Т а б л и ц а 8

Влияние морфина на внутривидовое поведение, измененное болью

Примечание. Числа — разность между отношениями длительности данного акта к длительности всех элементов поведения (удельными весами элементов поведения) в контроле и в опыте; ↑— увеличение, ↓— уменьшение удельного веса элемента поведения после введения препарата.

Одной из причин низкой эффективности наркотических анальгетиков и энкефалинов при хронической боли может быть изменение чувствительности к экзогенным опиатам, обусловленное повторными болевыми воздействиями, о чем свидетельствуют наши исследования по изменению активности эндогенных обезболивающих систем. Кроме того, «болевое» поведение является результатом неизбегаемой ноцицептивной стимуляции, которая приводит к формированию депрессивноподобного состояния. Возможно, что опиаты не играют существенной роли в коррекции глубоких изменений поведения, вызванных болью, особенно хронической.

В клинической практике последних лет для лечения хронических болевых синдромов начинают активно применяться антидепрессанты. Они эффективны, особенно в сочетании с наркотическими анальгетиками, при болях различного генеза — длительных тяжелых невралгиях тройничного нерва, сильной мигрени, «центральном таламическом болевом синдроме», болях при злокачественных новообразованиях, в послеоперационном периоде [Каркищенко А.Н., Тараканов А.В., 1984; Devoize J. et al., 1984; Edelbroek J. et al., 1986]. Сочетание антидепрессантов с опиатами позволяет не только уменьшить дозы последних, что весьма важно при лечении хронических болей, но, как показано в клинике и эксперименте, усилить их болеутоляющее действие, особенно при развитии толерантности к анальгетическому эффекту опиатов. Усиление аналгезии под влиянием этой

комбинации традиционно объясняется за счет потенцирования психотропных эффектов препаратов, проявляющегося уменьшением эмоционального реагирования, негативного психологического состояния и психического дискомфорта или способностью антидепрессантов уменьшать биотрансформацию опиатов [Bolcistein С. et al., 1982].

Однако длительное ноцицептивное воздействие, хроническая боль вызывают существенные изменения в эмоционально-мотивационной сфере, формируют своеобразное «болевое поведение», которое у человека чаще проявляется ипохондрией и депрессиями, в том числе и маскированными [Брышев О.Ф., 1982]. Именно в этих случаях более эффективны и антидспрессанты. Поэтому при специальном изучении возможности нормализации «болевого поведения» антидспрессантамн было установлено [Явич Л.Б., 1986], что мелипрамин и амитриптилин способны нормализовать измененный болью стереотип внутривидового поведения, но только при хроническом, а не однократном их введении (рис. 20). Характерно, что нормальное внутривидовое поведение восстанавливалось в те же сроки, что и при отмене ноцицептивной стимуляции. По-видимому, именно нормализация патологической программы «болевого» поведения и обусловливает целесообразность клинического применения антидепрессантов для лечения хронических болевых синдромов. Можно предположить, что антидепрессанты при хроническом введении способны улучшать адаптацию животных к ноцицептнвным воздействиям, что подтверждается данными о восстановлении уровня стресс-вызванной аналгезии и болеутоляющей активности морфина, уменьшенных повторными болевыми воздействиями. Весьма вероятно, что хроническое введение антидепрессантов восстанавливает поведение за счет изменения чувствительности рецепторпого аппарата различных нейрохимических систем, которое, в свою очередь, вызывает сдвиги в матрице долгосрочной памяти, определяющей устойчивость патологического поведения.

Рис. 20. Влияние мелипрамина на структуру внутривидового поведения, измененную болью.

а — контроль; б — опыт. Обозначения: защитные позы: 3В вертикальная, 3Б

— боковая, 3М — съеживание: индивидуальное поведение: С — сидит: Л локомоция. Ч - чистка, ПЛ — подъемы на задние лапы; внутривидовая

общительность: ОН — обнюхивание носа, ОГ — обнюхивание половых органон, ОТ обнюхивание тела. Числа — частоты днадных переходов поведенческих актов. Мелиирамин вводился 2 раза в сутки в дозе 10 мг/кг.

Следовательно, под обезболиванием в широком смысле необходимо понимать не только уменьшение перцепции боли, ее проявлений, но и предупреждение или коррекцию тех патологических изменений поведения, которые вызывает боль. Важно подчеркнуть, что особенности самого метода анализа поведения позволяют показать изменения во всем спектре различных форм внутривидового поведения, измененного болью. Коррекция «программы поведения», модифицированной ноцицептивными воздействиями, подразумевает не только использование известных анальгетиков, сколько поиск веществ среди большой массы психотропных препаратов, избирательно снижающих аффективные компоненты болевой реакции, веществ, компенсирующих поведенческие изменения, возникающие в результате длительных ноцицептивных воздействий. Прикладной аспект исследований в этом направлении открывает новые перспективы фармакологической коррекции глубоких (депрессивноподобных) изменений при хронической боли.

НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ БОЛЕВЫХ РЕАКЦИЙ

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что морфиноподобные анальгетики в оптимальных болеутоляющих дозах могут разнонаправление, но умеренно изменять системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений, уменьшать тонус вен и сердечный индекс, что нередко сочетается с повышением общего периферического сопротивления [подробнее см.: Inturrisi С., 1984; Pfeiffer N., Illes P., 1984; Korinek A., 1985]. Более значимы гемодинамические эффекты опиатов при патологии сердечно-сосудистой системы, в частности при инфаркте миокарда и диагностических (коронарография) и лечебных (аортокоронарное шунтирование) манипуляциях при ишемичсской болезни сердца. После их применения отмечают электрическую нестабильность миокарда, кардиодепрессивный эффект, даже некоторое увеличение размеров инфаркта. Наркотические анальгетики последних лет, в частности новые аналоги фентанила — суфептанил, альфентанил, карфентанил и др., обеспечивают более стабильное состояние центрального и периферического кровообращения, таким же свойством обладает и бупренорфин (темгесик), вызывающий быстро наступающую и длительную аналгезию [подробнее см.: Осипова Н.А., 1988; Hug С., 1984; Davis P., Cook D, 1986; Freye R., 1987]. Данные о других опиоидах (петидин, буторфанол, налбуфин, трамадол и др.) фрагментарны и не позволяют сделать заключения об их гемодинамическом действии.

Помимо изыскания и изучения новых препаратов, предпринимаются попытки совершенствования опиатной аналгезии с помощью их более рационального использования. В качестве такого способа рассматривается метод непосредственной доставки анальгетиков к структурам спинного мозга: эпидуральное и субарахноидальное (интратекальное) введение, — снижающий их расход и пролонгирующий действие. Тем не менее и при таком способе введения наблюдаются разнонаправленные сдвиги фоновых показателей кровообращения, нередко развивающиеся на фоне угнетения дыхания [Devaux С., Tessier С., 1984].

Еще более важным является вопрос о способности анальгетиков устранять или ослаблять вегетативные реакции, обусловленные нопицептивной афферентацией. В экспериментах показано, что морфин уже в дозах 0,2—1 мг/кг налоксонзависимо ослабляет реакции артериального давления, вызванные растяжением почечных лоханок у крыс. Однако у наркотизированных кошек морфин в дозе 1 мг/кг не влияет на А- и С- соматосимпатические рефлекторные ответы в нижнем сердечном нерве, а в дозе 2 мг/кг тормозит только их С-компонент [Sato Y., Swenson R., 1984]. На фоне морфина в дозе 2 мг/кг не изменяются гемодинамические компоненты электроболевого шока у кроликов, резко возрастает уровень катехоламинов в плазме [Brown M. et al., 1983].

У кардиохирургичсских больных морфин в больших дозах, обеспечивающих его концентрацию в плазме не менее 0,45—0,6 мкг/мл, предупреждает такие признаки неадекватного обезболивания, как подъем артериального давления, тахикардия, десинхронизация ЭЭГ [Лепахин В.К. и др., 1982]. По данным Э.Л. Петровской и соавт. (1980), при использовании морфина в качестве единственного либо основного компонента общей анестезии (5—6 мг/кг) сохраняется высокая частота развития гипертензивных и тахикардических сдвигов, обусловленных хирургической травмой, а в больших дозах морфин ощутимо угнетает дыхание. Морфин не препятствует подъему артериального давления в процессе интубации, при ортопедических и общехирургических манипуляциях. На его фоне наблюдается повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений на 15—20 % от их исходных значений, возрастает давление в легочных капиллярах, патологически изменяются ЭКГ и дыхание [Diehl D. et al., 1983; Ghoneim M. et al, 1984: Flacke J. et al., 1985].

