Из представленных в табл. 5 данных видно, что именно морфин наиболее часто вызывает побочные реакции, в том числе отсроченное угнетение дыхания. Это обусловлено тем, что он, хорошо растворяясь в водной фазе спинномозговой жидкости, быстро достигает головного мозга, где через несколько часов после микроинъекций его уровень выше, чем в спинном мозге [Lanz E. et al., 1986]. Липофильные соединения (фентанил и его производные, бупренорфин) меньше угнетают дыхание, но и дают меньшую продолжительность аналгезии. Помимо угнетения дыхания, в качестве основных побочных эффектов анальгетиков рассматривают задержку мочеиспускания и зуд кожи лица и верхней половины туловища. Наиболее часто нежелательные реакции, за исключением отсроченного угнетения дыхания, сопровождают эпидуральное введение препаратов. Кроме того, независимо от эпидурального или интратекального введения побочные эффекты чаще возникают при болюсном введении, нежели в случае продолжительных микроинфузий.

Таблица 5

Сравнительная характеристика нежелательных эффектов наркотических анальгетиков при их эпидуральном и интратекальном введении

Примечание. (+) — есть эффект; (++) — очень сильный эффект; ( — ) — нет эффекта.

Для устранения негативных явлений рекомендуется вводить налоксон внутривенно многократно в разовой дозе 0,1 — 0,4 мг на 70 кг массы тела или, что более эффективно, — перфузировать его эпидурально в дозе 10 мкг/ (кг-ч). Примечательно, что налоксон, устраняя побочные реакции, не изменяет болеутоляющий эффект наркотических анальгетиков. Используется также симптоматическая терапия, однако с меньшим результатом. Так, стандартные антигистаминные препараты практически не устраняют зуда.

При повторных интратекальных и особенно эпидуральных микроинъекциях анальгетиков развивается толерантность к их болеутоляющему действию. Для ее устранения или уменьшения разработан ряд приемов: изменение способа введения наркотических анальгетиков (эпидуральный на интратекальный, интратекальный на внутрижелудочковый), введение вместо морфина опиоидов с другим характером (бупренорфин) или другим спектром рецепторного действия (ДАДЛ), дополнительное введение неопиоидных соединений с анальгетическим эффектом (клофелина, баклофена, дроперидола). В целом следует отметить, что, несмотря на существующие проблемы, «регионарная» аналгезия опиатами и опиоидами представляет собой несомненный шаг вперед и дает возможность оптимизации медикаментозного обезболивания уже с помощью тех препаратов, которыми располагает современная клиника.

НЕЙРОНАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ БОЛЕУТОЛЯЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ И ОПИОИДНЫХ ПЕПТИДОВ

Современные представления о нейрофизиологии боли со всей очевидностью предопределяют, что анальгетический эффект опиатов и опиоидов представляет собой, по сути, результирующую их действия на различных уровнях ЦНС. Следует отметить, что появившиеся 6—8 лет назад данные о периферическом механизме их болеутоляющего действия не подтверждаются исследованиями последних лет, в которых убедительно показано, что морфин и фентанил не изменяют активность полимодальных ноцицептивных С-волокон ни при внутривенном введении, ни при аппликации на афферентные нервы [Senaim M. et al., 1986]. В настоящее время следует считать общепризнанным, что передача ноцицептивных сигналов первично изменяется уже на уровне спинного мозга и что сегментарные механизмы действия опиатов и опиоидов играют существенную роль в реализации их болеутоляющего эффекта [подробнее см.: Игнатов Ю.Д., 1986, 1988; Duggan A, North R., 1984; Martin W, 1984; Zieglgansberger W, 1984; Yaksh Т., Noueihed R., 1985].

В ряде исследований было показано, что морфиноподобные анальгетики, микроионофоретически введенные в область нейронов V слоя заднего рога спинного мозга, угнетают их фоновую активность и ответы на нопицептивное раздражение кожного рецептивного поля. Избирательные влияния опиатов на ноцицептивные ответы соответствуют хорошо известным клиническим данным об уменьшении перцепции боли без изменения других сенсорных ощущений. Характерно, что налоксон, устраняя эффект опиатов на ответы клеток V слоя при ноцицептивном раздражении, не изменял их ответы на электрофорез глутамата, ГАМК и неповреждающие стимулы. Аналогичное двойственное (налоксонобратимое и налоксоннеобратимое) действие опиатор выявлено в отношении нейронов ствола головного мозга.

Селективное налоксонобратимое угнетение ответов клеток V слоя на ноцицептивное воздействие возникало и при микроионофоретическом введении мет- и лей-энкефалина, киоторфина и его циклического аналога [Kawamiira S. et al., 1983]. Агонисты μ-, δ-, к- и а-опиатных рецепторов также в большинстве случаев угнетали фоновую активность спиноталамических нейронов и их ответы на раздражение С-афферентов [Willcockson W. et al., 1986]. Однако эти авторы обнаружили и активирующее действие, особенно отчетливо выраженное у морфина и динорфина, которое, как они считают, возникает вследствие уменьшения тормозных влияний из рядом расположенных клеток.

