характеризующийся торможением как эмоционально-аффективных, так и гемодинамических проявлений боли. Налоксон не изменял эффект клофелина, а празозин, блокирующий клофелиновую аналгезию в различных тестах, одновременно уменьшал прессорные ноцицептивные реакции (рис. 17). Йохимбин, лишь частично ослаблявший анальгетическое действие клофелина, не устранял его депримирующего влияния на реакции артериального давления. На наш взгляд, полученные данные свидетельствуют о важной роли a1-адренорецепторов в адренергических механизмах формирования гемодинамнческих ноцицептнвных реакций. Эти данные, а также результаты успешного испытания клофелина при болевых синдромах в клинике [Игнатов Ю.Д. и др., 1987; Зайцев А.А. и др., 1988] свидетельствуют о целесообразности изучения адренергических механизмов регуляции боли (см. гл. 3). Особую актуальность приобретают исследование механизмов вегетокорригирующего эффекта клофелина при болевом воздействии на разных уровнях ЦНС, изучение характера и нейрохимических основ реализации нисходящих модулирующих влияний адренергических болеутоляющих систем на сегментарном уровне.

*р<0,05.

Установлено, что интратекальное введение клофелина одновременно тормозит реакцию отдергивания хвоста у крыс и ноцицептивные сдвиги артериального давления (см. рис. 17). В первые 15—30 мин после микроинъекций клофелина наблюдалась диссоциация в изменениях гемодинамической и эмоциональной болевой реакции (вокализации), которая

(б) и внутрижелудочковом (в) введении и его изменения под влиянием налоксона и адренергических средств.

По оси абсцисс - а-0 — контроль. 1 — клофелин (0,5 мг/кг): 2 — налоксон (! мг/кг): 3 резерпин (5 мг/кг за сутки до опыта): 4 — празозин (1 мг/кг); 5 — йохимбин (0,5 мг/кг): б. в - те же препараты, каждый в дозе 10 мкг.

по оси ординат — амплитуда прессорных реакций артериального давления при ноцицептивном электрическом раздражении хвоста крыс (в % от исходных). *р<0,05при сравнении с контролем

Иные данные были получены нами при введении клофелина в желудочки головного мозга.

Достоверное повышение порога вокализации происходило сразу после микроинъекции клофелина и сопровождалось одновременным угнетением ноцицептивных сдвигов артериального давления (см. рис. 17). Налоксон не изменял вегетокорригирующий эффект клофелина, а празозин и йохимбин сами значительно увеличивали амплитуду реакций артериального давления. Последующее введение клофелина восстанавливало сдвиги артериального давления до исходных величин. При системном введении вегетокорригирующий эффект клофелина легко устранялся йохимбином. Характерно, что клофелин отчетливо угнетал ноцицептивные реакции артериального давления после интратекального введения, и в еще большей степени — после микроинъекций в желудочки головного мозга. Приведенные данные позволяют, на наш взгляд, предположить, что вегетокорригирующсе действие клофелина обусловлено активацией преимущественно а2-адренорецепторов головного мозга и усилением нисходящего адренергического торможения сегментарных вазомоторных механизмов через адрснорецепторы, располагающиеся на соме преганглионарных симпатических нейронов [Conor Н., Finch L., 1981].

Леводопа (L-ДОФА) — прекурсор катехоламинов, способствующий повышению уровня дофамина и норадреналина в ЦНС. В наших экспериментах на фоне ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы бенсеразида или карбидофа препарат угнетал эмоционально-аффективные проявления боли, но не вызывал достоверных изменений ноцицептивных реакций артериального давления [Зайцев А.А., 1985; Зайцев А.А., Игнатов Ю.Д., 1986]. Различия в вегетотропном эффекте клофелина и леводопы нельзя объяснить особенностями рецепторпого влияния препаратов, так как и клофелин, и образующийся в головном мозге после введения леводопы норадреналин активируют пре- и постсинаптические адренергические рецепторы. Полученные результаты, по-видимому, свидетельствуют о неодинаковой роли супра- и сегментарных адренергических механизмов в регуляции разномодальных компонентов болевой реакции. Празозин по сравнению с йохимбином более выражение угнетал эффект леводопы. Это позволило допустить, что действие леводопы реализуется преимущественно

на сегментарном уровне, что было подтверждено при введении клофелина и леводопы в желудочек головного мозга и интратекально.

Таким образом, можно заключить, что ведущее значение в торможении гемодинамических проявлений боли принадлежит адренергическим механизмам супрасегментарного уровня ЦНС. По-видимому, сегментарные вазомоторные механизмы, функционирующие с помощью адренергичсской нейромедиации, играют главную роль в формировании ноцицептивных сдвигов системной гемодинамики. Однако решающее значение в регуляции кровообращения при боли и формировании вазомоторных реакций приобретают нисходящие адренергические влияния.