Данные по фентанилу еще более определенно свидетельствуют о недостаточной защите сердечно-сосудистой системы от болевой агрессии [Biber В., Mariner J., 1981; Niv D., Whitmam J., 1983; Arnodt J. et al., 1984; Askitopoulou Н. et al., 1985]. У кошек на фоне фентанила в сочетании с закисью азота сохраняется сужение сосудов почек и чревной области, обусловленное стимуляцией С-волокон соматических афферентных нервов, а у собак фентанил в дозах меньше 100 мкг/кг даже усиливает прессорные и тахикардические реакции, вызванные сверхмаксимальным раздражением лучевого нерва. Показано, что у крыс отношение RAso фентанила, вызывающей торможение моторных и тахикардических ноцицептивных

реакций, составляет 1:33 [Kissin I. et al., 1983]. Иными словами, вегетокорригирующее действие фентанил оказывает только в очень больших (токсических) дозах. Так, у бодрствующих собак торможение гемодинамических реакций в ответ на болевое сжатие хвоста развивается под влиянием фентанила в дозе 40 мкг/(мин•кг), которая отчетливо угнетает дыхание, вызывает гипотензию и брадикардию. У наркотизированных собак угнетение С-компонента соматосимпатичсского рефлекса в почечном нерве фентанил вызывает лишь в дозе 90 мкг/кг. Экспериментальные данные подтверждаются клиническими наблюдениями, в которых зарегистрировано достоверное изменение артериального давления и других показателей центральной гемодинамики на фоне фентанила в дозах до 50—70 мкг/кг в период интубации или травматических этапов операции [Stanley Т., 1983; Murkfn J. et al., 1984]. Аналогичные результаты получены в отношении более эффективного, чем фентанил, анальгетика суфентанила [Moore R. et al, 1985].

Общеизвестно, что гемодинамические проявления боли в рамках их общей гипердинамической направленности весьма варьируют. С этих позиций, вероятны и индивидуальные различия гемодинамических эффектов анальгетиков, которые могут быть обусловлены особенностями исходного состояния организма. Использованный нами метод многофакторного анализа на ЭВМ СМ-3 с помощью уравнений пошаговой регрессии [Зайцев А.А., Бершадский Б.Г., 1983] позволил установить зависимость изменений ноцицептивных гемодинамических реакций не только от дозы анальгетиков, но и от исходного состояния конкретного животного. В качестве факторов, отражающих исходное состояние, учитывались эмоциональная реактивность, уровни артериального давления и частоты сердечных сокращений (мгновенные значения межсистольных интервалов), показатели процессов регуляции кровообращения — собственные (чувствительность барорефлекса, вызванного мезатоном) и сопряженные (сдвиги артериального давления и частоты сердцебиений при раздражении пульпы зуба) вазомоторные рефлексы. Оригинальная программа для ЭВМ на первом и каждом последующем шаге вводила в уравнение регрессии фактор, в наибольшей степени (при р не ниже 0,01) коррелирующий с эффектом вещества, из числа факторов, не учтенных программой ранее. Многофакторный анализ показал, например, что для всех подопытных животных характерна резистентность тахикардических ноцицептивных реакций к действию фентанила (рис. 21). Однако у исходно высокоэмоциональных кошек препарат в анальгетической дозе 15 мкг/кг вызывает значительное увеличение тахикардии в ответ на ноцицептивное раздражение. В свою очередь, при минимальных значениях барорефлексов и ноцицептивных реакций артериального давления в контроле фентанил практически не уменьшал гипертензивные реакции. Его угнетающее влияние на сдвиги артериального давления наиболее отчетливо было выражено при исходной высокой чувствительности барорецепторных рефлексов. Аналогичным образом была установлена прямая зависимость эффекта морфина, промсдола и других препаратов от исходных значений гемодинамических реакций, вызванных ноцицептивным раздражением.

Примечательно, что если особенности влияния анальгетиков на тахикардические реакции зависели прежде всего от эмоциональной реактивности животных, то изменения реакций артериального давления определялись другими показателями исходного состояния организма.

Рис. 21. Результаты многофакторного анализа влияния фентанила на изменения межсистольных интервалов (а, б) и реакции артериального давления (в, г) при раздражении пульпы зуба у кошек.

По оси абсцисс — доза фентанила (мкг/кг); по осям ординат — а, б — реакции межсистольных интерпалов; в, г — реакции артериального давления. 1 — изменения показателен через 10 мин; 2 — через 25 мин после введения фетаннла. а, б — из менения реакции межсистольных интервалов соответственно при минимальной и максимальной эмоциональной реактивности животных, в, г — изменения реакции артериального давления соответственно при минимальных и максимальных значениях барорефлекса.

Приведенные данные показали, что вариабельность гемодинамических эффектов анальгетиков в рамках общей направленности их эффекта во многом обусловлена зависимостью действия препаратов от конкретных показателей исходного состояния организма. Следовательно, выявление подобных зависимостей может быть использовано для прогнозирования влияния опиатов и опиоидов на проявления болевого синдрома у конкретного организма на основе набора исходных показателей и тем самым явиться основой для индивидуализированной болеутоляющей терапии.

Прикладная ценность такого подхода была испытана при анализе анестезиологического пособия с помощью промедола в родах в рандомизированном исследовании в НИИ акушерства и гинекологии (Ленинград). В этой работе с помощью многофакторного анализа, оценивали изменении базальноги тонуса матки (как косвенное отражение болеутоляющей эффективности промедола) в зависимости от вызываемых промедолом сдвигов системной гемодинамики у рожениц, (артериального давления сердечного индекса, общего периферического сопротивлении и др., определяемых методом интегральной реографии), родовой деятельности (частоты схваток, амплитуды внутриматочного давления) и доз анальгетика

— в среднем 0.4 и 0,6 мг/кг внутривенно. Кроме того, специально

анализировали состояние плода по частоте сердцебиений, их колебаниям, миокардиальному рефлексу — на фоне промедоловой аналгезии в зависимости от дозы препарата, изменений системной гемодинамики женщины и базального тонуса матки (табл. 9) [Абрамченко В.В., Моисеев В.Н., 1986].

Т а б л и ц а 9

Влияние промедола на показатели центральной гелюдинамика, сократительной деятельности матки и внутриутробного состояния плода

* р < 0,005 при сравнении с контролем.

Многофакторный анализ выявил неизвестные ранее важные клинические закономерности, в частности взаимосвязь изменений под влиянием промедола, независимо от его дозы, схваток и базального тонуса матки, и показал, что промедол не рационально использовать при недостаточной родовой деятельности, поскольку развитие анальгетического эффекта препарата неизбежно сочетается с ослаблением схваток. Более того,

на фоне промедоловой аналгезии возможно снижение функционального состояния плода. Этот эффект также не имеет дозозависимого характера и во многом определяется вызываемым промедолом у ряда рожениц уменьшением сердечного индекса, с которым высокодостоверно коррелируют брадикардия, торможение колебаний частоты сердечных сокращений и миокардиального рефлекса у плода. В свою очередь, угнетение промедолом сердечного индекса наиболее вероятно при его исходно высоких значениях, что определяет контингент женщин, у которых нежелательно применение промедола для обезболивания родов.

Таким образом, существует возможность оптимизации опиатной аналгезии посредством ее индивидуализации, что, тем не менее, нельзя признать радикальным решением проблемы фармакологической регуляции гемодинамических проявлений боли. Во-первых, даже у лиц, для которых применение опиатов является наиболее оправданным, препараты не обеспечивают стабилизации сердечно-сосудистой системы при болевых синдромах. Во-вторых, индивидуализация терапии в итоге сводится к отмене анальгетика у определенного контингента больных или уменьшению дозы препарата, что ставит задачу адекватной замены опиатов.

На наш взгляд, в основе резистентности гемодинамических проявлений боли к существующим анальгетикам лежит разобщенность опиоидергической регуляции боли и гемодинамических ноцицептивных реакций [Игнатов Ю.Д., Зайцев А.А., 1984]. Правомочность такого предположения подтверждается вариантом математического моделирования, при котором в уравнения регрессии, кроме упоминавшихся показателей исходного состояния, вводили в качестве дополнительных факторов изменения эмоционально-болевой реактивности, вызываемые болеутоляющими средствами. Компьютерный анализ показал, что при неизменности эмоционально-аффективного реагирования гемодинамические эффекты анальгетиков полностью сохранялись.