Угнетающее действие опиатов и опиоидных пептидов на нейрональную активность спинного мозга может реализоваться различными механизмами. Установлено, что значительное угнетение клеток V слоя под влиянием морфина происходит лишь тогда, когда он вводится в область желатинозной субстанции, а такое же действие мет-энкефалинамида

проявляется при его подведении и в область желатинозной субстанции и непосредственно к клеткам V слоя [Duggan A. et al, 1981]. При введении в

желатинозную субстанцию энкефалин, в отличие от морфина, угнетал ответы клеток V слоя не только на ноцицептивную, но и на неноцицептивную стимуляцию и даже уменьшал их спонтанную активность. Примечательно, что келаторфан, ингибитор деградации опиоидных пептидов, не изменял ответы нейронов V слоя на ноцицептивное периферическое раздражение, когда электрофоретически подводился к их соме, но сильно угнетал эти ответы и увеличивал угнетающее действие мет-энкефалина при введении в

желатинозную субстанцию [Morton С. et al., 1987]. Эти данные, по мнению авторов, еще раз подтверждают гипотезу о постоянном (тоническом) опиоидергическом тормозном влиянии желатинозной субстанции на сегментарные процессы ноцицепции. Кроме того, их рассматривают как экспериментальное обоснование применения ингибиторов ферментов, разрушающих опиоидные пептиды, для пролонгирования болеутоляющего действия опиоидов при спинномозговой аналгезии. Показано, что при аппликации на спинной мозг келаторфан угнетал ответы нейронов заднего рога на раздражение С-волокон и это угнетение реализовалось через опиатные δ-рецепторы, поскольку оно устранялось селективным их антагонистом — ICI 174864 [Dickenson A. et al, 1986].

Существенная роль сегментарного аппарата в реализации болеутоляющего действия опиатов и опиоидных пептидов подтверждается также многочисленными данными о возникновении аналгезии при их субарахноидальном (интратекальном) введении у животных и человека (см. стр. 77). Установлено, что мет- и лей-энкефалины, введенные под оболочки спинного мозга, налоксонобратимо угнетали спонтанную и вызванную активность в вентролатеральных столбах спинного мозга [Харкевич Д.А., Титов М.И., 1982; Харкевич Д.А, Каспаров С.А, 1982]. При введении опиатов непосредственно в спинной мозг отчетливо проявляется их селективное угнетающее действие на ответы нейронов, возникающие при ноцицептивной стимуляции [Dickenson A., Sullivan А., 1986; Wilcox G. et al, 1987]. Причем такой эффект морфина при введении в раствор, омывающий спинной мозг у спинальных кошек, даже более выражен, чем при его внутривенном введении [Hanaoka К. et al, 1982; Homma E. et al., 1982]. По некоторым данным, анальгетический эффект морфина при интратекальном введении не изменялся после спинализации [Advokat P., Burton Р., 1987]. Опиоидные пептиды, особенно агонисты μ- и δ-опиатных рецепторов, при интратекальном введении так же, как опиаты, вызывают отчетливое угнетение ответов нейронов заднего рога на ноцицептивные периферические раздражения различной модальности. Однако, как показано недавно, агонисты х-рецепторов (U 50.488 Н и динорфин А; -13) не только угнетают, но и облегчают ответы нейронов на стимуляцию С-волокон [Knox R., Dickenson A., 1987]. Предполагается, что угнетающий эффект обусловлен пресинаптическим их действием, а облегчающий — увеличением выброса субстанции Р, которая усиливает возбудимость ноцицептивных нейронов.

Весьма вероятно, что именно увеличение в заднем роге спинного мозга динорфина у крыс с артритным болевым синдромом вызывает гипералгезию [Мillan M. et al., 1985].

Болеутоляющий эффект опиатов и опиоидов при интратекальном и внутривенном введениях может значительно варьировать, что, по видимому, обусловлено различной ролью сегментарного компонента аналгезии у отдельных препаратов. Так, бупренорфин, у которого при парентеральном введении анальгетическая активность в 1000 раз выше, чем у морфина, при интратекальном введении вызывает аналгезию, равную морфиновой. Весьма вероятно, что болеутоляющее действие бупренорфина в большей степени по сравнению с морфином реализуется на супрасегментарном уровне, поскольку при микроинъекции в периакведуктальную область он вызывает аналгезию в 1000 раз большую, чем морфин [Bryant R. et al., 1983]. Кроме того, значение сегментарного компонента в механизме болеутоляющего действия опиатов при субарахноидальном их введении должно оцениваться весьма осторожно, поскольку аналгезия в этих случаях возникает в результате достаточно высокой локальной концентрации опиатов и может варьировать у отдельных препаратов в зависимости от их липофильности, как было показано в отношении морфина и петидина [Gustafsson L., Post С., 1986].

Болеутоляющее действие опиатов при системном введении обусловлено их влиянием как на сегментарном, так и супрасегментарном уровнях, причем в последнем случае изменяются влияния, регулирующие формирование восходящего ноцицептивного потока в спинном мозге. О сегментарном действии системно введенных опиатов свидетельствуют данные о сохранении их анальгетического эффекта после перерезки дорсолатеральных канатиков спинного мозга или после полной спинализации. Показано, что морфин, промедол, фентанил, пентазоцин, морфиноподобные пептиды FK 33824 и тетрапептид Tyr-Dala-Gly-Phe-NH2 дозозависимо и налоксонобратимо угнетали флексорный рефлекс и импульсную активность в вентролатеральных трактах спинного мозга, вызванные внутриартериальным введением брадикинина у спинализированных крыс [Каспаров С.А., 1982; Харкевич Д.А., Титов M.И., 1982). Описаны случаи возникновения морфнновой аналгезии и при тетраплегии у человека [Wilier J., Bussel В., 1980]. Внутривенное введение морфина в анальгетических дозах спинальным кошкам сопровождается сильным налоксонобратимым угнетением фоновой и вызванной ноцицептивным раздражением активности клеток I и V слоев заднего рога спинного мозга или импульсной активности в восходящих трактах. Причем в опытах с регистрацией ответов нейронов V пластины спинного мозга на интраартериальное введение брадикинина в условиях обратимой холодовой спинализации показано, что анальгетический эффект морфина в небольшой дозе (2 мг/кг) первично формируется на супрасегментарном уровне, тогда как его болеутоляющее действие в больших дозах реализуется в основном за счет влияния на спинной мозг (Okuda T. et al., 1985]. Угнетение ответов нейронов заднего рога спинного мозга на ноцицептивное раздражение свойственно и

новому анальгетику трамадолу [Колчин В.В., 1988; Carlsson К., Jurna I., 1987]. Под влиянием трамадола в дозах 5, 10 и 25 мг/кг, вызывающих прогрессирующее обезболивание при раздражении пульпы зуба у кошек в хронических опытах, происходило дозозависимое налоксонобратимое угнетение ответов конвергентных нейронов V слоя заднего рога спинного мозга на сжатие зубчатым зажимом кожи рецептивного поля (рис. 18).

