганизма для профилактики стрессорных повреждений.

В соответствии с этим в дальнейшем изложении будет последовательно рассмотрено само явление повышения резистентности организма и предупреждения стрессорных повреждений внутренних органов, затем стресс-лимитирующие системы, играющие главную роль в механизме этой самозащиты и, наконец, возможность использования метаболитов стресс-реализующих систем и их синтетических аналогов с целью профилактики стрессорных повреждений.

6.4. Адаптация к стрессорным ситуациям какфактор предупреждения повреждения организма

6.4.1. Патогенетическая цепь стрессорного повреждения

Короткие и не слишком интенсивные стрессорные ситуации могут, как известно, обеспечивать мобилизацию резервов организма и повышение его резистентности к разным факторам. Выяснилось, что многократное повторение подобных ситуаций — адаптация к ним — существенно повышает резистентность организма к тяжелым и длительным стрессорным воздействиям, предупреждая таким образом стрессорные повреждения. Для того чтобы оценить этот теоретически и практически важный феномен, целесообразно вначале кратко рассмотреть основные звенья патогенетической цепи стрессорного повреждения, которая каким-то образом оказывается блокированной в результате адаптации к стрессорным ситуациям. Разумеется, конкретная последовательность явлений, завершающаяся стрессорным повреждением, может быть разной в разных органах — мишенях, вместе с тем повсюду она обладает выраженной общностью, так как вызывается одними и теми же стрессорными гормонами и реализуется как результат перехода адаптивных эффектов стресса в патологические.

Действительно, большая мобилизация структурных и энергетических ресурсов организма при отсутствии доминирующей функциональной системы, в которой эти ресурсы можно использовать, приводит к их утрате и истощению, типичному для затянувшейся стресс-реакции. Чрезмерно длительное и значительное сужение артерий, первоначально являющееся причиной перераспределения крови, перерастает в контрактурный спазм, который может стать основой таких различных на первый взгляд повреждений, как стрессорные язвы слизистой оболочки желудка, некроз миокарда или нарушение мозгового кровообращения. Обусловленная избытком катехоламинов активация липаз, фосфолипаз, перекисного окисления липидов, достигая чрезмерного уровня, приводит уже не к интенсификации обновления и физиологически выгодным изменениям состава липидпого бислоя мембран, а к его повреждению, и как следствие — к нарушению функционирования липид-зависимых ферментов, рецепторов и каналов ионной проницаемости. Далее активация гликолиза, которая может повысить резистентность органов и тканей к гипоксии, при действии высоких концентраций катехоламинов приводит к уменьшению резерва гликогена

58

и снижению резистентности органов к гипоксии. Это значит, что при затянувшемся во времени стрессе адаптивные сдвиги превращаются в повреждение путем перехода количества в качество.

Стрессорное повреждение сердца при длительном эмоционально-болевом стрессе явилось в последнее время предметом комплексных физиологических, биохимических и цитологических исследований. Приведем схему (рис. 5.), которая представляет собойрезюме этих данных о патогенезе стрессорного повреждения сердца и показывает, что при стрессорных ситуациях возбуждение высших вегетативных центров, детерминирующих стрессорную реакцию, составляет первое звено процесса и приводит к многократному увеличению действующей на сердце концентрации катехоламинов и активации аденилциклазы (второе звено). Это влечет за собой три наиболее существенных сдвига, составляющих, на наш взгляд, ключевое, третье звено процесса, а именно: увеличение вхождения в кардиомиоциты Са2, мобилизацию и уменьшение резерва гликогена и, наконец, реализацию липидной триады. Липидная триада, как показано на схеме, слагается из активации перекисного окисления липидов, активации фосфолипаз, липаз и детергентного действия жирных кислот. Именно липидная триада составляет наиболее вероятную основу повреждения лизосомальных мембран, в результате которого из лизосом освобождаются протеолитические ферменты (четвертое звено). В результате эффекта липидной триады, действия лизосомальных ферментов и нарушений в системе гликолиза развиваются повреждения мембран сарколеммы, саркоплазматического ретикулума, ответственных за транспорт кальция, нарушается функционирование катионных насосов, увеличивается проницаемость сарколеммы для Са2 и возникает избыток этого катиона в саркоплазме (пятое звено). Одновременно под влиянием свободнорадикальных продуктов ПОЛ возникают разрывы в молекулах ядерной ДНК. В большинстве ядер эти разрывы устраняются посредством репарации, а в немногих — приводят к разрушению ДНК и гибели клеток. В дальнейшем в результате нарушения работы Са-насоса нарастает избыток кальция в саркоплазме кардиомиоцитов. Этот важный сдвиг имеет два следствия. Во-первых, он может активировать совокупность процессов, составляющих липидную триаду, и, таким образом, замыкает порочный круг, углубляющий повреждение миокарда. Во-вторых, избыток Са2 обладает самостоятельным повреждающим действием — вызывает внутри клеток развитие комплекса сдвигов (кальциевая триада), слагающегося из контрактуры миофибрилл, нарушения функции митохондрий, перегруженных кальцием, и активации миофибриллярных протеаз и митохондриальных фосфолипаз; это усугубляет повреждение ( шестое звено). В результате возникают необратимая контрактура, некробиоз отдельных групп кардиомиоцитов и выраженные, но вполне обратимые нарушения сокращения и расслабления сердца в целом (седьмое звено).