Разобщенность опиоидергической регуляции разномодальных ноцицептивных реакций обусловлена комплексом взаимосвязанных причин, в основе которых лежат рецепторные механизмы. Естественно, что морфиноподобные препараты, одновременно воздействующие на μ-, δ- и х- опиатные рецепторы, не могут надежно устранить сдвиги сердечнососудистой системы, поскольку каждый из этих рецепторов опосредует разнонаправленные реакции артериального давления при ноцицепции. Учитывая это, а также социальную опасность наркотических анальгетиков, одним из оптимальных направлений совершенствования лекарственной аналгезии следует считать разработку способов неопиатной аналгезии с помощью «неспецифических» болеутоляющих средств. Среди последних наиболее широко используются транквилизаторы бензодиазепинового ряда [подробнее см.: Вальдман А.В. и др., 1979]. В литературе широко описано влияние различных бензодиазепинов на фоновые уровни гемодинамических показателей, однако практически отсутствуют данные об их эффекте в условиях ноцицептивного воздействия. Известно, что у экспериментальных

животных и людей эталонный препарат диазепам (сибазон) в общепринятых дозах практически не изменяет артериальное давление, частоту сердечных сокращений, тонус сосудов в разных регионах и не угнетает дыхание. В условиях эмоционального стресса диазепам и хлордиазепоксид (хлозепид) уменьшают прессорные сдвиги артериального давления и тахикардию у ненаркотизированных кошек и крыс, устраняют гипсрдинамические реакции при активации эмоциогенных зон головного мозга. Однако бензодиазепиновые транквилизаторы не оказывают вегетокорригирующего действия при боли. Так, диазепам в дозах до 10 мг/кг не угнетает тахикардию и повышение уровня кортикостероидов в плазме крови ненаркотизнрованных крыс в ответ на электроболевое раздражение, не препятствует повышению сердечного выброса при лечении зубов [Dionne R. et al., 1984]. Диазепам и хлордиазепоксид могут даже усиливать гипертензивные и тахикардические реакции у бодрствующих кошек при ноцицептивном раздражении большеберцового нерва [Розонов Ю.Б., 1976]. По нашим данным, диазепам, нитразепам и медазепам уменьшали время восстановления показателей системной гемодинамики и дыхания после прекращения ноцицептивного воздействия. Однако выраженность угнетения гемодинамических реакций крайне варьировала и зависела от индивидуального типа реагирования животных на боль [Дмитриев А.В., Зайцев А.А., 1981]. Следовательно, транквилизаторы бензодиазепинового ряда, как и опиаты, по-разному влияют на поведенческие и гемодинамические поцицептивные реакции и не могут рассматриваться в качестве лекарственных средств, обеспечивающих надежную стабилизацию гемодинамики при боли. Эти экспериментальные данные созвучны с результатами многочисленных клинических наблюдений, в которых на фоне премедикации транквилизаторами и последующего введения опиатов сохраняются ноцицептивные сдвиги показателей сердечнососудистой системы.

В последние годы группа транквилизаторов расширилась за счет соединений — производных ГАМК, обладающих широким спектром фармакологических эффектов (транквилизирующим, ноотропным и др.). К сожалению, те производные ГАМК, которыми располагает современная клиника (мусцимол, баклофен, фенибут и некоторые другие), либо не обладают достаточным вегетокорригирующим эффектом, либо тормозят ноцицептивные гемодинамические реакции в дозах, обусловливающих побочные реакции. Однако исследования, проведенные в нашей лаборатории, выявили отчетливую болеутоляющую и вегетокорригирующую активность некоторых эфиров ГАМК и показали перспективность поиска в ряду се эстерифицированных производных не только гипотензивных, но и антигипертензивных средств и препаратов, нормализующих изменения гемодинамики при боли [Дмитриев А.В., 1984; Дмитриев А.В. и др., 1986].

Выявление анальгетичсского эффекта клофелина, получившего широкое распространение в клинике в качестве антигипертензивного препарата, ознаменовало собой новый этап в развитии вопроса о неопиатной лекарственной аналгезии. Как показано в исследованиях нашей лаборатории,

клофелин, наряду с болеутоляющим действием, обладает способностью нормализовать сдвиги гемодинамики при боли различного генеза, и в том числе на модели кардиогенной боли. Эти данные послужили научным обоснованием для испытания клофелина в разрешенных дозах в клинике для терапии различных болевых синдромов.

Клофелин в комплексе анестезиологических мероприятий исследован у онкологических больных, перенесших обширные одно- и двуполостные операции (Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена). Общую анестезию осуществляли по многокомпонентному принципу с использованием фентанила, кетамина, седуксена и закиси азота с добавлением в одной группе больных (21 человек) дроперидола [Осипова Н.А., 1988], в другой (48 человек) — клофелина.

При схеме анестезии без клофелина в момент наиболее травматичного этапа операции систолическое и диастолическое артериальное давление повышалось с (118±3) и (75±1) до (136±3) и (84:4:1) мм рт. ст. соответственно (р<0,05), развивалась достоверная тахикардия. В случае применения клофелина показатели системной гемодинамики не изменялись в течение всей операции (табл. 10). Расход кетамина уменьшался более чем в 2 раза: 1,230 мг/(кг*ч) в контроле, 0,515 мг/(кг*ч) — в группе, получавшей клофелин.

Всем этим 48 больным клофелин назначали подкожно в послеоперационном периоде. У 47 из них выраженный болеутоляющий эффект достигался клофелином (0,13—0,16 мг/сут) в сочетании с баралгином (7,85—15,20 мл/сут). Лишь у 1 больного потребовалась инъекция промедола (20 мкг) с дальнейшим отчетливым болеутоляющим эффектом клофелина и баралгина.

Т а б л и ц а 10

Состояние системной гемодинамики у хирургических, больных на разных этапах операций при проведении многокомпонентной общей анестезии с добавлением клофелина

*р <: 0,05 при сравнении с исходным состоянием.

Примечание. Средний расход клофелина составил (0,0014±0,00007) мг/кг массы тела.

Серьезных побочных эффектов в связи с применением клофелина как компонента интра- и послеоперационного обезболивания не отмечено. Отдельные случаи умеренной гипотензии в послеоперационном периоде (систолическое артериальное давление не ниже 80—90 мм рт. ст.) зарегистрированы только у больных с длительным периодом голодания и гиповолемией (рак желудка, пищевода) и быстро купировались стандартной инфузионной терапией.

Клофелин применялся для обезболивания родов у 30 рожениц с нефропатией II степени, при преждевременном излитии околоплодных вод, нормальной родовой деятельности и хорошем состоянии плода (НИИ акушерства и гинекологии, Ленинград). Проводили внутривенную инфузию клофелина в течение 90—120 мин с индивидуальным подбором такой скорости введения, при которой артериальное давление снижалось на 15—20 мм рт. ст. (0,0005—0,01 мг/(кг-ч). Болеутоляющее действие клофелина развивалось через 10—15 мин и сохранялось в течение 180—240 мин после окончания инфузии. Не наблюдалось существенных изменений объемных показателей центральной гемодинамики и нарушений внутриутробного состояния плода. Важно подчеркнуть, что совместное применение клофелина с промедолом в уменьшенной на 50 % дозе (0,1—0,2 мг/кг) способствовало углублению аналгезии по сравнению с той, которую вызывал промедол, и нивелировало его негативное влияние на гемодинамику роженицы и состояние плода.

Эффективность клофелина была подтверждена и при обезболивании при остром инфаркте миокарда у 52 больных (ЛенГИДУВ), у которых болевой синдром не купировался нитратами и нейролептаналгезией. Клофелин вводили внутривенно в дозе 1,5 мкг/кг массы тела струйно в течение 4—5 мин в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида, и

выявили его отчетливое анальгетическое действие и благоприятное влияние на центральную гемодинамику.