Рис. 18. Изменение ответов нейронов заднего рога спинного мозга, вызванных ноцицептивным раздражением кожного рецептивного поля, под влиянием трамадола в дозах 5 мг/кт (а) и 10 мг/кг (б).

1 — контроль; 2 — после введения трамадола; 3 — то же на фоне налоксона (0,2 мг/кг). Линия под осциллограммами — период ноцицептииного воздействия.

Избирательное угнетение ответов нейронов V слоя, вызванных ноцицептивной афферентацией, свойственно петидину, леворфанолу, фентанилу, которые даже в сверханальгетических дозах не изменяли ответов этих клеток на стимуляцию низкопороговых волокон, а также агонистам х-, μ- и А-опиатных рецепторов [Calthorp J., Hill R, 1983; Headley P. et al., 1985; Di-ckenson A. et al., 1986]. Эта селективность, по-видимому, обусловлена молекулярной конфигурацией лиганда, поскольку декстрорфанол (dextrorphanol), являющийся стереоизомером леворфанола и не обладающий анальгетнческим свойством, не вызывал избирательного угнетения ответов клеток V слоя на раздражение А-δ- и С-афферентов.

Длительность и выраженность угнетения активности этих клеток заднего рога под влиянием опиатов достаточно сильно варьирует в различных исследованиях, что, по-видимому, обусловлено такими методическими особенностями, как применение наркоза, разными уровнями спинализации, диапазоном исследуемых доз и другими факторами. Кроме того, при интерпретации угнетающего эффекта опиатов на ответные реакции

экспериментальные данные, чтобы считать, что опиаты и опиоидные пептиды усиливают Пресинаптическое торможение ноцицептивных афферентов в спинном мозге в результате их взаимодействия с опиатными рецепторами, локализованными пресинаптически.

Болеутоляющее действие опиатов и опиоидных пептидов реализуется и на супрасегментарном уровне за счет нарушения проведения возбуждения по диффузной афферентной системе на уровне таких ее основных релейных звеньев, как ретикулярная формация ствола головного мозга и среднего мозга, ЦСВ среднего мозга и неспецифические ядра таламуса. С помощью метода регистрации вызванных потенциалов, возникающих в этих структурах при сверхпороговом раздражении разномодальных афферентов, неоднократно было показано, что различные опиаты в анальгетических дозах угнетают ответы в латеральных и вентральных зонах среднего мозга, в ассоциативных ядрах таламуса, в латеральной мезенцефалической области, т.е. в зонах прохождения сиинобульботаламического тракта. Примечательно, что структуры ассоциативной таламокортнкальной системы, имеющей отношение к сенсорным входам другой модальности (свет, звук), не угнетались анальгетиками даже в сверханальгетических дозах [подробнее см.: Вальман А.В., 1972; Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д., 1976]. Несомненность участия супрасегментарных структур в болеутоляющем действии опиатов также аргументирована хорошо известными данными о том, что микроинъекции их в ствол головного мозга, ЦСВ, перивентрикулярные зоны, в ядра таламуса и гипоталамуса, которые имеют высокую плотность опиатных рецепторов, вызывала отчетливую аналгезию, а введение в эти структуры налоксона устраняло анальгетический эффект опиатов и опиоидов при их системном действии.

Принципиальным механизмом специфического болеутоляющего действия опиатов и опиоидов следует считать угнетение нейронов, связанных с ноцнцептивной афферентацпей, и снижение их активации через конвергирующие на них высокопороговые ноцицентивные входы. Так, электрофоретическое подведение морфина и метэнкефалина всегда стереоспецифически и налоксонобратимо угнетает активность нейронов голубого пятна, которое имеет большую плотность опиатных рецепторов и участвует в регуляции болевой чувствительности. Системное введение опиатов и опиоидов или введение их непосредственно в ЦСВ в большинстве случаев селективно и налоксонобратимо угнетало ответы клеток ствола головного мозга, ретикулярной формации среднего мозга, таламуса, которые возникали при разномодальном (химическом, механическом, электрическом) ноцицептивном раздражении их рецептивных полей. Особенно сильно подавлялась фоновая и вызванная активность нейронов различных структур головного мозга, отвечающих только на поцицептивное раздражение [подробнее см.: Gebhart G., 1982: Martin W., 1984]. Селективное, налоксонобратимое угнетающее действие морфина выявлено и в отношении ответов нейронов дорсального гиппокампа на ноцицептивное раздражение хвоста у крыс [Sinclair J., Lo F, 1986].

Можно считать, что в последние годы в целом сформулировано общепринятое представление о болеутоляющем действии опиатов и опиоидов и достигнуто общее понимание излишней категоричности существовавших ранее контраверсий об исключительно сегментарных или супрасегментарных механизмах опиатной аналгезни. Предложено достаточно много функциональных схем, согласно которым эта аналгезия формируется как за счет непосредственного угнетения релейных нейронов спинного мозга

иособенно их активации через высокопороговые ноцицептивные входы, так

ив результате усиления опиатами нисходящего торможения с различных антиноцицептивных структур ЦНС.

