2 курс / Нормальная физиология / Механизмы_индивидуальной_адаптации_организма_Свирид_В_Д_

91

сама молекула NO обладает антиоксидантными свойствами. Эти механизмы могут лежать в основе эффективного ограничения активации свободно-радикального окисления при стрессе.

Показано, что NO может предотвращать увеличение в концентрации внутриклеточного Ca2+. Этот эффект NO может ограничивать отрицательный эффект кальция на сердце и кровеносные сосуды. Особенно важно, что этот эффект имеет место в условиях ингибирования Ca2+-ATP азы, который является типичным для повреждений при стрессе.

Недавно установлено, что NO активирует синтез белков предупреждающих стресс (Hsp70). Hsp70 участвует в ренатурации белков, поврежденных стрессом. Это означает, что NO-зависимая активация Hsp70 может составлять важный механизм антистрессорной защиты клеток.

Один из механизмов вызванного стрессом повреждения мембран связан с простагландинами группы E. Установлено, что NO может активировать циклооксигеназу и, таким образом, стимулировать синтез этих цитопротекторных простагландинов. Имеются также данные о том, что NO может ингибировать циклооксигеназу, связывая ее гемобелковую группу. Способ влияния NO на синтез простагландинов определяется периодом воздействия и концентрацией NO.

Наконец, NO играет ключевая роль аггрегации и агдезии форменных элементов крови. Поэтому NO может ограничивать повышение тромбогенеза, вызванного стрессом и, следовательно, снижать такие осложнения длительного стресса как ишемическое повреждение сердца и мозга.

Таким образом, представленные факты позволяют заключить, что NO должно способствать регулированию стресс-реакции через ограничение ее сверх активации и повреждающему действию на центральном и периферическомуровнях.

Экспериментально было показано, что увеличение в уровнях NO, вызванных, например, донорами NO ограничивало сверх активацию стресс-системы и, наоборот, уменьшение в продукции NO, вызванное, например, ингибиторами NO-синтазы, потенцировали повреждающее действие факторов окружающей среды.

Изучали изменениях в продукции NO и действии доноров NO и ингибитора NOсинтазы на устойчивость крыс к четырем различным мощным стрессогенным факторам: 1) плавание с большой нагрузкой до отказа от плавания; 2) иммобилизация с погружением в воду на 3 час, приводящее к явному образованию язв желудка; 3) острая гипобарическая гипоксия, вызванная нахождением в барокамере, имитирующей подъем на высоту 11000 м до остановки дыхательных движений; и 4) острый тепловой удар в течение 30 мин, который приводил к острой гипотонии и смерти некоторых животных.

Замечено, что, к концу периода истощающего плавания или иммобилизации, генерирование NO было фактически полностью подавленно. В этих условиях, доноры NO значительно потенцировали в то время, как ингибиторы NO-синтаза значительно уменьшали как продолжительность плавания так и области эрозионных язв после иммобилизации. Эти результаты в принципе согласуются с гипотезойоб антистессорнойроли NO.

Однако острая гипоксия и тепловой шок вызвали сверхсинтез NO. В этих условиях ингибитор NO-синтаза оказывает явный защитный эффект, который выражался в улучшенном выживании животных.

При анализе наблюдаемого противоположного эффекта ингибитора NO-синтазы на устойчивость животных к различным стрессорам, надо иметь в виду, что ответ животного на действие вредных факторов состоит из специфических и неспецифических реакций стресса. В этом процессе, NO не только играет роль в стрессорной реакции, но также может участвовать в механизмах специфического повреждения. В зависимости от природы действующего фактора, повреждение может быть связанно или с гипоили сверх-синтезом NO. Например, ограниченный стресс увеличивает продукцию NO в структурах головного

92

мозга ответственных за контроль неспецифических стрессорных реакций и уменьшает продукциюNO в желудке, приводящую к типичным стрессорным язвам.

Снижение продукция NO может быть вызвана липопротеинами малой плотности, высокими концентрациями глюкозы, и ишемией. Снижение синтеза NO увеличивает сосудистый тонус, коагуляцию крови и ослабляет иммунитет, способствуя, таким образом, развитию гипертонии, атеросклероза, диабета, тромбоза, ишемической болезни сердца, инфекционных болезней, и росту опухоли.