Учитывая данные об отчетливом болеутоляющем действии другого адрснопозитивного соединения — леводопы, его применяли в виде лекарственного препарата «кардопал» (одна таблетка содержит 250 мг леводопы и 25 мг карбидофа) для послеоперационного обезболивания у 9 больных с патологическими процессами в ЛОР-органах (НИИ болезней уха, горла, носа и речи, Ленинград). Кардопал через 30 мин вызывал начальное болеутоляющее действие, достигавшее максимума к концу 1-го часа и сохранявшееся около 4 ч, в течение которых системная гемодинамика оставалась стабильной.

Клинические данные подтвердили отчетливую болеутоляющую активность клофелина, его преимущества и безопасность в терапии различных болевых синдромов по сравнению с традиционными опиатными анальгетиками, перспективность неопиатной медикаментозной коррекции боли и вызванных ею нарушений кровообращения с помощью центральных адренопозитивных средств. Вызываемая ими аналгезия лишена социальных и медицинских (угнетение дыхания, изменение моторики кишечника и др.) недостатков, присущих морфиноподобным препаратам. Следует учитывать, что механизмы анальгетического эффекта морфиноподобных и клофелиноподобных препаратов различны. С этих позиций, перспективным направлением совершенствования лекарственной аналгезии следует считать комбинирование клофелина с анальгетиками наркотического ряда. Важно, что под влиянием лекарственной комбинации гемодинамические ноцицентивные реакции угнетаются сильнее, чем при введении одного клофелина, и что возможно достижение оптимальной аналгезии малыми дозами опиатов, в которых минимизированы их побочные эффекты.

Глава 3

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

Болеутоляющий эффект наркотических анальгетиков является важнейшим, но не единственным элементом спектра активности данной группы фармакологических средств. Широко известны другие центральные эффекты морфиноподобных соединений (снотворный, эйфоригенный, угнетение дыхания и кашлевого рефлекса, тошнота, рвота и др.), способность изменять функции желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, мочевыводящих путей, эндокринных органов [Jaffe J., Martin W., 1985]. Эти эффекты являются естественной составляющей фармакологического профиля оппоидов, однако с клинических позиций многие из них рассматриваются как побочные и нежелательные свойства наркотических анальгетиков. Наиболее существенным недостатком опиоидов, ограничивающим их применение при хроническом болевом синдроме, является выраженный наркогенный потенциал, т.е. способность вызывать пристрастие с выраженным синдромом зависимости. Как правило,

развитие зависимости сочетается с быстрым привыканием к фармакологическому действию морфипоподобных веществ. При разовых назначениях наркотических анальгетиков основную опасность представляет их способность угнетать легочную вентиляцию, а также обстипационное действие. В настоящей главе суммированы современные данные о фармакологических основах указанных нежелательных эффектов.

ОПИАТНАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ

Толерантность, или привыкание, определяется терминологическим словарем Минздрава СССР, как пониженная реакция организма на повторное применение вещества. Иначе говоря, развитие привыкания приводит к необходимости повышения дозы препарата, требуемой для получения необходимого фармакологического эффекта.

Феноменология толерантности весьма многообразна. Применительно к опиатам она прежде всего демонстрируется in vivo на моделях основных терапевтических эффектов, в частности болеутоляющего. Для получения привыкания используют различные методы хронической экспозиции, добавление вещества в пищу или воду, повторные принудительные введения опиатов внутрь, путем инъекций через имплантированные канюли, создание источников длительного поступления вещества в организме (имплантация таблеток, осмотических минипомп) и т.д.

При ежедневном разовом введении морфина толерантность к анальгетическому действию развивается по биэкспоненциальной зависимости с быстрой (полупериод 1—2 дня) и замедленной (20—27 дней) фазами. Классическим фармакологическим эквивалентом толерантности является сдвиг кривой зависимости «доза — болеутоляющий эффект» вправо с соответствующим увеличением среднеэффективных доз анальгетика. Средние дозы морфина, которые применяются больными наркоманией, составляют 0,1—0,3 г, а в отдельных случаях больные переносят дозы, в 100 —300 раз большие терапевтических [Wikler A., 1980].

У одного и того же животного толерантность по разным фармакологическим эффектам морфина развивается несинхронно и в разной степени (например, по аналгезии, кататонии, нарушению рефлекса избегания, изменению прибавки массы тела). Привыкание к способности морфина подавлять реакцию выключения эмоционально-негативной (аверсивной) стимуляции головного мозга развивается в течение нескольких дней, тогда как толерантность по способности активировать эмоционально-позитивные реакции развивается замедленно. Выявлено также привыкание к угнетающим, но не возбуждающим эффектам морфина в тесте «открытого поля», оценивающем ориентировочно-исследовательские реакции [Вальдман А.В. и др., 1988].

В отношении некоторых эффектов (стереотипии, гипертермическое действие, локомоторная стимуляция) наблюдается скорее обратная («инверсированная») толерантность или сенситизация. Отличается степень привыкания по стимульному и анальгетическому эффектам морфина

[Паткина Н.А., Звартау Э.Э., 1984]. Наиболее резистентны к привыканию у опиоманов миотическое и обстипационное действия опиатов [Wikler A., 1980].

Внастоящее время принято считать, что привыкание к действию лекарств может развиваться по двум принципиальным механизмам. В первом случае (фармакокинетическая, метаболическая, диспозиционная толерантность) привыкание в конечном счете обусловлено снижением доступа вещества к рецептору, взаимодействие с которым инициирует фармакологический эффект. Это может достигаться за счет изменения метаболизма, элиминации, всасывания, распределения, барьерных функций. Во втором случае (фармакодинамическая, тканевая толерантность) чувствительность органа снижается, несмотря на высокую концентрацию веществ у рецептора. Привыкание к действию наркотических анальгетиков развивается преимущественно по механизму фармакодннамической толерантности [Вальдман А.В. и др., 1988].

Основные теоретические представления о механизмах толерантности основаны на концепции гомеостатической регуляции функций. С. Himrneisbach [пит. по Kuschinsky, 1977] рассматривал наркотик как причину нарушения гомеостаза, влекущего за собой адаптивную реакцию, способствующую восстановлению равновесия (рис. 22,1). С этих позиций понятно и возникновение синдрома отмены наркотика, который является результатом демаскировки приспособительной реакции на фоне устранения привычного фармакологического агента. В последующем были конкретизированы возможные метаболические механизмы привыкания. Предполагали, что в случае ингибировання какой-либо ферментной реакции (системы) происходит адаптивное изменение синтеза фермента или деградации соответствующего нейромедиатора, направленное на восстановление нарушенного опиатом процесса (рис. 22,11). С развитием теории рецепторов были высказаны предположения о том, что в основе привыкания может лежать изменение количества и чувствительности рецепторов определенного нейротрансмнттера (гипотеза «гиперчувствнтельности» Н. Collier — рис. 22,111). Высказываются предположения, что определенную роль в развитии привыкания к морфину может играть образование «немых» рецепторов, включая рецепторы антител,

атакже выработка эндогенных палоксопоподобных факторов, антагонизирующих эффекту опиатов [Ковалев И.В., Полевая О.Ю., 1985; Kuschinsky К., 1977].

Впоследние годы широко обсуждается роль средовых факторов в развитии толерантности (условнорефлекторная толерантность). В процессе развития привыкания обстановочные стимулы, ассоциированные с эффектом опиата, могут играть пусковую роль в развитии компенсаторной реакции. Так, при ложной инъекции в привычной обстановке может выявиться «гипералгезическая» реакция. Подобные факты легли в основу \ словпорефлекторной гипотезы толерантности.

R. Ritzman и соавт. (1984) предлагают формулу, учитывающую возможные механизмы привыкания: AR== (aFbD+FEI) + (aDFD+DEI), где AР

— измененная реакция на лекарство в лянной ситуации, DED — диспозиционная (фармакокинетиче екая), зависящая от обстановки, а DEI — не зависящая от обстановки толерантность; FED и FEI соответственно 2 аналогичных вида функциональной толерантности, a — число условнорефлекторных сигналов обстановки.

Рис. 22. Схема основных теорий толерантности к действию опиатов и зависимости от них (по К. Kuschinsky, 1977, и М. Wiister и соавт., 1985, с изменениями).

I — гомеостатичсская теория; II — метаболическая теория; III — рецепторная теория; IV — гипотеза сочетанной и селективной толерантности.