Глава 2

НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЯ ОПИАТОВ И ОПИОИДОВ ФАРМАКОДИНАМИКА И ФАРМАКОКИНЕТИКА НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

Классическим представителем наркотических анальгетиков — опиатов

— является морфин, выделенный из опийного мака еще н 1803 г. Морфин — основной алкалоид опийного мака, где его содержание колеблется от 3 до 23 %. На основании структуры морфина, а также путем направленного синтеза были созданы новые высокоактивные болеутоляющие средства и их фармакологический антагонист налоксон. В последние годы уточнены терминологические критерии, согласно которым болеутоляющие соединения, содержащиеся в соке опийного мака, принято называть опиатами, а вещества другого химического строения, близкие по фармакологическим эффектам к опиатам, — опиоидами или опиатоподобными веществами.

По избирательности и характеру их влияния на опиатные рецепторы наркотические анальгетики разделяются на несколько групп: морфиноподобные агонисты — морфин и его производные (гидроморфин, оксиморфин и др.), промедол (меперидин, демерол), фентанил и его производные (суфентанил, альфентанил, карфентанил и др.), метадон (долофин), леворфанол (леводроморан), эторфин, трамадол (трамал), а также сравнительно редко использующиеся кодеин и героин; смешанные агонисты

— антагонисты — пентазоцин (лексир, фортрал, талвин), буторфанол (стадол), налбуфин (нубаин), налорфин, корфанол, пиценадол; частичные (парциальные) агонисты — бупренорфин (темгесик). Детальная характеристика традиционных и новых наркотических анальгетиков дана в ряде обобщающих работ последних лет [Осипова Н.А., 1988; Davis P., Cook D., 1986; Mehlich D., 1986; Freye E, 1987; Hare В., 1987, и др.].

Морфин. Большой опыт клинического применения морфина показал, что препарат обладает несомненными достоинствами: обеспечивает глубокое обезболивание, не сопровождающееся амнезией, не вызывает сенсибилизации миокарда к катехоламинам, не нарушает регуляции кровотока в головном мозге, сердце, почках, не оказывает токсического действия на печень, почки и др. Вместе с тем морфин нельзя признать идеальным анальгетиком прежде всего в связи с его высоким наркогенным потенциалом, способностью угнетать дыхание, вызывать обстипацию и некоторыми другими свойствами. Недостатком морфина является

сравнительно низкая биодоступпость при приеме внутрь, что находит отражение в разнице эквианальгетических доз при энтеральном и внутримышечном способе введения. Последний путь, наряду с подкожным введением, обеспечивает оптимальную длительность действия морфина, тогда как после его внутривенного введения период полувыведения (T1/2) составляет всего около 100 мин. Морфин частично связывается с белками плазмы. Пороговое анальгетическое действие развивается при концентрации свободного морфина в плазме крови 30 нг/мл. Лишь незначительная часть от введенного морфина (менее 0,01 %) обнаруживается в ткани головного мозга, что, вероятно, связано с относительно низкой липоидотропностью препарата. Выводится из организма морфин главным образом через почки, преимущественно в виде глюкуронида. Данные о кинетике морфина у больных с почечной недостаточностью противоречивы: отмечают как ее практическую неизменность, так и почти 10-кратное замедление выведения морфина [Sawe J. et al., 1985; Woolner D. et al., 1986]. В то же время отчетливо выявлены зависимость фармакокинетики морфина от возраста и достоверное повышение концентрации свободного морфина после 60 лет, чем объясняется большая чувствительность к препарату пожилых лиц. Имеют значение и другие факторы, пока не изученные в условиях клиники. Так, в экспериментах установлено, что активность морфина может изменяться в 7 раз в зависимости от времени суток и от фазы менструального цикла [Papri В. et а1., 1983].

Высокий наркогенный потенциал ограничивает длительное (за исключением инкурабельных больных) применение морфина. К сожалению, уже при его 1—2-кратном введении проявляется большое число побочных реакций, среди которых наиболее выражены угнетение дыхания, тошнота и рвота, спазмы гладкомышечных органов. Примечательно, что негативные эффекты морфина прямо коррелируют с его концентрацией в крови.

Промедол — отечественный синтетический аналог меперидина, примерно в 5—6 раз менее активен, чем морфин, при различных способах введения. Обладает сходной с морфином фармакокинетикой и, соответственно, длительностью болеутоляющего действия, в эквианальгетических дозах отчетливо угнетает дыхание. Обычно используется при болевых синдромах средней выраженности в небольших дозах (около 40 мг на 70 кг массы тела парентерально), что минимизирует депрессию дыхания и практически нивелирует изменение тонуса гладкомышечных органов. Более того, промедол дает некоторый родостимулирующий эффект, благоприятно влияет на кровообращение в беременной матке, что позволяет рассматривать его как средство выбора в акушерской клинике [Куликов В.И., Меркулова Е.В., 1984].