Чрезмерный уровень NO может стимулировать повреждения через ингибирование окислительного фосфорилирования в митохондриях, повреждение ДНК, ингибирование ферментов в цикле трикарбоновых кислот, и формировании высокотоксичных перекисей азота. Сверхсинтез NO вызывает сильную вазодилятацию и подавление вазоконстрикции, которые составляют важное звено в патогенезе острой гипотонии при действии тепла, кардиогенный, септический, и других типах шока.

Поэтому, роль NO в ответах организма на факторы окружающей среды определено отношениями между стресс-лимитирующей ролью NO на неспецифические реакции стресса и патогенетической ролью изменения продукции NO в специфическом повреждении при действии специфических факторов внешней среды.

Ингибирование NO-синтазы уменьшает стресс-лимитирущую функцию, т. е. защитную функцию NO в неспецифических реакциях стресса. В этом случае, когда неспецифический повреждающий эффект стрессогенного фактора был связан с подавлением продукции NO, ингибиторы NO-синтазы уменьшили устойчивость организма стрессогенному фактору, и, наоборот, когда повреждение медиировалось сверхсинтезом NO, ингибиторы NO-синтазы повышали устойчивость.

В целом описанные факты позволяют объяснить четыре основных эффекта NO в ответах организма на стресс.

1. Стресс, вызванный разными факторами окружающей среды, является активатором синтеза NO.

2. NO участвует в ограничении выделения катехоламинов, основного компонента стресс-реакции.

3. NO непосредственно или через запуск локальных эндогенных защитных систем повышает устойчивость клеток, органов, и организма в целом к вредным влияниям окружающей среды.

4. Доноры NO и ингибиторы NO-синтазы могут обеспечивать направленное влияние на ответы организма на стресс.

Реакция стресса - не изолированное явление. С самого начала, она является необходимым звеном адаптации к окружающей среде. Соответственно, можно полагать, что системы генерации NO участвуют не только в контроле стрессорных ответов, но также и в формировании адаптации организма к факторамокружающей среды.

8.1.2. Роль NO в адаптации

Срочная и долговременная адаптация - последовательные стадии одного и того же процесса, адаптивного увеличения в устойчивости организма к действию вредных факторов. Тем не менее, в этих стадиях участвуют различные механизмы и они имеют различное биологическое значение.

Схема основные стадии индивидуальной адаптации и демонстрирует возможную роль NO в этом процессе (Рис.8.2).

Замечено, что реакция стресса может приводить к двум альтернативным событиям: 1) чрезмерная или долгосрочная стресс-реакция может стимулировать повреждение клеточных структур и развитие связанных со стрессом болезней, или 2) адекватная реакция стресса

93

включает механизмы направленные на защиту организма против стресса, т. е., срочной адаптации.

Срочная адаптация обеспечивается, предсуществующими механизмами. Эта стадия участвует в активации стресс-лимитирующих систем, активации энергетических и структурных ресурсов и их передачу в функциональную систему, ответственную за адаптацию, быстрых изменениях в активации основных липидзависимых мембранных белков, ферментов, рецепторов и ионных транспортные каналов, увеличении синтеза вторичных посредников, и активации обмена веществ в клетках.

Мобилизация этих механизмов сопровождается стадией активации генов, которая играет ключевую роль в переходе от срочной к долговременной адаптации.

Механизмы активации генетического аппарата и роль специфических генов в адаптации могут быть охарактеризованы во многих аспектах понятием "черного ящика". В общей схеме, процесс адаптации участвует в последовательной скоординированной активации первоначально ранних регуляторных генов, кодирующих протоонкогены и белки стресса Hsp70, и затем поздних структурных генов, кодирующих структурные белки типа миозина, Ca2+-ATP aзы, антиоксидантные ферменты, и т.д.

Активация ранних генов и увеличение в синтезе Hsp70 и протоонкогенов составляет неспецифическое звено в адаптации, потому что они имею место в адаптации к различным факторам.