Тканевая, клеточная толерантность к действию морфина теоретически может развиваться на всех этапах реализации фармакологического эффекта: взаимодействие с опиоидным рецептором, передача сигнала с рецептора на биохимический эффектор, функционирование самого эффектора. В соответствии со схемой (см. рис. 22,111) можно полагать, что при хронической экспозиции опиатов свойства опиоидных рецепторов должны изменяться. Литература по этому вопросу весьма противоречива [Звартау Э.Э., 1985]. В наших исследованиях выполнялись параллельные эксперименты in vivo и in vitro (Паткина Н.А. и др., 1986]. Под влиянием

субхронического введения морфина у мышей происходило снижение анальгетического эффекта более чем в 3 раза. На этом фоне оценивали взаимодействие морфина и налоксона и вычисляли показатель рА2, характеризующий аффинитет антагониста в отношении рецептора, а также измеряли параметры специфического связывания 3H-морфина с опиоидным рецептором. Оказалось, что свойства рецепторов у морфинтолерантных животных не изменились как по поведенческим критериям, так и по количеству и аффинным характеристикам мест специфического связывания.

Таким образом, причину снижения чувствительности нервной ткани следует искать на пострецепторных этапах биохимических сдвигов, которые вызываются активацией опиоидного рецептора.

Считается, что сигнал от опиоидного рецептора передается через посредническую молекулу гуаниннуклеотидсвязывающего протеина на аденилатциклазу, активность которой подавляется. Возможно, что угнетение фермента обусловлено стереоспецифическим угнетением активности ГТФазы с уменьшением образования ГТФ и связывания последнего с Nsпротеином, который стимулирует активность аденилатциклазы. При этом реакция фермента на другие ингибиторные сигналы (от холин- и адренергических агонистов) не изменяется, т.е. если рассматривать каталитическую единицу фермента как эффективный элемент, то при толерантности нарушается трансляция сигнала от рецептора к эффектору [Wuster M. et al., 1985].

Данное заключение подтверждается результатами опытов с коклюшным токсином, который является ингибитором тормозного сигнала нейрогормонов на аценилатциклазу, вероятно, за счет воздействия на Ni- протеин. Токсин в культуре клеток нейромыглиомы изменяет зависимость «доза морфина — ингибирование аденилатциклазы» так же, как и хроническое воздействие морфина [Wuster M. et al., 1985]. Один из путей трансляции от фармакорецептора связан с изменением кальциевого обмена в клетке. Опиаты снижают содержание кальция в головном мозге, синаптосомах, а при привыкании происходит восстановление входа кальция в клетку [Way Е., 1983].

Приведенные факты укладываются в рамки «унитарных» теорий толерантности и физической зависимости (см. рис. 22,1 — III), которые объясняют состояние зависимости как естественное следствие адаптации к хронической опиатной активации, проявляющейся в форме контрадаптивных реакций при отмене («синдром отмены»). Однако M. Wuster и соавт. (1985). критически проанализировав унитарную теорию, пришли к заключению о двух видах толерантности. В качестве аргумента авторы приводят данные о диссоциации толерантности и зависимости, полученные на препаратах изолированных органов и клеточных культурах (подвздошная кишка морской свинки, семявыносящий проток мыши, гибридные клетки нейромыглиомы). На некоторых препаратах показано развитие высокой степени толерантности без абстинентного синдрома, преципитированного налоксоном. Физическая зависимость на препарате подвздошной кишки

свинки быстро достигает максимума при маловыраженной толерантности, а в дальнейшем можно получить высокий уровень привыкания без сопутствующего прироста интенсивности синдрома отмены. На основании этих фактов, M. Wuster и соавт. (1985) постулируют существование двух видов толерантности (рис. 22, IV): селективной, не сопряженной с зависимостью, и сопряженной с параллельным развитием синдрома зависимости. Механизм первого типа (см. рис. 22, IV, Б) связан с десенситизацией (утратой чувствительности) нейрона вследствие адаптивного блока сигнала от фармакологического рецептора. Толерантность второго типа (рис. 22, IV, А) обусловлена компенсаторной активностью (гипертрофией, гиперчувствительностью) нейрональных систем, имеющих опиоидергическое звено или сопряженных с ними. В известной степени это деление перекликается с представлениями об ауто- и гетероадаптивных реакциях при развитии толерантности [Вальдман А.В. и др., 1988].

На каких же уровнях реализуются изменения чувствительности в целостном мозге? Как уже отмечалось, важным элементом антиноцицептивного эффекта морфина является его способность усиливать функцию эндогенных анальгетических систем. В наших опытах прослеживалось изменение стимуляционной аналгезии при электрическом раздражении ЦСВ в процессе хронического введения морфина [Морозова А.С., Звартау Э.Э., 1985]. Оказалось, что параллельно развитию толерантности по болеутоляющему действию происходит снижение эффекта стимуляционной аналгезии. Интересно, что в первую очередь происходило изменение налоксончувствительного компонента аналгезии при раздражении ЦСВ, т.е. этот эффект может быть опосредован снижением образования эндогенных морфиноподобных соединений в связи с хроническим воздействием экзогенного агониста опноидных рецепторов.

Выявление компенсаторных реакций, ответственных за толерантность в целом мозге, затрудняется сложностью их различения с изменениями, связанными с собственными фармакологическими эффектами опиатов [Вальдман А.В. и др., 1988]. Известна роль серотонинергических процессов в реализации болеутоляющего действия морфина. Антисеротониновыс агенты замедляют развитие толерантности и зависимости, а при опиатной зависимости снижается связывание серотонина в головном мозге. Последний эффект в определенной степени является адаптивной реакцией, и возможно, что гипофункция серотониновой системы может быть связана с некоторыми симптомами синдрома отмены. При хроническом введении опиатов развивается гиперчувствительность рецепторов дофамина и норадреналина, которая также может отражать приспособительную реакцию на повторную активацию опиоидных рецепторов.

ОПИАТНАЯ ЗАВИСИМОСТЬ

Наркотические анальгетики являются одной из наиболее распространенных групп психоактивных соединений, вызывающих

патологическое пристрастие и наркоманию. Под последней подразумевается болезненное состояние, вызванное потреблением наркотических средств и приводящее к повторному применению в немедицинских целях, или злоупотреблению [Вальдман А.В. и др., 1988]. В проблеме зависимости от морфиноподобных соединений существуют 3 основных аспекта — медицинский, социальный и юридический. Медицинский критерий касается специфического нейротропного действия, которым обладают опиаты и опиоиды; социальный связан с общественной значимостью злоупотребления этой группой средств и, наконец, юридический обусловлен включением их в список наркотических средств на национальном и международном уровнях.

В процессе повторного воздействия опиатов формируется состояние или синдром зависимости, которая может носить характер психической или физической. По определению ВОЗ [Крамер Дж. Ф., Камерон Д.К., 1975), психическая зависимость является состоянием, при котором «лекарственное средство вызывает чувство удовлетворения и психического подъема и которое требует периодически возобновляемого или постоянного введения лекарственного средства для того, чтобы испытать удовольствие или избежать дискомфорта». Далее отмечается, что такое психическое состояние является самым сильным из всех факторов, а для ряда наркотиков и единственным фактором, характеризующим хроническое отравление психотропнымн препаратами. Определение ВОЗ перекликается с определением пристрастия, данным терминологическим словарем Минздрава

СССР как «непреодолимое стремление к приему фармакологического, химического или иного вещества или лекарственного средства».

Физическая зависимость определяется ВОЗ как «адаптивное состояние, которое проявляется в интенсивных физических расстройствах, когда прекращается введение соответствующего лекарственного средства. Эти расстройства, т.е. синдром абстиненции, представляют собой комплекс специфических симптомов и признаков психического и физического свойства, которые характерны для действия каждого типа наркотиков. Облегчение наступает при введении в организм того же наркотика или другого вещества, оказывающего сходное фармакологическое действие и принадлежащего к тому же типу. При соблюдении соответствующей дозировки физическая зависимость внешне не проявляется. Физическая зависимость является мощным фактором усиления психической зависимости, заставляющей человека продолжать применение наркотика или возобновлять его употребление после попытки воздержания».