Фентанил. Открытие в период с 1957 по 1962 г. новых наркотических анальгетиков и среди них фентанила привело к существенному изменению роли опиоидов в анестезиологическом пособии. Именно фентанил явился основой таких новых способов обезболивания, как нейролептаналгезия, синаптоаналгезия, атараналгезия. В конце 60-х годов фентанил вместе с

морфином стал применяться в больших дозах в качестве основного или единственного компонента наркоза. Фентанил отличается очень высокой болеутоляющей активностью, однако резко угнетает дыхание, особенно у пожилых лиц, вызывает ригидность дыхательной мускулатуры и мышц брюшной стенки.

Вводится фентанил преимущественно внутривенно или внутримышечно, при этом скорость развития обезболивающего эффекта составляет 1—3 мин и 10—15 мин соответственно, а продолжительность аналгезии не превышает 30 мин. Быстрая и выраженная аналгезия обусловлена высокой липоидотропностью фентанила и его способностью хорошо проникать через гемато-энцефалический барьер. Основными органами метаболизма являются печень и в значительно меньшей степени — почки, в которых осуществляются окислительное дезалкилирование и гидроксилирование фентанила до фенилуксусной кислоты, норфентанила и некоторых других продуктов, которые вместе с небольшой фракцией неизмененного фентанила выделяются с мочой. В настоящее время нашли применение ряд аналогов фентанила: альфентанил, суфентанил, лофентанил,

— последний из которых обладает наибольшей продолжительностью действия [Davis P., Cook D., 1986]. Для фентанила и ею производных характерно брадикардическое действие, обусловленное, по-видимому, активацией центральных парасимпатических механизмов, поскольку брадикардия предупреждается атропином. Другие побочные эффекты, выраженные у эталонного анальгетика морфина, при применении фентанила и его аналогов наблюдаются редко. Более того, по данным экспериментов, у суфентанила необычайно высок терапевтический индекс (отношение ЛД50/ЕД50). который равен 26716 [Freye E., 1987]. Терапевтический индекс морфина 71.

Пентазоцин — синтетический анальгетик, один из наиболее хорошо изученных представителей нового класса опиоидов, обладающих смешанным агонист-антагонистическим взаимодействием с опиатными рецепторами. Современными методами исследования доказана несостоятельность предположения о том, что особенности фармакологических эффектов пснтазоцина обусловлены его селективностью к х-опиатным рецепторам. Сравнительно большая избирательность влияния на х-рецепторы характерна для тифлуадома, бремазоцина, который хорошо проникает в мозг при парентеральных способах введения. По анальгетической активности пентазоцин в 3—6 раз слабее морфина, однако в анальгетических дозах вызывает такую же депрессию дыхания, активирует центральные симпатические механизмы, вследствие чего развиваются гипертензия и тахикардия, может ухудшать коронарный кровоток [Goldstein G., 1985]. Скорость и длительность болеутоляющего эффекта пентазоцина сходны с таковыми при применении морфина. В связи с низкой биодоступностью (20 %) действие пентазоцина при энтеральном применении выражено слабее, чем при внутривенном или внутримышечном способах введения. Кинетика пентазоцина обычно биили триэкспоненциальная со средним T1/3 3—5ч,

плазменным клиренсом 1200—2800 мл/мин и объемом распределения 200— 400 л. Выводится пентазоцин из организма почками, преимущественно в виде метаболитов. Достоинствами его являются слабое проникновение через плаценту и благоприятное влияние на сократительную активность миометрня, на чем основано его применение в акушерской практике. Помимо угнетения дыхания, побочные реакции пентазоцина включают психотомиметические, желудочно-кишечные и другие побочные эффекты.

Бупренорфин — производное орипавина, обладает высоким аффинитетом к μ- и х-опиатным рецепторам. Однако его фармакологический профиль первично определяется агонизмом к μ-рецепторам и необычно замедленной кинетикой их освобождения. Эти особенности обусловлены наличием в структуре буиренорфина N-бутильной группировки в положении С7, придающей ему сходство с энкефалинами и определяющей его сильное и длительное болеутоляющее действие [Freedman М., 1986; Salvi E. ei al., 1986]. Бупренорфин считается первым наркотическим анальгетиком, с помощью которого в определенной степени достигнуто «разделение» болеутоляющих и токсикоманических свойств. Он обладает очень высокой, близкой к фентанилу, анальгетической активностью и, в отличие от последнего, высокой биодоступностью, которая колеблется в зависимости от способа введения от 40 до 100 %. При парентеральном введении разовая анальгетическая доза, обеспечивающая достаточный эффект при умеренных и сильно выраженных болевых синдромах, составляет 0,3 — 0,6 мг на 70 кг массы тела, T1/3 составляет от 3 до 5 ч, максимальное анальгетическое действие длится не менее 6 ч.