Было показано, что Hsp70 участвуют в трех наиболее важных неспецифических механизмах генетического обеспечения адаптации и ее защитных эффектов. Первый механизм заключается в том, что Hsp70, может выполнять функцию ядерного сигнала в активации экспрессии поздних генов. Второй механизм связан с участием Hsp70 в регулировании сворачивания молекул и внутриклеточного транспорта вновь синтезированных белков. Это - особенно важно в процессе адаптации, когда белковый синтез увеличен. Третий механизм по существу связан с защитными свойствами Hsp70. Hsp70 может ограничивать стрессорные повреждения, дезаггрегацией аггрегатов аномальных белков, участвует в удалении поврежденных белков и увеличении мощности антиокидантных ферментов.

Последующая активация поздних структурных генов является специфической потому, что активированные гены могут обеспечивать адаптацию к специфическим факторам. Например, гены, кодирующие белки, участвующие в транспорте кислорода, росте коронарных кровеносных сосудов, и эритропоэзе активируются при адаптации к гипоксии; гены, кодирующие термогенин, липопротеин и другие белки и ферменты, которые обеспечивают повышенное производство тепла и рост бурой жировой ткани, активируются при адаптации к холоду и т.д.

В ходе адаптации, активация генетического аппарата обеспечивает высший уровень активности стресс-лимитирующих систем. Постепенно это приводит к полному затуханию стресс-реакции в ответ на последующее действие фактора внешней среды в адаптируемом организме.

94

Рис. 8.2. Основные стадии индивидуальной адаптации ироль NO в этом процессе.

В стадии срочной адаптации, роль NO определена прежде всего вышеупомянутым участием NO-зависимого механизма в ограничении чрезмерной стресс-реакции и ее повреждающих эффектов. Другими словами, в этой стадии, NO расширяет вероятность адаптивного эффекта стресс-реакции. Кроме того, NO расширяет кровеносные сосуды в органах, ответственных за адаптацию и таким образом обеспечивает перераспределение кислорода и субстратов из неактивных нервных центров, групп мышц и внутренних органов к функциональной системе, выполняющей адаптивный ответ.

Роли NO в долговременной адаптации стала ясна недавно, после открытия того, что адаптация к повторным ограниченным стрессам и адаптации к повторным физическим тренировкам сопровождалась явным увеличением генерировании NO. Кроме того, показано, что адаптация к гипоксии увеличила экспрессию гена NO-синтазы и содержания NOсинтазы, значительных изменений в концентрации NO не отмечалось. Это предлагает, что в

95

этом типе адаптации отсутствие согласованных изменений в продукции NO может быть общим результатом двух одновременных процессов: увеличенным синтезом NO и увеличенным депонированием NO.

Для получения доказательств участия NO в развитии долговременной адаптации, использовали эффекты доноров NO и ингибиторов NO-синтазы на формирование защитных реакций различных типов адаптации.

Эксперименты были выполнены на самцах крыс линии Вистар. Защитный эффект адаптации к повторным ограниченным стрессам, физической тренировке или гипоксии были оценены по уменьшению язв в области желудка, вызванных ограниченным стрессом, увеличением в продолжительности плавания с нагрузкой, и улучшенным выживанием животных подвергнутый имитации подъема на высоту 11.000 м. выше уровня моря.

Отмечено, что во всех типах адаптации, доноры NO увеличивали эффективность, в то время как ингибиторы NO-синтазы фактически полностью предотвращали развитие защитный эффект адаптации. Поэтому, используя целенаправленную модификацию системы генерирования NO можно управлять адаптивным процессом.

Использование экзогенных доноров NO является по существу "имитацией" стресслимитирующих систем организма потому, что сам организм производит NO в условиях стресс-реакции. Показано, что донор NO расширял устойчивость организма к ограниченному стрессу, напряженной физической тренировке, и острой гипоксии.

Поэтому, представленные факты убедительно показывают, что NO играет существенную роль в развитии адаптация организма к факторамокружающей среды.

Важно то, что независимо от типа адаптации ингибиторы NO-синтазы всегда предотвращали адаптацию, в то время, как доноры NO потенцировали и воспроизводили защитные эффекты адаптации. Это указывает на то, что NO участвует прежде всего в неспецифических механизмах адаптации.