ВЛИЯНИЕ ОПИАТОВ И ОПИОИДОВ НА АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Одним из наиболее дискуссионных и наиболее уязвимых мест гипотезы о реализации опиатной аналгезии через эндогенные болеутоляющие системы является положение о способности опиатов усиливать нисходящее торможение и о способах этого усиления с учетом общеизвестных данных об отсутствии у них непосредственного активирующего действия на нейрональную активность. В многочисленных исследованиях, выполненных на ненаркотизированных животных разных видов, выявлено отчетливое и налоксонобратимое угнетение активности клеток ЦСВ и ядер шва под влиянием опиатов и опиоидов.

Большинство гипотез о способности анальгетиков усиливать нисходящее торможение базируется на известной общности проявлений стимуляционной и опиатной аналгезии, хотя эта общность не позволяет судить об их тождественности по сути. Кроме того, в электрофизиологических исследованиях отправной точкой интерпретации действия опиатов на нисходящее торможение невольно служило допущение об идентичности нисходящего контроля сегментарных флексорных рефлексов и активности сегментарных нейронов, формирующих восходящий нецицептивный поток. Поэтому неудивительно, что некоторые данные о действии опиатов не укладываются в рамки существующих гипотез. Так, было показано, что морфин в минимальных анальгетических дозах в большей степени угнетал ответы нейронов V слоя и активность в антеролатеральных столбах спинного мозга, вызванные брадикинином, у спинальных, чем у децеребрированных животных. Кроме того, у спинальных и интактных крыс обнаружено сходное дозозависимое угнетение морфином (1—9 мг/кг) ответов нейронов V слоя на стимуляцию С-афферентов (Le Bars D. et al., 1983], что говорит против усиления им нисходящего торможения. Об этом свидетельствуют и данные, полученные с помощью перфузии желудочков головного мозга морфином в различных концентрациях. Показано, что морфин в концентрации 10-5 и 10-4 моль/л не изменял, а в концентрации 10-3 моль/л усиливал ответы нейронов заднего рога на термические ноцицептивные стимулы [Sinclair J., 1986]. Эти новые факты не согласуются

с ранее полученными данными о том, что инъекции морфина (10—20 мкг) в ЦСВ и большое ядро шва вызывают усиление нисходящего торможения, проявляющееся угнетением ответов нейронов спинного мозга на болевые раздражения [Gebhart G. et al., 1984]. По другим данным [Duggan A., 1985], морфин даже в большей степени угнетал С-ответы клеток заднего рога спинного мозга у обратимо спинализированных, чем у интактных кошек, что свидетельствует об угнетении морфином нисходящего торможения. Ослабление нисходящего торможения было обнаружено и при микроинъекпии морфина в большое ядро шва, и это угнетение проявлялось облегчением ответов клеток на стимуляцию С-волокон [Le Bars D. et al., 1983).

В работах последнего времени не находит подтверждения и устоявшееся представление о реализации нисходящего торможения, усиливаемого морфином, через дорсолатеральные канатики спинного мозга. Установлено, что С-ответы нейронов спинного мозга равновелико угнетались при внутривенном введении морфина (6 мг/кг) у интактных крыс и у крыс с билатеральной перерезкой дорсолатеральных канатиков [Chitour D. et al., 1986]. Весьма вероятно, что перерезка этих канатиков ослабляет угнетающий эффект морфина на мотонейроны и не изменяет его действие на сегментарную передачу ноцицептивной информации. По-видимому, именно этим обстоятельством обусловлена интерпретация данных, полученных в скрининговых тестах о том, что морфиновая аналгезия уменьшается при разрушении дорсолатеральных канатиков.

Дискуссионность гипотезы об усилении опиатами нисходящего торможения не уменьшилась и после того, как была предложена ее новая модификация [Gebhart G., 1982], в которой специально сделан акцент на то, что оплаты и эндогенные опионды не активируют нейроны антиноцицептивных зон головного мозга, а уменьшают в этих зонах тормозные процессы, т.е. оказывают растормаживающее действие, которое проявляется как усиление нисходящего торможения.

Принципиально новое объяснение формированию опиатной аналгезии дали Д. Ле Барс и соавт. (1983, 1987) с позиций постулируемой ими системы ДНТК. Их модель регуляции болевой чувствительности предполагает, что ее усиление (гипералгезия) или угнетение (гипоалгезия) обусловлены фармакологической модуляцией активности нейронов спинного мозга и ДНТК, которая высокочувствительна к морфину в малых дозах, еще не влияющих на передачу ноцицептивных сигналов на сегментарном уровне. Как показали эти авторы, морфин в малых дозах сильно и налоксон — обратимо уменьшают ДНТК на нейроны спинного мозга. Согласно их гипотезе, боль возникает тогда, когда создается определенная контрастность между сигналами ноцицептивных и неноцицептивных нейрональных пулов, запускающих процессы перцепции боли. Опиатная аналгезия может возникать в результате уменьшения контрастности восходящего сигнала двумя способами: 1) за счет усиления исходной неноцицептивной активности нейронов, которое происходит под влиянием опиатов в малых дозах и

обусловлено угнетением системы ДНТК, и 2) за счет непосредственного угнетения опиатами в больших дозах передачи ноцицептивной информации на сегментарном уровне. Суммация супрасегментарного и сегментарного эффектов опиатов приводит к большему уменьшению контрастности сигналов и, следовательно, к усилению аналгезии.

Впоследнее время получены данные, позволяющие предполагать, что в запуске системы ДНТК участвуют и супрасегментарные структуры, в частности ретикулярная формация среднего мозга, активация которой при воздействии ноцицептивных стимулов на периферии осуществляется через восходящие в вентролатеральных канатиках спинного мозга спиноретикулярные проекции [Vilanueva L. et al., 1986]. Реализация эффектов ДНТК может осуществляться и за счет освобождения мет-энкефалина в спинном мозге [Le Bars D. et al., 1984].

