селективным антагонистом х-рецепторов является Ti^NA (триэтилен-диокси- р-налтрексамин), а также WIN 44441 — 3 и соединения под шифром MR (MR 2266, MR 1452) [Clarke R.. Ford Т., 1986]. Названные и некоторые другие так называемые селективные антагонисты опиатов могут существенно улучшить качество опиатной аналгезии за счет обеспечения более направленного рецепторного действия морфина и других анальгетиков, однако использование этих антагонисюв пока еще не вышло за рамки экспериментальных исследований. Поэтому, наряду с созданием новых высокоэффективных опиатоподобных соединений, такое большое внимание уделяется разработке нетривиальных способов применения уже существующих болеутоляющих средств, среди которых наибольшее практическое значение приобрела в последние годы опиатная регионарная аналгезия.

ОПИОИДНАЯ РЕГИОНАРНАЯ АНАЛГЕЗИЯ

Шагом вперед в терапии тяжелых острых и хронических болей следует признать регионарное обезболивание, когда опиаты вводят в эпидуральное пространство или субарахноидально (интратекально) и они действуют непосредственно на нейрональные системы спинного мозга, участвующие в формировании болевого потока импульсов. Нельзя не подчеркнуть, что в основе регионарной аналгезии лежат фундаментальные экспериментальные исследования, показавшие наличие опиатных рецепторов в спинном мозге, выявившие влияние опиоидов на нейроны заднего рога спинного мозга и доказавшие важную роль спинного мозга в регуляции боли (см. гл. 1).

Уже в 1979 г. появились первые сообщения о клинических испытаниях нового метода, а в последующие годы локальные микроинъекцин опиатов и опиоидов, в том числе — внутрижелудочковые и внутрицистернальные стали все шире применяться в клинической практике [подробнее см.: Bromage P., 1984; Leib R., Hurtig J, 1985; Kitahata M., 1986, и др.].

Необычно быстрое внедрение и распространение нового метода аналгезии во многом обусловлены преимуществами, которые имеет непосредственная доставка опиатов к их рецепторам. Действительно, при традиционных способах введения наркотических анальгетиков лишь около 0,01 % от их общего количества достигает ЦНС. Это главным образом и определяет основные недостатки и побочные эффекты опиатной аналгезии. При эпидуральном введении значительно облегчается проникновение соединений в спинномозговую жидкость и непосредственно в ЦНС путем прямой трансдуральной диффузии, диффузии через места входа задних корешков, а также через сосуды мозговых оболочек. Еще проще наркотические анальгетики достигают опиатных рецепторов после их подоболочечного, интратекального, введения. Тем самым обеспечивается возможность создания высокой концентрации агонистов в области их непосредственного действия при значительном уменьшении их дозы, а значит — и побочных эффектов. Подсчитано, что при энтеральном введении

морфина в анальгетической дозе 30 мг на 70 кг массы тела в ЦНС проникает около 0,01 мг вещества. Для создания такой же концентрации морфина в мозге необходимо ввести внутримышечно или внутривенно 10 мг препарата, эпидурально — 2—5 мг, а интратекально — всего 0,25—0,5 мг [Cousins M., Mather L, 1984].

Фармакокинетика морфина при эпидуральном и обычных способах введения одинакова: пик концентрации в ликворе возникает через 60—75 мин, причем, несмотря на низкую биодоступность спинномозговой жидкости для морфина, его концентрация в ликворе значительно выше, чем в плазме. T1/2 в среднем 160 мин, однако еще через 16 ч в ликворе концентрация вещества превышает 80 нмоль/л. Именно разница в пиковых концентрациях морфина в ликворе и плазме крови с учетом сходной скорости элиминации вещества из этих сред обусловливает большую длительность морфиновой аналгезии после эпидуральных микроинъекций.

После эпидурального введения морфина анальгетический эффект развивается, как правило, в течение первых 5 мин и длится 8—12 ч и более. Поэтому эпидуральное введение анальгетика считают оправданным прежде всего у послеоперационных больных, для длительного купирования острой боли, при множественных переломах ребер, травме грудной клетки, при раке.

Интратекальное введение морфина характеризуется еще большей длительностью болеутоляющего эффекта. Данный способ введения рекомендуют использовать для купирования хронических болевых синдромов, хотя отмечается постепенное развитие толерантности к интратекальной аналгезии. Следует подчеркнуть, что в акушерскогинекологической практике отмечают менее выраженный и нестабильный эффект морфина, особенно в случае эпидурального введения [Kanto J., Erkkola R., 1984].

Имеющийся клинический опыт показывает, что эпидурально и интратекально можно вводить практически все известные агонисты и смешанные агонист-антагонисты и даже некоторые аналоги эндогенных опиоидных пептидов, например ДАДЛ. Убедительно показано, что опиаты и опиоиды не оказывают прямого токсического действия на спинной мозг как в области введения, так и по ходу их распространения [Семенихин А.А., Каминский Ю.В., 1985; Yaksh Т., 1983]. Необходимо лишь соблюдать основные требования, диктуемые особенностями метода: нейтральную реакцию (рН) вводимых растворов, их небольшой объем (не более 5 мл) и некоторые другие.

Выраженность болеутоляющего эффекта опиатов и опиоидов прямо зависит от их дозы, однако такая же взаимосвязь характерна и для нежелательных эффектов. Соотношение анальгетического и нежелательных эффектов определило те дозы, которые в настоящее время приняты для эпидурального и интратекального введения (табл. 4). Одним из главных критериев для выбора препаратов является их липоидотропность. Морфин обладает сравнительно низкой растворимостью в липидах и с этих позиций является не самым лучшим препаратом для «регионарного» обезболивания.