Как упомянуто выше, протоонкогены и Hsp70 играют ключевую роль в неспецифических эффектах адаптации. NO стимулирует экспрессию протоонкогенов. В то же самое время, NO может или непосредственно активировать гены или потенцировать их экспрессию, вызванную Ca2+. NO вызывает стресс-опосредованную активацию синтеза Hsp70. Было установлено, что ингибиторы NO-синтазы предотвращали Hsp70 синтез, вызванный тепловым шоком, тогда как доноры NO по существу вызвали накопление Hsp70 в культуральных клетках или в целом организме. Это указывало на участие NO в неспецифических механизмах адаптации связанных с индукцией синтезаHsp70.

Установлено, что в ходе умеренных воздействий гипоксией происходило явное накопление Hsp70 и повышалась устойчивость организма к сильной гипоксии. Блокирование NO-синтазы полностью предотвращало как адаптивное накопление Hsp70 так и развитие адаптивнойзащиты.

Таким образом, при адаптации к гипоксии осуществляется NO-связанный механизм, который медиирует активацию синтеза Hsp70 и обеспечивает адаптационную защиту.

Некоторые белки, продуцируемые ранними генами, выполняют функцию фактора транскрипции для поздних генов. Показано, что NO активирует такие факторы, как фактор транскрипции генов, кодирующих антиоксидантные ферменты.

Поэтому роль NO в активации генетического аппарата при переходе от срочной к долговременной адаптации заключается в том, что NO участвует, и в активации ранних генов и в передаче сигналаот ранних к позднимгенам.

Стадия развитой долговременной адаптации характеризуется мощными защитными эффектами и фактически полным отсутствием стресс-реакции в ответ на последующее действие фактора внешней среды. В этой стадии уровень NO стабильно увеличен. Биологическое значение этого феномена состоит в том, что он направлен на поддержание

96

устойчивости организма к действующему влиянию фактора внешней среды, без стрессреакции.

Полная последовательность активации механизмов синтеза NO и роли NO на различных стадиях адаптации может быть проиллюстрирована примером физической тренировки, самой лучшей из изученных форм адаптации. В течение острой физической нагрузки, увеличенная скорость тока крови (сильный стресс), приводит к активации NOсинтазы локализованной в эндотелии. Увеличенная продукция NO приводит к дилятации кровеносных сосудов, что особенно выражено в сердце и работающих скелетных мышцах. Это обеспечивает адекватную поставку кислорода и субстратов к основным органам, вовлеченным в срочный ответ на физическую загрузку. При последующей тренировке осуществляется активация существующей ранее NO-синтаза повышенной экспрессией гена NO-синтазы. В этой стадии мощность NO-продуцирующих систем увеличивается не только в органах, подвергающихся срочной адаптация, но также и в других органах, таких как печень, почки, или мозг. Генерализованная активация синтеза NO, обеспечивающаяся экспрессией гена NO-синтазы, отражает переход от срочной к долговременной стадии адаптации. В стадии долговременной адаптации, устойчивое увеличение продукции NO способствует расширению устойчивости организма не только, к физической нагрузке, но также и другим факторам, таким как стресс, гипоксия, ишемия, тромбоз и возбудители воспаления.

Подобные результаты были получены при изучении роли NO в различных стадиях адаптации к гипоксии. Кроме того, повышенный синтез NO был найден прежде всего в легком, органе, играющем ключевую роль в этом типе адаптации.

В целом данные о роли NO в адаптации, представленные в этой разделе, могут быть суммированы следующим образом.

1. В различных типах адаптации к факторам окружающей среды, продукция NO последовательно увеличивается: первоначально вследствие активации существующей ранее NO-синтазы и впоследствии также из-за увеличенной экспрессии гена NO-синтазы.

2. NO активирует ранние регуляторные гены (hsp70 и протоонкогены) и факторы транскрипции некоторых поздних структурных генов, участвующие в адаптации.

3. Экзогенные доноры NO способствуют, в то время как ингибиторы NO-синтазы препятствуют формированию долгосрочной адаптации.

4. Защитный эффект адаптации к разнообразным факторам может быть воспроизведен с использованиемдоноров NO.

Вместе взятые, эти данные приводят к следующему заключению. NO способствует формированию трех основных стадий долговременной адаптации: 1) в стадии срочной адаптации, NO ограничивает чрезмерную стресс-реакцию и обеспечивает целенаправленное перераспределение источников энергии в органах, выполняющим адаптивный ответ; 2) в переходной стадии, NO активирует ранние гены и способствует передаче сигнала от ранних к поздним генам; и 3) в стадии развитой долговременной адаптации, NO участвует в поддержании повышенной устойчивости организм в отсутствии стресс-реакции.