Представленная схема формирования болеутоляющего действия морфина, несмотря на ее новизну и привлекательность, как и любая другая, не может объяснить все многообразие проявлений феномена опиатной аналгезии. Неясно, как впишутся в рамки этой схемы болеутоляющие свойства других опиатов и опиоидных пептидов, отличающихся большей селективностью к определенным типам опиатных рецепторов. Недавно было показано, что болеутоляющее действие агонистов μ- и δ-рецепторов, микроинъецируемых в ЦСВ и ретикулярную формацию ствола головного мозга, неодинаково при его определении в тестах горячих пластин и отдергивания хвоста [Jensen Т., Yaksh Т., 1986]. Это дало основание полагать, что в анальгетическом действии агонистов разных опиатных рецепторов роль усиления ими нисходящего торможения или непосредственного угнетения ноцицептивного потока на супрасегментарном уровне может быть различной. Имеются данные, что для μ-агонистов в большей степени характерно усиление нисходящего торможения [Dauge V. et al., 1987].

Ввыполненных в нашей лаборатории экспериментах на бодрствующих крысах морфин и селективные агонисты δ-(D-Ala2-Сly-оl5-энкефалин, ДАГО), δ- (D-Аla2-D-Leu5-энкефалин, ДАДЛ), х-(бремазоцин) опиатных рецепторов при интратекальном введении удлиняли латентный период в тесте отдергивания хвоста, но наибольший эффект был выявлен у ДАГО. Другая выраженность болеутоляющего эффекта агонистов при интратекальном введении была выявлена в тесте вокализации. Только ДАГО и ДАДЛ достоверно повышали порог голосовой реакции, что, по-видимому, свидетельствует о их воздействии на μ- и δ-рецепторы, локализованные не только на нейронах, реализующих сегментарные ноцицептивные рефлексы, но и на нейрональных элементах, участвующих в формировании восходящего «болевого» потока импульсов.

При внутрижелудочковом введении наиболее сильное болеутоляющее действие в тесте вокализации выявлено у морфина, ДАГО и ДАДЛ, что хорошо согласуется с результатами исследований последних лет, показывающих, что анальгетический эффект агонистов δ-рецепгоров формируется как на супрасегментарном, так и сегментарном уровнях

[Heyman J. et al., 1987]. Иные данные о болеутоляющей активности агонистов при внутрижелудочковом введении получены в тесте отдергивания хвоста. Наиболее сильный эффект выявлен у ДАГО, морфина и ДАДЛ, но он полностью отсутствовал у бремазоцина. Поскольку удлинение латентного периода отдергивания хвоста при внутрижелудочковом введении агонистов отражает их влияние на процессы нисходящего торможения, можно полагать, что х-опиатные рецепторы, в отличие от μ- и δ-рецепторов, не имеют решающего значения в модуляции этого торможения или что они содержатся в меньшем количестве в супрасегментарных структурах, осуществляющих нисходящий контроль передачи и формирования ноцицептивной информации на уровне спинного мозга.

В последнее время получены весьма убедительные доказательства, что болеутоляющий эффект х-агонистов формируется за счет их действия на супрасегментарные структуры [Czlonkowski A. et al., 1987; Unterwald E. et al., 1987].

Таким образом, вся совокупность полученных нами данных свидетельствует о том, что болеутоляющее действие разных опиоидов опосредуется различными механизмами и уровнями ЦНС. Более того, можно считать, что каждый агонист определенного типа опиатных рецепторов имеет своеобразную, присущую только ему, последовательность вовлечения нейрональных субстратов и нейрофизиологических механизмов, формирующих его болеутоляющее действие. Весьма вероятно, что отдельные процессы опиоидергической регуляции боли реализуются через различные типы опиатных рецепторов и что μ-, δ- и х-рецепторы в неодинаковой степени и весьма дифференцирование включаются в механизмы, модулирующие ноцицептивную информацию на супра- и сегментарном уровнях, определяющие интенсивность восходящего болевого потока и его нисходящую регуляцию.

Существенное значение в формировании опиатной аналгезии имеет изменение восходящих влияний эндогенных анальгетических зон головного мозга. Как было показано в нашей лаборатории, наркотические анальгетики (морфин, фентанил, промедол) и энкефалины способствовали проявлению стимуляционной аналгезии при подпороговом раздражении ЦСВ среднего мозга или ее усилению при пороговом раздражении за счет первоочередного угнетения эмоционально-аффективных проявлений болевой реакции (рис. 19).

Рис. 19. Влияние морфина при внутрижелудочковом (а) и внутрибрюшинном (б) введении на комплексную болевую реакцию во время стимуляции ЦСВ среднего мозга.

Изменение пирогов болевой реакции при подпороговой (вверху) и пороговой (внизу) стимуляции головного мозга (ЦСВ) и на фоне действия морфина (ЦСВ+М) в указанных (в мкг) дозах: по оси ординат — интенсивность ноцицептивного раздражения в порогах. 1 — вздрагивание и напряжение хвоста; 2 — ориентировочная реакция: 3 — писк и отдельные перемещения по камере; 4 — крик; 5 — побег.

Известно, что ЦСВ является одним из звеньев в системе регуляции аффективной реакции на боль. Учитывая множественные связи этой структуры с гипоталамусом и лимбической системой, можно считать, что опиаты и опиоиды усиливают тормозные влияния антиноцицептивных зон на структуры, формирующие эмоционально-аффективные проявления боли.

НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ БОЛЕУТОЛЯЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ АНАЛЬГЕТИКОВ И ОПИОИДНЫХ ПЕПТИДОВ

СЕРОТОНИНЕРЕИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ БОЛЕУТОЛЯЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ОИИЛТОН И ОПИОИДОВ

Роль серотонинергических механизмов в реализации опиатной аналгезии активно исследуется уже в течение нескольких лет. Казалось бы, что в этом вопросе достигнута определенная ясность, поскольку в виде общепринятой схемы считалось, что все воздействия, усиливающие серотонинергическую медиацию, увеличивают морфинную аналгезию, а

угнетающие — ее ослабляют. В работах О. Berge и соавт. (1983), S. Dennis и Р. Меlzack (1980) обобщены основные данные об изменениях морфиновой аналгезии, определяемой в различных экспериментальных тестах, при изменении серотонинергической медиации.

Предполагается, что серотонинергическая медиация играет существенную роль в реализации анальгетического действия морфина только на супрасегментарном уровне и не имеет существенного значения в том компоненте его анальгетического эффекта, который обусловлен воздействием на спинной мозг. В пользу такого допущения свидетельствуют данные об ослаблении аналгезии, вызванной интратекальным введением морфина, под влиянием резерпина и ПХФА [Yeng J., Rudy Т., 1980]. Гипотеза об участии серотонинергичсских проекций в реализации анальгетического эффекта морфина хорошо экспериментально обосновывается данными, показывающими, что разрушение ЦСВ или введение в него 5,7- дигидрокситриптамина уменьшает морфиновую аналгезию. Еe ослабление отчетливо наблюдалось и на фоне деплеции серотонина или блокады серотониновых рецепторов и при введении серотонина непосредственно в ЦСВ, а болеутоляющее действие морфина, введенного непосредственно в ЦСВ, устранялось интратекальными микроинъекциями метесергида [Yaksh Т., 19851. Морфиновая аналгезия резко уменьшалась после введения 5,7- дигидрокситриптамина в желудочки головного мозга или интратекально, хотя в некоторых исследованиях интратекальное введение 5,7- дигидрокситриптамина не всегда и не полностью устраняло аналгезию, вызванную введением морфина в ЦСВ или его стимуляцией. Кроме того, интратекальное введение этого нейротоксина или блокада серотониновых рецепторов спинного мозга иинансерином или мстерголином не ослабляли морфиновую аналгезию, но снижали исходную болевую чувствительность [Berge О. et al., 1983]. Как показано в наших исследованиях [Игнатов Ю.Д. и др., 1988], болеутоляющее действие морфина (2 мг/кг) после интрацистернального введения 5,7-дигидрокситриптамина ослаблялось в тесте вокализаиии и не изменялось и тесте отдергивания хвоста.

Неоднократно было показано, что морфин вызывает изменение метаболизма серотонина в головном мозге и увеличение уровня его основного метаболита - 5-ОИУК. Наиболее веские доказательства корреляции между анальгетическими эффектами морфина и изменением метаболизма серотонина получены с использованием радионуклидного метода определения содержания серотонина и его предшественника триитофана в головном и спинном мозге крыс. Механизмы увеличения кругооборота серотонина и повышения уровня 5 ОИУК в головном мозге под влиянием морфина могут быть различными. Морфин непосредственно активирует серотонинсодержащие нейроны, в результате чего усиливаются выход серотонина и его разрушение. Ускорение синтеза серотонина под влиянием морфина может быть обусловлено и повышением уровня тритофана, поскольку морфин изменяет соотношение связанного и свободного триптофана в плазме и увеличивает содержание серотонина.

Весьма интересное предположение высказали F. Godefroy и соавт. (1980), согласно которому морфин может активировать синтез серотонина за счет воздействия на опиатные рецепторы. Они полагают, что в этом процессе есть опиоидергическое звено, поскольку увеличение синтеза серотонина из триптофана блокировалось налоксоном и в то же время налоксон практически не изменял уровень триптофана в головном мозге. Несмотря на то, что не однократно было показано ускорение кругооборота серотонина под влиянием морфина, очень мало обращалось внимания на два весьма существенных дли интерпретации этих данных обстоятельства. Во-первых, во всех исследованиях морфин вводился, как правило, в одной дозе и, как правило, в сверханальгетической, хотя известно, что существует прямая зависимость между концентрацией морфина в головном мозге и его анальгетическим эффектом. Во-вторых, практически не исследовались зависимость и корреляция биохимических эффектов морфина от его уровня в ЦНС. Не изучалась кинетика морфина, которая может быть различной у разных видов животных.

Однако не все данные укладываются в рамки, казалось бы, хорошо обоснованной гипотезы об участии серотонинергических систем в морфиновой аналгезии. Установлено, что разрушение большого ядра шва, селективная блокада нисходящих серотонинергических путей интратекальным введением 5,7-дигидрокситриптамина или блокада сегментарных серотониновых рецепторов снижает только исходную болевую чувствительность и в меньшей степени ослабляет болеутоляющее действие морфина [Proudfit Н., Harnmond D, 1981; Berge O. et al., 1983]. В качестве доказательства участия серотонинсодержащих ядер шва в реализации морфиновой аналгезии обычно приводились данные об ослаблении при их электролитическом разрушении. Однако сейчас эти доказательства следует рассматривать весьма критически, поскольку при таком методе происходит деструкция нейрональных элементов различного нейрохимического профиля. Микроинъекции 5,7-дигидрокситринтамина - селективного нейротоксина, разрушающего серотонинсодержащие клетки — в ядра шва, в отличие от их электролитического повреждения, не изменяла болеутоляющий эффект морфина у крыс [Roniandini S. et ai, 1986).