Опиаты вызывают как психическую, так и физическую зависимость. В эксперименте состояние зависимости определяется по поведенческим и физиологическим сдвигам, возникающим после отмены наркотика или введения его антагонистов (налоксон и др.). У грызунов общепринятым показателем синдрома зависимости стала прыжковая активность, которая коррелирует со степенью толерантности по анальгетическому действию и удобна для количественного учета. J. Blassig и соавт. (1978) охарактеризовали «доминантные» и «рецессивные» симптомы,

выраженность которых определяется степенью зависимости от наркотика (соответственно прыжковая активность и отряхивания). Наряду с этими признаками отмечаются птоз, диарея, ринорея, саливация, слезотечение. Разные симптомы зависимости имеют разные пороги возникновения. Средняя эффективная доза налоксона для таких симптомов, как птоз, диарея, составляет 1 мг/кг, а для отряхиваний — 4 мг/кг [Wey Е. et al., I973]. Тем не менее по такому признаку, как выпрыгивания, увеличение степени зависимости, пропорциональное вводимым дозам морфина, коррелирует со снижением меньших провоцирующих доз антагониста. Интенсивность синдрома зависимости возрастает при увеличении продолжительности контакта с наркотиком, что проявляется снижением доз налоксона, преципитирующих абстинентный синдром.

Синдром отмены опиатов у человека имеет комплексный характер, отдельные элементы которого воспроизводятся у животных. Вегетативные нарушения включают мидриаз, усиление секреции (слезо- и слюнотечение, потливость), тошноту, рвоту, диарею, гипертермию, тахикардию, гипергликемию, повышение артериального давления, отсутствие аппетита, уменьшение массы тела, зевоту, насморк с чиханьем, «гусиную кожу», жар или озноб, парестезии, мышечные боли. Психическими компонентами опиатного абстинентного синдрома являются нарушения сна, тревога, беспокойство, дисфория, влечение к наркотику, носящее компульсивный характер. В развитии синдрома отмены различают 2 фазы [Wikler A., 1980]: раннюю (острую, первичную) и позднюю (вторичную, хроническую), — продолжающиеся соответственно до 4 — 10 и 26 — 30 нед.

Природа и специфичность абстинентных симптомов остаются невыясненными. Отряхивания и агрессивность, отмечающиеся у лабораторных животных, наблюдаются и после хронического введения нейролептиков, отряхивания отмечаются на фоне действия пентобарбитала, 5-окситриптофана. «Доминантные» симптомы имитируются введением налоксона на фоне ингибиторов фосфодиэстеразы («квазиабстинентный синдром»), причем последние потенцируют эти симптомы при морфинной абстиненции.

Морфинный абстинентный синдром представляет собой весьма разнородную по генезу и проявлениям комбинацию симптомов, связанных с различными физиологическими регуляторными процессами. Многие симптомы связывают с активацией реакции избегания (прыжковая активность), усилением центральных механизмов теплоотдачи и теплопродукции (гиперсаливация, смачивание тела слюной, характерная поза, пилоэрекция, дрожь, отряхивания). У морфинизированных людей налоксон вызывает ощущение холода и желание убежать [Jones R., 1980]. Можно получить избирательно какой-либо из симптомов, например гипералгезию или прыжковую активность, при локальной инъекции налоксона в околоводопроводное серое вещество [Bozarth M., 1983].

Развитие толерантности и физической зависимости, видимо, не строго синхронизировано. Привыкание к анальгетическому эффекту морфина

коррелирует с развитием таких признаков зависимости, как прыжковая активность, снижение массы тела, диарея, эякуляция, но не саливация, изменения температуры тела, ринорея. При достаточно чувствительных методах оценки зависимость может выявляться раньше, чем толерантность. Изменения реакции самораздражения головного мозга абстинентного типа после инъекции налоксона отмечаются уже после первых введений героина или морфина [Звартау Э.Э., 1980]. Прыжковая активность при достаточной дозе антагониста может провоцироваться уже после однократного введения морфина. «Острая» зависимость нейронов заднего рога от морфина без привыкания отмечается после однократной микроаппликации наркотика [Johnson S., Duggan A., 1984).

Выше рассматривались основные концепции толерантности, которые определяют зависимость, как ассоциированный с привыканием элемент адаптивной реакции организма на хроническое воздействие опиатов. Одной из известных конкретных версий гомеостатической концепции зависимости является гипотеза [Kosterlitz H., Hughes J., 1975], исходящая из представлений о контролирующей тормозной функции эндогенных опиоидов за счет модулирующего их действия на нервные окончания, при котором высвобождается определенный нейротрансмиттер. При хронической опиатной экспозиции за счет экзогенной активации опиоидных рецепторов синтез энкефалинов снижается, что и ведет к дефициту тормозного контроля при отмене и развитию абстинентного синдрома. Столь же известна концепция, связывающая развитие физической зависимости с влиянием опиатов на функцию аденилатциклазы. На фоне длительного применения опиатов развивается приспособительняя реакция, компенсирующая их ингибиторное действие на активность фермента, которая «высвобождается» при отмене наркотика [Майский А.И. и др., 1982].

На современном этапе знаний природа опиатной зависимости, видимо, наиболее точно определена H. Collier (1983), который характеризует ее как нейрональное возбуждение, индуцированное для противодействия постоянному или повторному угнетению экзогенными или эндогенными опиоидами нейрона, имеющего специфические опиоидные рецепторы. Зависимость вырабатывается при введении не только морфина, но и эндогенных опиоидов, синдром отмены наблюдается после введения налоксона на фоне стрессовых ситуаций, мобилизующих опиоидную систему. Автор рассматривает зависимость как физиологический механизм активации, например, при первом вдохе после рождения, пробуждении животных после зимней спячки. Опиатная зависимость, с его точки зрения, является преувеличенной копией естественной зависимости от эндогенных опиоидов, которая может служить физиологическим механизмом быстрого прекращения состояния нейронального угнетения в случае, когда продолжение этого угнетения становится опасным. Таким образом, зависимость представляет собой состояние подпорогового возбуждения нейрона, имеющего опиатные рецепторы, которое выявляется при

прекращении воздействия опиоида. Этот механизм может быть усилен толерантностью.

Рассмотренные аспекты синдрома зависимости касаются в основном уже развившегося состояния с его соматовегетативными и психологическими проявлениями. Вместе с тем ключевым патогенетическим фактором, который лежит у истоков формирования зависимости, является эмоциональнопозитивный (подкрепляющий, эйфоризирующий) эффект опиатов. Благодаря этому эффекту формируется стержневой симптом — патологическое влечение, лежащее в основе повторного приема препарата. Его биологические основы доказываются возможностью воспроизводить первично- и вторичноподкрепляющие эффекты опиоидов у животных на моделях самовведения (внутривенного, внутримозгового, орального) и условной реакции предпочтения [Вальдман А.В., Звартау Э.Э., 1986]. На этих свойствах наркотиков базируется определение A. Wikler (1980), характеризующего зависимость как поведение, направленное на поиск и получение вещества для его применения с немедицинской целью, зависящее от фармакологического подкрепления и резистентное к угашению или подавлению.

Эйфоризирующий эффект опиатов у человека хорошо известен и подробно описан [Пятницкая И.Н., 1975; W'ikler A., 1980]. Нейрофизиологической основой опиатной эйфории является способность морфиноподобных веществ активировать систему положительного подкрепления мозга [Вальдман А.В., Звартау Э.Э., 1982]. На модели электрической самостимуляции головного мозга животных детально изучены особенности действия опиатов на систему «награды», показана возможность формирования зависимости ее функций от наркотика при его длительном введении, что, вероятно, лежит в основе гипо- и дисфорических компонентов абстинентного синдрома и «наркотической мотивации».

Опыты с локальным внутримозговым введением опиатов показали определенную специфичность эмоционально-позитивного эффекта морфина. Его способность облегчать реакцию самостимуляцин, а также первично- и вторичноподкрепляющие свойства наиболее отчетливо проявляются при микроинъекции в область вентральной покрышки [Звартау Э.Э., 1988; Воzarth M., 1983]. В этой зоне локализованы тела клеток, которые дают восходящие дофаминергические проекции, известные под названием мезолимбической системы. Важно, что активизация катехоламинергических процессов является существенным элементом эмоционально-позитивного действия опиатов. Наряду со специфическим «подкрепляющим фокусом» выявляются области, опиатная активация которых сопровождается избирательным анальгетическим эффектом (например, околоводопроводное серое вещество). Таким образом, важнейшие терапевтические и нежелательные эффекты опиатов, вероятно, имеют различную нейротопографическую организацию.