8.1.3. Система генерации NO как стресс-лимитирующая система

Можно перечислить следующие свойства NO-генерирующих систем, проявляющихся при стрессе и в адаптационных реакциях организма: 1) участие в развитии стресс-реакции; 2) способность ограничивать реакцию стресса; 3) способность увеличивать резистентность организма к факторам окружающей среды; 4) способность NO увеличивать, а ингибиторов NO-синтазы снижать резистентность к стрессу и адаптационные возможности организма; и 5) способность увеличивать активность NO-генерирующих систем в процессе адаптации. Легко заметить, что эти особенности полностью соответствуют критериям для стресслимитирующих систем. Это позволяет определять систему генерации NO как недавно

97

признанную стресс-лимитирующую систему. В соответствии с обычной терминологией, система должна быть названа NO-ергической стресс-лимитирующей системой.

Важной особенностью NO-ергической стресс-лимитирующей системы является то, что большие количества NO, основного метаболита этой системы -- высоко токсично. Это означает, что NO был бы не способен реализовать свои стресс-лимитирующие функции без наличия механизма в пределах структуры, который мог бы ограничивать сверх активацию продукции NO. Действительно показано, что продукция NO, которая быстро увеличилась в течение теплового шока, очень скоро возвращалась к начальному уровню.

Было установлено, что в организме сверхсинтез NO ограничен прежде всего отрицательной обратной связью, которая реализуется несколькими механизмами.

1. Прямая инактивация NO-синтазы связыванием NO гем-содержащей частью фермента или Hsp70.

2. Подавление экспрессии гена NO-синтазы, предотвращением активации фактора транскрипции индуцируемого NO-синтазой.

3. Предотвращение экспрессии гена NO-синтазы ингибированием связывания фактора транскрипции с ДНК.

4. Индукция и стабилизация эндогенного ингибитора фактора транскрипции.

5. NO-зависимая активация синтеза антиоксидантных ферментов, которая снижает число свободных радикалов в клетках и, следовательно, уменьшает активацию фактора транскрипции.

6. NO-зависимая активация синтеза Hsp70. Hsp70 в свою очередь может подавлять экспрессию индуцируемой NO-синтазы через уменьшение продукции фактора транскрипции.

Механизм отрицательной обратной связи ограничения сверхсинтеза NO характерен для всех известных изоформ NO-синтазы.

Механизм отрицательной обратной связи лежит в основе способности экзогенного NO, эндогенного NO, и предшествующей адаптации к различным факторам, ограничивать сверхсинтез NO и, соответственно, предотвращать острую гипотонию и токсические воздействия чрезмерных количеств NO при воспалении, остром инфаркте миокарда, различных видах шока (тепловом, анафилактическом и др.).

Другой характерной особенностью недавно обнаруженной стресс-лимитирующей системы является то, что эта система универсальная, т. е., она ограничивает стресс-реакцию и участвует в адаптации, как на центральном, так и на периферических уровнях.

Эта особенность связана с уникальными свойствами как самой молекулы NO, так и NO-синтазы. Имеет значение и то, что NO синтезируется в организме в форме NO•. Далее, в ходе химической реакции, NO• может быть преобразован в NO- или NO +. Каждая форма NO имеет собственные клетки-мишени и, соответственно, способствует различным внутриклеточным процессам. Например, известно что активация гуанилатциклазы в ходе

NO-зависимой вазодилятации и передачи нервного сигнала связаны с·NO•, в то время как регулирование активностей ферментов и факторов транскрипции медиировалось нитрозилированием белковых структур, связанным с NO+.

Помимо этого, молекула NO может существовать в различных электронных состояниях; универсальная природа NO-ергической стресс-лимитирующей системы определяется фактом, что NO-синтаза обладает шестью кофакторами для контроля ее активности. Это – один из наиболее управляемых ферментов, известных в биохимии. Этот факт предполагает, что система генерирования NO является наиболее универсальным и чувствительным датчиком для внутриклеточных изменений, вызванных факторами окружающей среды.