С гипотезой об усилении опиатами нисходящего торможения не согласуются также данные последнего времени о влиянии морфина на серотонинсодержащие нейроны ствола головного мозга. Если морфин действительно увеличивает это торможение, то он должен усиливать нейрональную активность нейронов — источников нисходящих проекций. Однако и ранее уже было известно, что морфин при системном введении или при микроинъекциях в ядра шва не оказывал однонаправленного действия на импульсную активность этих клеток [Duggan A., North R., 1984]. В опытах с регистрацией активности четко идентифицированных серотонинсодержащих нейронов большого и дорсального ядер шва у кошек в свободном поведении было показано, что морфин (1—2 мг/кг) совершенно не усиливает их импульсную активность [Auerbach S. et al., 1985; Shima К. et al., 1987]. В то

же время морфин в этих дозах дозозависимо и налоксонобратимо увеличивал импульсную активность нейронов, не являющихся серотонинсодержащими. Весьма вероятно, что именно эти нейроны, которые, как предполагается, содержит одновременно серотонин и энкефалины или субстанцию Р и холецистокинин, играют основную роль в анальгетическом действии опиатов, не исключено, что взаимодействие морфина с опиатными рецепторами надсегментарных структур сопровождается усилением выброса другого медиатора (вероятно, норадреналина), который воздействует в спинном мозге на серотонннергическис терминали и усиливает выход серотонина.

Роль серотонинергической медиации может быть разной в реализации болеутоляющего действия агонистов различных опнатных рецепторов. Еще в 1968 г. S. Tenen показал, что, в отличие от морфина и метадона, болеутоляющий эффект кодеина и меперидина практически не изменяется парахлорфенилаланином. Анальгетическая активность метадона, меперидина и кодеина не изменялась и при разрушении ядер шва среднего мозга, приводящем к снижению уровня серотонина в головном мозге. Кроме того, было показано, что влияние морфина, леворфана, петидина, пентазоцина на содержание серотонина в синаптосомах головного мозга не коррелирует с их болеутоляющей активностью. Большинство из этих препаратов не препятствовали снижению содержания серотоннна в мозге, вызываемому фенфлюрамином. Следовательно, их болеутоляющее действие причинно не связано с изменением содержания серотонина в головном мозге. Однако селективный агонист х-рецепто-ров U 50.488 Н в анальгетических дозах увеличивал содержание 5-ОИУК в головном мозге мышей, и его анальгетический эффект блокировался резерпином и парахлорфенилаланином [Von Voigtiander P., 1983]. Эти данные дают основание полагать, что серотонинергическая медиация имеет ключевое значение в возникновении анальгетического действия х-агонистов и играет меньшую роль в болеутоляющем эффекте μ-агонистов. В связи с этим закономерно встает вопрос, насколько действительно специфичны для анальгетического действия опиатов изменения в серотониновой медиации. Несомненно, что серотонин необходим для проявления центрального действия морфина, поскольку воздействия, изменяющие серотонинергическую медиацию, существенно влияют не только на его анальгетическое действие, но и на гипотермический, локомоторный, эйфоригенный эффекты. Однако вопрос о том, насколько серотонинергическая медиация специфически вовлекается в реализацию болеутоляющего эффекта опиатов, требует дальнейшего экспериментального обоснования.

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ БОЛЕУТОЛЯЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ОПИАТОВ И ОПИОИДОВ

В настоящее время имеются веские доказательства сопряженного участия опиоидергических и адренергических механизмов в регуляции болевой чувствительности. В исследованиях нашей лаборатории [Зайцев А.А., 1984; Зайцев А.А., Петряевская Н.В., 1986] выявлено усиление болеутоляющего эффекта при совместном применении наркотических анальгетиков и адренопозитивных соединений, подтвержденное в других работах [Drasher К., Fields Н, 1986; Wilcox G. et al., 1987; Post С. et al., 1988]. Вместе с тем уже на протяжении ряда лет дискутабельным является вопрос об уровнях и рецепторных основах опиоидадренергического взаимодействия.

Вполне обоснованной представляется гипотеза о том, что угнетение ноцицептивных реакций под влиянием опиатов и опиоидов обусловлено усилением процессов нисходящего торможения структур спинного мозга, которое реализуется через норадренергические системы [подробнее см.: Hammond D., 1984; Duggan A., 1985; Fleetwood-Walker S. et al., 1988]. Опиатная аналгезия угнетается при разрушении вентрального и дорсального норадренергических трактов, деструкции синего пятна, после введения нейротоксина DSP-4 под оболочки спинного мозга или внутрижелудочковых микроинъекций δ-гидроксидофамина. а-Адренолитики блокируют не только болеутоляющее действие адренопозитивных соединений, но и морфиновую аналгезию. Более того, эффект морфина, введенного парентерально, усиливается клофелином после его интратекального введения, а у животных с выработанной толерантностью к опиатам адренопозитивные средства, микроинъецированные под оболочки спинного мозга, практически не проявляют своего болеутоляющего действия [Drasner К., Fields Н., 1986: Post С. et al., 1988].

Однако несмотря на общепризнанную точку зрения о важном вкладе сегментарных структур в реализацию анальгетического влияния опиатов и опиоидов, весьма противоречивы данные о возможности взаимодействия собственно спинальных опиоидергических и адренергических систем. С одной стороны, о такой возможности прямо свидетельствуют результаты, показывающие развитие отчетливой аналгезии при одновременном введении морфина и адренергических агонистов в субанальгетических дозах под оболочки спинного мозга [Wilcox G. et al., 1987; Loomis С. et al., 1988]. Установлено отчетливое потенцирование клофелином ингибирующего действия интратекально введенного морфина на ответы нейронов заднего рога спинного мозга крысы, вызванные раздражением высокопороговых С- афферентных волокон [Sullivan A. et al., 1987]. С другой стороны, с применением блокаторов разных нейромедиаторных систем спинною мозга установлено, что на этом уровне ЦНС опиоидергические механизмы тесно связаны с серотонинергическими, но не адренергическими процессами [Kellstein D. et al., 1988]. Не вносят ясности в этот вопрос данные об изменениях уровня и обмена норадреналина на фоне опиатной аналгезии. Так, одни авторы обнаружили увеличение концентрации в спинном мозге одного из метаболитов норадреналина — 3-метокси-4-оксифени-гликоля —

под влиянием морфина, а другие выявили противоположные или двуфазные сдвиги в его содержании [Commissiong J., 1983; Smialowska M., Bal A., 1984].