При оценке этой схемы следует иметь в виду по меньшей мере три обстоятельства. Во-первых, доказанные экспериментально и представленные в схеме нарушения

метаболизма, структуры и функции были обнаружены после того, как стрессорная ситуация миновала; они представляют собой не просто реакцию на стрессор, а относительно стойкие последствия повреждения, возникшего во время стресса. Этот факт в совокупности с обширными данными клиники о роли эмоционального стресса в этиологии заболеваний системы кровообращения дает основания думать, что именно такие относительно стойкие нарушения метаболизма и функции, сохраняющиеся после того, как сам процесс миновал, и накапливающиеся от одного стрессорного эпизода к другому, могут играть роль в постепенном развитии тяжелых форм так называемого первичного некоронарогенного кардиосклероза и хронической сердечной недостаточности, которые нередко возникают у людей, не страдавших ранее заболеваниями системы кровообращения.

Во-вторых, многое свидетельствует, что представленная патогенетическая цепь реализуется не только в кардиомиоцитах, но также в миоцитах артерий и артериол и

59

составляет основу стойкого спазма этих сосудов. Такой контрактурный по своему существу спазм играет, как теперь показано, определенную роль в типичных для клиники стрессорных нарушениях коронарного, мозгового, периферического кровообращения и в развитии стрессорных повреждений, а именно язвенных повреждений слизистой желудка. Эти язвы теперь однозначно оцениваются как результат переваривания ишемических некрозов слизистой, вызванных стойким спазмом артериол.

Таким образом, изучаемая патогенетическая цепь реализуется не только в миокарде, а имеет определенное значение для понимания наиболее частых — сосудистых — повреждений при стрессе.

Третье следствие связано с обнаруженным в экспериментах фактом, что основные звенья рассматриваемой патогенетической цепи реализуются не только в системе кровообращения, но также и в других органах. Это прежде всего относится к такому ключевому звену стрессорного повреждения, как активация перекисного окисления липидов, т. е. процессу ПОЛ, чрезмерная активация которого играет важную роль в повреждениях клеточных мембран.

В связи с этим существенное значение приобретают перечисленные в правой части схемы факторы, с помощью которых можно осуществить избирательное ингибирование каждого из звеньев патогенетической цепи стрессорного повреждения сердца. Можно видеть, что ингибирование возбуждения центров головного мозга, детерминирующих стрессреакцию, например с помощью тормозного метаболита — гамма-оксимасляной кислоты, блокада индералом адренорецепторов сердца, через которые реализуется эффект катехоламинов, блокада липидной триады ингибиторами перекисного окисления липидов, фосфолипаз и липаз, ингибирование лизосомных ферментов и блокада вхождения Ca2 в клетки — эти пять групп факторов могут предупредить или ограничить стрессорные повреждения.

Нарушение растяжимости и сократиТельной функции миокарда и снижение его резистентности к гипоксии, микронекрозы

Рис.5.