98

8.1.4. Возможные направления дальнейшихисследований

Среди основных аспектов проблемы NO при стрессе и адаптации, очень многообещающа роль NO-зависимых механизмов контроля генетического аппарата в развитии адаптации к факторам окружающей среды. Однако информация о роли NO в адаптивных изменениях активности гена, за исключением Hsp70, фактически отсутствует.

Другим многообещающим аспектом может быть то, что NO-синтаза синтезирует NO•, в то время как первичная роль в регулировании активности гена, ключевому звену адаптации, принадлежит NO+. Это означает что клетки обладают механизмом контроля за электронным состоянием молекулы NO. Природа этого механизма и режим его функционирования при адаптации к факторам окружающей среды остается пока неизвестными.

Многообещающе клиническое направление в проблеме NO. Установленное при стрессе и адаптации уменьшение продукции NO типично для многих болезней и патологических состояний типа атеросклероза, ишемической болезни сердца, тромбоза, диабета, гипертонии, стенозе пилорического сфинктера и т.д. В тот же время, сверхсинтез NO, который ведет к понижению кровяного давления и расстройству вазоконстрикторных ответов, является характерными для шоков различного происхождения. Применение методов адаптации, направленных на увеличение продукции NO, может быть эффективным средством предотвращения и лечения болезней, связанных с дефицитом или сверхсинтезом

NO.

Кроме того, целенаправленные модификации системы генерации NO могут быть также полезны для улучшения адаптивных ответов в спорте, космической и авиационной медицине.

Наиболее многообещающие фармакологические направления следующее: 1) разработка и апробация новых антистрессорных препаратов, основанных на их способности прямо влиять на генерацию NO, и 2) изучение NO-зависимых механизмов в действии известных лекарств, обладающих антистрессорной активностью (например, адаптогены).

В разрабатываемых методах профилактики и терапии нацеленных на модуляцию системы генерирования NO главная задача состоит в том, чтобы поддержать или расширить защитное и физиологическое действие NO и в то же самое время устранить или ограничить его вредные эффекты.

99

Лекция 9. Адаптационные реакции поврежденного организма

9.1. Компенсаторные приспособления в организме при повреждении

Компенсаторные приспособления — важные адаптационные реакции организма на повреждение, выражающиеся в том, что органы и системы, непосредственно не пострадавшие от действия повреждающего агента, берут на себя функцию разрушенных структур путем заместительной гиперфункции или качественно измененной функции. В результате развития компенсаторного процесса в той или иной мере ликвидируются нарушения функций, вызванные повреждением, и компенсация становится, таким образом, одним из главных факторов клинического выздоровления. Помимо компенсаторного процесса, важную роль в выздоровлении играют другие адаптационные реакции поврежденного организма, обеспечивающие уничтожение или ограничение повреждающего фактора (выработка антител, фагоцитоз, воспаление), временную иммобилизацию органов и систем (охранительное торможение), прямое восстановление разрушенного органа или ткани (регенерация). Таким образом, компенсаторный процесс не следует отождествлять со всем комплексом адаптационных реакций поврежденного организма; речь идет об одной из его адаптационных реакций. Компенсаторный процесс может реализоваться на внутриклеточном, внутриорганном, внутрисистемном, межсистемном уровнях. Так, при разрушении одного из геномов полиплоидией клетки внутриклеточная компенсация реализуется за счет увеличения синтеза РНК на уцелевших геномах. При разрушении части нефронов почки в условиях нефросклероза внутриорганная компенсация происходит за счет того, что уцелевшие нейроны увеличивают свою функцию и гипертрофируются. При удалении желудка или длительном нарушении его функции внутрисистемная компенсация в той пли иной мере обеспечивается секреторной функцией нижележащих отделов пищеварительной системы. Межсистемная компенсация наблюдается во многих клинических ситуациях, и в частности при анемиях, когда повреждение системы кроветворения, снижение количества эритроцитов и способности крови транспортировать кислород длительное время компенсируются увеличением минутного объема, т.е. компенсаторной гиперфункцией сердца и системы кровообращения в целом.