Не менее противоречивы представления о рецепторных основах болеутоляющего эффекта, развивающегося при сочетанием введении агонистов опиатных и адренергических рецепторов. Предполагается, что взаимодействие между опиоидами и адренопозитивными средствами не реализуется через общий рецептор, поскольку анальгетический эффект клофелина и его тормозное действие на ноцицептивные ответы нейронов заднего рога спинного мозга не устраняются налоксоном, в том числе при его интратекальных микроинъекциях [Зайцев А.А., 1984; Davies J., Quinlan J., 1985; Wilcox G. et al., 1987]. Инкубация культуры клеток головного мозга мышей или крыс с морфином увеличивает количество рецепторов, с которыми связывается 3Н-клофелин, но не изменяет его сродство к этим рецепторам, а а2-адренергические агоннсты уменьшают связывание опиоидов как с μ-, так и с δ-опиатными рецепторами. В свою очередь, опиаты даже в высоких концентрациях не изменяют связывания 3Н-клофелина [Browning et al., 1982; Plishka R., Neale J., 1984]. Ни основании этих данных, предполагается, что аналгезия, вызываемая адренопозитивными соединениями, не реализуется через опиатные рецепторы различных типов.

Вместе с тем нельзя обойти вниманием данные, не согласующиеся с этой гипотезой. Как сообщили G. Wilcox и соавт. (1987), налоксон блокировал аналгезию, вызванную интратекальным введением клофелина и морфина в субанальгетических дозах. Уже упоминалось о значительном ослаблении болеутоляющею действия адренергических агонистов в условиях толерантности к морфину [Post С. et al., 1988]. С помощью радиоавтографии установлено совместное распределение на всем протяжении спинного мозга симпатических преганглионарных нейронов и энкефалинергических волокон и обнаружено, что а-адреноецепторы и опиатные рецепторы локализуются в одних и тех же поверхностных слоих задних рогов спинного мозга [Romannano M., Hamill R., 1984, Sullivan A. et al., 1987]. Авторы считают, что адрено- и опиатные рецепторы могут взаимодействовать и модулировать ноцицептивную передачу и спинном мозге.

На наш взгляд, наиболее убедительным и в значительной мере примиряющим противоречивые мнения является предположение о том, что взаимодействие адренергических и опиоидергических механизмов может осуществляться через разные рецепторы, но с последующим запуском общего анальгетического механизма. Правомочность такого предположения подтверждается данными, показывающими, что опиаты угнетают высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний и что на уровне головного мозга адреномиметики и опиаты регулируют активность одних и тех же нейронов, по через разные рецепторы [Parale M., Kulkarni S., 1985]. Аналогичным образом взаимодействие этих систем осуществляется и на сегментарном уровне, поскольку установлено, что аналгезия развивается при избирательной активации адренергической и опноидергической систем спинного мозга. В пользу сепаратности этих систем говорят и данные об

усилении анальгетического действия клофелина и ослаблении болеутоляющего эффекта морфина после низкой спинализации у мышей [Zorn S., Enna S., 1985], а также эффективной замене морфина клофелином (интратекально) в клинике [Coomb,-, D. et al., 1985].

С этих же позиций объясняют существенную роль адренергических механизмов в формировании зависимости и в реализации проявлений абстинентного синдрома. В клинике показано, что клофелин устраняет проявления синдрома отмены [подробнее см.: Bond W., 1986]. Одним из нейрофизиологических механизмов абстинентного опиатного синдрома является повышение активности адренергических структур, в частности синего пятна, контролируемых опиоидергическими механизмами. Считают, что существует общий механизм пресинаптической регуляции норадренергической передачи возбуждения в ЦНС, в который вовлечены как О2-, так и опиатные рецепторы, их активация угнетает высвобождение нейромедиаторов. Поэтому адренопозитивные средства и опиаты действуют через независимые друг от друга места связывания, хотя при этом может запускаться общий механизм, обусловливающий коррекцию повышенного оборота норадреналина при отмене опиатов. Это мнение подтверждается тем, что йохимбин, в отличие от клофелина, усиливает синдром отмены опиатов у животных.

Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на противоречивость представлений о механизмах опиоидадренергичсского взаимодействия, сам факт синергичного функционирования этих болеутоляющих систем не вызывает сомнения. В свою очередь, очевидно его прикладное значение, заключающееся в возможности уменьшения дозировки наркотических анальгетиков и, следовательно, их побочных эффектов при сочетанием применении опиатных и адренопозитивных препаратов. Важным практическим аспектом является также пролонгация медикаментозного обезболивания адренопозитивными средствами у пациентов с толерантностью к опиатам и опиоидам.

ГАМКЕРГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ БОЛЕУТОЛЯЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ОПИАТОВ И ОПИОИДОВ

До настоящего времени существуют весьма противоречивые данные о влиянии опиатов на содержание ГАМК в ЦНС и ее метаболизм. В ряде работ выявлено увеличение активности ГДК и концентрации ГАМК под влиянием морфина в структурах головного мозга, участвующих в формировании и интеграции боли [подробнее см.: Игнатов Ю.Д. и др., 1985]. В исследованиях нашей лаборатории [Беляев Ю.К., Васильев Ю.Н., 1984] показано, что морфин уже в дозе 5 мг/кг снижал уровень ГАМК в заднем роге спинного мозга, ядрах шва, таламусе (табл. 6).

Одновременно в этих зонах снижалась активность ГАМК-Т. Активность ГДК уменьшалась в переднем мозге, не изменялась в коре и повышалась в спинном мозге, мозжечке (табл. 7). Особого внимания, на наш