Подкрепляющий эффект опиатов как основа их наркотической потенции имеет в своей структуре не только эмоционально-позитивный, но и

антиавсрсивный компонент. В наших опытах этот эффект моделировался способностью морфина подавлять аверсивную реакцию животных (реакция избегания) в ответ на электрическую стимуляцию определенных зон головного мозга [Вальдман А.В. и др., 1988]. Возможно, что болеутоляющий эффект опиатов является частным случаем этого антиаверсивного действия. Во всяком случае временной ход толерантности к антиаверсивному и анальгетическому эффекту морфина был одинаков.

Рассмотренный психофармакологический профиль опиатов обусловливает формирование психической зависимости от них. При физической зависимости изменения тканевой реактивности на опиат не только генерализуются в ЦНС, но и распространяются на периферические ткани, содержащие опиоидные рецепторы, что в совокупности определяет стиль диффузную сомато-вегетативную симптоматику опиатного абстинентного синдрома.

Специфические психотропные свойства опиатов являются основной, но не единственной причиной развития патологического пристрастия к ним. Существуют определенные особенности организма, которые предрасполагают к развитию зависимости. К ней склонны лица с характеропатиями, стойкой гипофорией, психопатологическими и невротическими отклонениями [Wikler A., 1980]. Материальной основой подобной предрасположенности может служить, в частности, аномалия эндогенной опиоидной системы [Gokislein A., 1983]. Огромную роль играют также средовые, социоэкономические и культурные факторы, могущие благоприятствовать возникновению или рецидиву приема паркотика.

ВЛИЯНИЕ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ НА ДЫХАНИЕ

Угнетающее влияние наркотических анальгетиков на дыхательный центр было описано в 1869 г. Основной причиной нарушения дыхания является понижение чувствительности дыхательного центра к двуокиси углерода. На фоне действия опиатов повышается порог стимулирующего действия углекислого газа на дыхание, происходит сдвиг вправо кривой, отражающей зависимость между Рсо2 и альвеолярной вентиляцией после больших доз — и ее уплощение.

В меньшей степени изменяются рефлекторные реакции на экстероцептивные стимулы, в частности на болевую стимуляцию, а также гипоксическая рефлекторная реакция с сосудистых хеморецепторов на снижение Ро2. Нарушается произвольный контроль дыхательного акта.

Опиаты изменяют как ритм дыхания, так и дыхательный объем, что ведет к понижению минутной вентиляции. Частота дыхания уменьшается пропорционально дозе; в токсическом диапазоне доз отмечается нерегулярное и периодическое дыхание. После внутривенного, внутримышечного и подкожного введений морфина максимальное угнетение дыхания отмечается соответственно через 7, 30 и 90 мин [Jaffe J., Martin W., 1985]. Снижение минутного объема продолжается 4—5 ч.

Предрасполагают к усилению эффекта состояние угнетения, сон, при котором также происходит понижение чувствительности дыхательного центра к углекислому газу (сон и опиаты обладают в этом отношении аддитивным свойством), пожилой возраст, заболевания кардиореспираторной системы (астма, хронические обструктивные заболевания легких, легочное сердце), травмы, кровопотеря, шок, ожоги. Препятствуют опиатному угнетению дыхания болевые стимулы, эмоциональный стресс, развитие толерантности.

Эффект наркотических анальгетиков обусловлен прямым влиянием на нейрональные элементы как дорсальной, так и вентральной групп бульбарного дыхательного центра. Снижается чувствительность к электрическим стимулам и химическим раздражениям, например возбуждающим аминокислотам типа глутамата [Вальдман А.В., 1972; Jaffe J. et al., 1984]. Укорачиваются разряды инспираторных нейронов, и уменьшается их количество. Продолжительность разряда экспираторных нейронов возрастает при уменьшении их средней частоты [Вальдман А.В., 1972].

Известно, что угнетающее влияние опиатов и опиоидных пептидов на дыхание и нейроны дыхательного центра устраняется налоксоном или налорфином, что указывает на реализацию данного действия через опиоидные рецепторы. Бульбарные области, в которых идентифицируют нейрональные «единицы, связанные с дыханием», имеют высокую плотность опиоидных рецепторов [Atweh S., Kuhar M., 1977]. Энкефалинергические нейроны присутствуют в ядре солитарного тракта, n. ambiguus и прилежащих отделах ретикулярной формации [Simantov R. et al., 1977]. Гистохимические исследования выявляют места связывания δ- и μ-типов в продолговатом мозге на уровне obex [Goodman R. et al., 1980; Hassen A. et al., 1982].

В последние годы обсуждается вопрос о типах опиоидных рецепторов, ответственных за угнетающее влияние опиатов на дыхание. Особый интерес представляют данные о различии рецепторных популяций, связанных с опиатной аналгезией и респираторной депрессией. Данное суждение основано на ряде фактов. Онтогенетические исследования указывают на корреляцию анальгетического и респираторного эффекта опиатов с возникновением мест связывания с различными аффинными характеристиками [Pasternak G. et al., 1980]. Оба эффекта морфина могут быть разделены во времени и по дозам [Ling G. et al., 1985]. Налоксон проявляет неодинаковую степень антагонизма в отношении обоих эффектов. Так, показатель рА2, характеризующий антагонистические свойства налоксона, неодинаков для указанных эффектов [McGillard К., Takemori A., 1978], что указывает на разные свойства рецепторов. Налоксазон — соединение, эффективно блокирующее высокоаффинные места связывания морфина и энкефалинов (мю1-рецепторы), эффективно устраняя аналгезию, меньше влияет на летальность, обусловленную в основном угнетением дыхания [Pasternak G. et al., 1980]. При этом налоксон, налоксоназин антагонизируют анальгетическому эффекту не только морфина, но и

энкефалинов, β-эндорфина и других опиоидных агонистов, что рассматривается как доказательство связи болеутоляющего эффекта с высокоаффинными μ-опиоидными рецепторами. Вместе с тем налоксазон не устраняет изменение газов крови (повышение Рсо2 и снижение Ро2), которое вызывает морфин вследствие угнетения дыхания [Ling G. et al., 1985]. Поскольку меткефамид, имеющий сходный с морфином аффинитет с рецепторами типа мю2-, но в 12 раз активнее связывающийся с δ-рецепторами, в эквианальгетической дозе угнетает дыхание в такой же степени, как и морфин, а δ-агонист DADLE в этой же дозе его не изменяет, авторы отдают предпочтение мю2-субпопуляцнн рецепторов в действии на респираторные нейроны.

Однако в других исследованиях антагонист δ-рецепторов ICI 154, 129 антагонизировал влиянию морфина на дыхание [Wolozin В., Pasternak G., 1981], причем соотношение доз, угнетающих дыхание и вызывающих аналгезию, у μ-агонистов выше, чем у δ-агонистов [Ward S., Holaday J., 1982]. При введении DADLE в IV желудочек наблюдалось сильное угнетение дыхания, более выраженное, чем при введении морфина [Holaday J., 1982]. Микроинъекция DADLE, но не морфина или морфоцептина в ядро солитарного тракта кошки уменьшает частоту дыханий, и этот эффект устраняется налоксоном [Hassen А. et al., 1982]. Показатель рА2 налоксона в отношении анальгетического действия μ-агонистического пептида FK-33824 и δ-агониста DADLE был одинаков, тогда как по влиянию на частоту дыханий отличался на порядок. Все эти факты указывают на участие также и опиоидных δ-рецепторов во влиянии опиоидов на дыхание.

Вероятно, оба типа рецепторов важны для опиоидной модуляции нейронов дыхательного центра. Активность «дыхательных единиц» дорсальной (ядро солитарного тракта) и вентральной (n. ambiguus и прилежащая ретикулярная формация) респираторных групп подавляется при микроинофоретическом подведении как μ-, так и δ-селективных пептидовагонистов [Morin-Surun M.-P. et al., 1984]. Возможно, что обе субпопуляции опиоидных рецепторов играют разную функциональную роль. Так, μ- агонистический пептид TRIMO-4 и δ-агонист DSLET снижают минутный объем дыхания, но первый преимущественно за счет влияния на дыхательный объем, а второй — на частоту дыхания [Morin-Surun M.-P. et al., 1984]. Авторы полагают, что μ-рецепторы связаны с процессами самовозбуждения, ответственными за вовлечение дыхательных мотонейронов, а δ- — с механизмом фазического включения активности.