Компенсаторные приспособления реализуются на основе тех же общих закономерностей, что и другие рассмотренные выше адаптационные реакции организма. В соответствии с этим мы последовательно рассмотрим понятия срочной и долговременной компенсации и представление о системном структурном следе как основе компенсации.

9.2. Срочная и долговременная компенсация

Развитие компенсаторного процесса, так же как и любой другой адаптационной реакции, подразделяется на два этапа, а именно срочной и долговременной компенсации. Так, например, при повреждении правой руки человек немедленно начинает использовать левую руку для выполнения функций выключенной конечности. Эта срочная компенсация очень важна в экстремальных ситуациях, однако является заведомо несовершенной. В дальнейшем в результате обучения и формирования в головном мозге системы новых, структурно закрепленных временных связей развиваются навыки, обеспечивающие

100

долговременную компенсацию: относительно совершенное выполнение левой рукой операций, обычно выполняемых правой.

После удаления или выключения патологическим процессом одной почки реализуется срочная компенсация в виде компенсаторной гиперфункции единственной почки. Эта компенсация, однако, является несовершенной, так как, несмотря на одновременное включение в процесс функционирования всех нефронов и мобилизацию функционального резерва единственной почкой, экскреторная ее функция в течение первых нескольких дней меньше функции двух почек. В дальнейшем масса оставшейся почки и образующих ее нефронов увеличивается — развивается компенсаторная гипертрофия органа, в результате функция одной почки начинает соответствовать функции двух почек, орган вновь восстанавливает свой функциональный резерв — устанавливается достаточно совершенная долговременная компенсация, которая при отсутствии дополнительных повреждений может сохраняться в течение всей жизни. Так же протекает компенсация при выключении патологическим процессом илиудалении любого парного органа.

Аналогично после хирургического удаления верхней половины тонкого кишечника реализуется срочная компенсация в форме увеличения секреции желудка и поджелудочной железы, что выражается увеличением активности трипсина, липазы, амилазы. Вслед за этой компенсаторной гиперфункцией железистого аппарата желудка и экскреторного отдела поджелудочной железы развивается их компенсаторная гипертрофия, составляющая основу устойчивойдолговременной компенсации.

Выраженность стадии срочной компенсации и динамика ее перехода в компенсацию долговременную в высокой степени зависят от того, насколько быстро развивается повреждение организма. Так, при остром возникновении порока сердца вследствие отрыва двухстворчатого клапана, травмы, инфаркта сосочковой мышцы или в результате экспериментального сужения аорты в ответ на увеличенную нагрузку в срочном порядке возникает компенсаторная гиперфункция сердца. Это явление реализуется за счет механизма Старлинга, механизма интервал—сила и положительного инотропного действия катехоламинов. В начале оно не сопровождается гипертрофией миокарда, но осложнено комплексом сдвигов, характерных для сердечной недостаточности. В дальнейшем по мере быстрого развития гипертрофии сердца и увеличения его мощности явления сердечной недостаточности оказываются устраненными, срочная компенсация сменяется устойчивой, долговременной. Однако в большинстве случаев повреждение клапанного аппарата сердца у больных ревматизмом развивается постепенно; соответственно постепенно возрастает и нагрузка на сердце — гиперфункция сердца выражена в меньшей степени, медленно развивается и вызванная ею гипертрофия. В этой ситуации переход срочной компенсации в долговременную растянут во времени и клинически его определение затруднено. Это, однако, не меняет содержания процесса, и, таким образом, формирование срочной, но недостаточно совершенной компенсации и ее последующий переход в устойчивую долговременную компенсацию составляют общую закономерность развития компенсаторного процесса.

Понимание природы компенсаторного процесса предусматривает, во-первых, раскрытие механизма формирования срочной компенсации и, во-вторых, раскрытие механизма перехода срочной компенсации в долговременную.

При изучении срочной компенсации надо иметь в виду, что разрушение структур организма, вызываемое повреждением, и развивающееся вслед за этим нарушение функции в конечном счете изменяют постоянство внутренней среды организма, его гомеостаз. Нарушение гомеостаза действует на рецепторы, нервные центры, исполнительные органы и вызывает, таким образом, ответную реакцию организма. В этой реакции, как и в любой другой адаптационной реакции, следует различать активацию систем, специфически ответственных за компенсацию вызванного повреждением функционального дефекта, и