Выраженность угнетающего действия бупренорфина на дыхание совпадает с таковой для морфина в диапазоне оптимальных анальгетических доз, однако этот нежелательный эффект бупренорфина практически не зависит от дозы. Описано применение бупренорфина без тяжелых последствий в дозе 8 мг/сут в течение нескольких дней подряд. Бупренорфин считается удобным препаратом для терапии послеоперационных болей, причем с этой целью рекомендуется его сублингвальное применение в таблетках (0,2 мг). В этом случае биодоступпость бупренорфина составляет в среднем 55 %, T1/2 — 76 мин при значительной продолжительности действия. Из побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, сонливость, выраженность которых прямо зависит от дозы препарата. Терапевтический индекс бупренорфина (около 8000) значительно выше, чем у пентазоцина (4).

Другие представители этой группы агонист-антагонистов опиатных рецепторов принципиально отличаются от бупренорфина. Они вызывают аналгезию, воздействуя на х-рецепторы, а за счет μ-антагонистической активности препятствуют угнетению дыхания [Freye E., 1987]. К этой группе относятся производные морфина, синтезированные в 80-х годах, — налбуфин, буторфанол, корфанол, пиценадол [подробнее см.: Howes J. et al., 1985; Pachter I., Evens R„ 1985; Zimmerman D. et al., 1985; Schmidt W. et al., 1985]. Все они характеризуются минимальным угнетением дыхания, незначительным влиянием на желудочно-кишечный тракт и сердечно-

сосудистую систему. Однако небольшой диапазон между анальгетичсскими дозами и дозами, вызывающими психотомиметические расстройства, ограничивает их широкое применение в клинике.

Налбуфин равен морфину по анальгетической активности при внутримышечном введении, при энтеральном приеме эффективность налбуфина в 4—5 раз ниже. Пик концентрации в плазме крови возникает через 30 — 60 мин, длительность действия 3—6 ч, T1/2 составляет 2—3 и 7—8 ч при парентеральном и энтеральном введении соответственно. Метаболизируется налбуфин в печени и выделяется с желчью через кишечник. Очень незначительная часть неизмененного налбуфина экскретируется с мочой. Наиболее типичный побочный эффект налбуфина — седативное действие, которое возникает у 36 % пациентов. Другие побочные эффекты бывают редко, например, тошнота и рвота — всего в б % случаев. Выраженность угнетения дыхания под влиянием налбуфина в дозе 10 мг (внутривенно) сходна с эффектом морфина в такой же дозе. Однако при увеличении дозы налбуфина депрессия дыхания не усиливается. Налбуфин обладает сравнительно низким психотомиметическим потенциалом, слабым влиянием на моторику желудочно-кишечного тракта, минимальной толерантностью и способностью вызывать физическую зависимость.

Буторфанол по своим свойствам очень близок к налбуфину и отличается от последнего более высокой анальгетической и психотомиметической активностью.

Корфанол — препарат, эффективный при энтеральном применении и обладающий резистентностью к антагонистам опиатов. На основании преимущественно экспериментальных данных предполагают, что корфанол и еще один новый аналыетик — пиценадол — обладают минимальным наркогенным потенциалом.

Трамадол — новый синтетический анальгетик со сравнительно высокой (60—70 %) биодоступностью при разных способах введения, быстрым и длительным болеутоляющим эффектом. Однако он уступает морфину по анальгетической активности в 5—10 раз. После внутривенного введения трамадола болеутоляющее действие развивается через 5—10 мин, T1/3 составляет около 6 ч. При энтеральном введении аналгезия возникает через 30—40 мин и не снижается в течение 9 ч. В обоих случаях используют трамадол в дозах 100 — 200 мг на 70 кг массы тела, что обеспечивает создание в крови анальгетической концентрации — 100 нг/мл и более [Lintz W. et al., 1986]. На фоне трамадола отмечают стабильность параметров кровообращения. К сожалению, препарат не лишен характерных для опиоидов нежелательных эффектов: часто возникают тошнота и рвота, характерным также считают угнетение дыхания в раннем послеоперационном периоде.

У трамадола один из наиболее низких терапевтических индексов, равный 3.

Выбор препарата для использования в конкретной клинической ситуации должен определяться в первую очередь фармако-кинетическими