ВЛИЯНИЕ НА МОТОРИКУ КИШЕЧНИКА

Основным клиническим проявлением влияния опиатов на функции желудочно-кишечного тракта является обстипация. Задержка стула связана не только с действием на моторику, но и со снижением секреции основных пищеварительных желез, а также уменьшением рефлекса на растяжение, особенно в дистальных отделах кишечника. Влияние на моторику

характеризуется увеличением тонуса гладкомышечных элементов на всем протяжении, возрастает тонус клапанных участков, увеличивается сегментация кишечной трубки. Нарушаются координированные сокращения, ведущие к продвижению химуса (антипропульсивный эффект). Наряду с этим некоторые виды моторики (например, маятникообразные движения) сохраняются и даже усиливаются.

Механизм антипропульсивного действия морфина обсуждается в литературе в рамках двух гипотез — о периферической и центральной его природе. В пользу периферического действия говорят данные о сохранении характерного действия морфина у животных после декапитации [Burks Т., 1976], перерезки блуждающего нерва, введения ганглиоблокаторов [Jaffe J., Martin W., 1985]. Атропин частично устраняет спазмогенное действие опиатов. У ряда видов животных (крысы, кошки, собаки) спазмогенный эффект сохранен и в эксперименте in vitro. При внутрибрюшинном введении антипропульсивное действие морфина выражено значительно сильнее, чем при внутривенном, при этом концентрация его в кишечнике в 20 раз выше [Bianchi G. et al., 1983]. Степень нарушения кишечного транзита коррелировала с содержанием морфина в продольной мышце, но не в головном мозге и крови. Периферический генез антипропульсивного действия подтверждается также антагонистическим эффектом N- метилналоксона, который не проникает через гсматоэнцефалический барьер [Bianchi G. et al., 1983].

Известно, что кишечник содержит опиоидные рецепторы, взаимодействие с которыми инициирует последующие физиологические сдвиги. Иммуногистохимическнми методами в желудочно-кишечном тракте обнаружены энкефалины, располагающиеся в нейронах и их аксонах, иннервирующих кишечное нервное сплетение. Считается, что энкефалины выделяются варикозным расширением аксонов, иннервирующих холинергические нейроны сплетений [Daniel E., 1982].

Классическим объектом исследования действия опиоидов на желудочно-кишечный тракт стал препарат подвздошной кишки морской свинки. Электрическая стимуляция препарата in vitro ведет к сокращению, сочетанному с высвобождением ацетилхолина. Морфин и энкефалины угнетают высвобождение ацетилхолина и контрактильную реакцию на данной модели. Подавляется также активность популяции спонтанно активных элементов. уменьшается реакция органа на растяжение, воздействие либераторов ацетилхолина. Вместе с тем у других видов животных, включая человека, не получено отчетливых данных об угнетении выделения ацетилхолина под влиянием морфина. Если у морской свинки морфин снижает тонус и перистальтические сокращения кишечника, то у собак, кошек, крыс возрастают непропульсивная мышечная сегментация кишечной трубки, спазм изолированных сегментов кишечника [Daniel E., 1982]. У человека фазические и тонические сокращения происходят по всему длиннику кишечника.

Вместе с тем ряд фактов свидетельствуют о центральном компоненте антипропульсивного эффекта морфина. Еще в 1935 г. Sato [Parolaro О. et al., 1977] обнаружил, что перерезка спинного мозга у кроликов устраняет влияние морфина на транзит кишечного содержимого. В дальнейшем было показано, что внутрижелудочковое введение морфина тормозит моторику кишечника [Parolaro D. et al., 1977; Stewart J. et al., 1978; Schultz R. et al., 1979]. При внутрижелудочковом введении активность морфина в 206 раз выше по сравнению с внутрибрюшинным путем и эффект опиата устраняется налоксоном [Parolaro D. et al., 1977].

A. Takemori и соавт. (1969) на основании различной антагонистической активности налоксона и налорфина в отношении болеутоляющего и антипропульсивного эффектов морфина высказали предположение о гетерогенности рецепторов, инициирующих эти виды фармакологической активности. Опиоидная аналгезия и влияние на транзит диссоциированы по дозам и рецепторной селективности [Siwam S., Но I., 1984]. Так, μ-агонист морфин при внутрижелудочковом введении мышам проявляет наибольшую активность по болеутоляющему действию, а δ-агонист DADLE — по подавлению кишечного транзита. Соотношение среднеэффективных доз по влиянию на кишечник и на болевую реакцию составляет у морфина 53, а у DADLE — 3. Гетерогенность рецепторов может выявляться и в пределах ЦНС. Опиоидные пептиды тормозят моторику кишечника не только при внутрижелудочковом, но и при интратекальном введении. Сравнивая анальгетический и антипропульсивный эффекты у мышей при указанных путях введения, F. Роггеса и соавт. (1984) пришли к выводу, что на супраспинальном уровне анальгетический эффект реализуется через μ- и δ- рецепторы, а на спинальном — через δ-рецепторы. Антипропульсивное действие опосредуется |л- (супраспинальный уровень) и μ- и δ-рецепторами (сегментарный уровень).

В поисках селективно действующих на кишечник опиоидов были созданы антидиарейные средства дифеноксилат (ломотил) и лоперамид,

обладающие анальгетическим и эйфоризирующим свойствами в дозах, превышающих констипационные. Однако выяснилось, что их активность обусловлена в основном недостаточной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер [Daniel E, 1982].

Представленные данные о природе основных побочных эффектов наркотических анальгетиков указывают на их связь с вмешательством данной группы фармакологических средств в нормальное функционирование опиоидергической системы, участвующей в регуляции болевого восприятия, аффективною поведения, деятельности дыхательной и пищеварительной систем. Углубленные теоретические исследования в этой области, особенно разработка представлений о гетерогенной рецепторной или нейромедиаторной организации основного терапевтического (анальгетического) и побочных нежелательных эффектов опиатов, должны стать базой направленного поиска более эффективных и безопасных болеутоляющих средств.

Глава 4

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БОЛИ

При боли в организме развивается ряд вегетативных сдвигов, в том числе изменения функционального состояния систем кровообращения, дыхания, гемостаза и т.д. Эти изменения не являются специфическими, их направленность и степень выраженности зависят от силы и длительности болевого раздражения, исходного функционального состояния организма.

Объективная оценка вегетативных сдвигов при боли имеет большое значение для предупреждения вторичных повреждений в организме и выбора обезболивающих средств.

ВЛИЯНИЕ БОЛИ НА ГЕМОСТАЗ

История изучения влияния боли на систему гемостаза начинается с работ У. Кэннона, установившего, что при болевом раздражении у животных уменьшается время свертывания крови. Тот же эффект наблюдался при раздражении чревного нерва [Кэннон У., 1927]. Эти факты были подтверждены в последующем многими исследователями, и в настоящее время гиперкоагуляция рассматривается как постоянный компонент реакции на болевое воздействие. Повышение свертываемости крови у человека и животных наблюдается при болевом раздражении разной силы, причем как сразу после воздействия, так и в последующее время, и рассматривается как биологически целесообразная реакция [Дионесов С. М., 1963].

По данным Н.С. Джавадяна (1951, 1954), максимальная гиперкоагуляция крови у собак отмечалась между 10 и 20-й минутами после раздражения кожи электрическим током. В.П. Балуда (1957), используя сходную модель боли, зафиксировал повышение свертываемости крови сразу после болевого раздражения, которое было максимальным через 20—30 мин. Н.П. Маркарян и соавт. (1956) наблюдали ускорение свертывания крови у собак при электрическом или механическом раздражении изолированной кишечной петли и рога матки. По данным Р. Linke и R. Polak (1956), ритмические раздражения различных вегетативных нервов ведут к укорочению протромбинового времени через 3—6 мин после раздражения.

Влияние длительного (хронического) ноцицептивного раздражения на свертывающую систему крови и гемостаз в целом изучено не так детально, как острой боли. В.В. Кравцов (1961) вызывал у кроликов и собак хроническую боль сдавлением седалищного нерва или корешков спинного мозга. У собак в течение 1-го месяца создания очага длительного ноцицептивного раздражения скорость свертывания крови возрастала в 2—3 раза. В последующие 2—3 мес также отмечалась гиперкоагуляция. У кроликов при длительном болевом раздражении наблюдалось ускорение свертывания крови в 1,5—2 раза в течение 2—3 мес. Длительное прерывистое надпороговое болевое раздражение лапы у собак приводило к