Таблица 1

Болеутоляющее действие опиатов и апиоидов и их влияние на ноцицептивные сдвиги артериального давления

Примечание. Цифры отражают эффекты соединений через 30 мин после внутрибрюшинного введения (фентанил — через 15 мин после внутривенного введения) и через 5 — 15 мин . после микроинъекции.

Рис. 14. Влияние морфина при интратекальном введении ненаркотизированным кошкам на рефлекторные ответы в почечном нерве при одиночном раздражении малоберцового нерва. а — контроль; б, в — морфин в дозах 5 и 100 мкг соответственно.

Наши эксперименты с локальными микроинъекциями анальгетиков в боковой желудочек головного мозга и под оболочки спинного мозга позволили выявить уровни ЦНС, на которых опиоидергическая регуляция разномодальных проявлений боли имеет неодинаковую направленность. Как видно из рис. 14, только при интратекальном введении морфин уже в субанальгетических дозах избирательно увеличивал С-компонент соматосимпатического рефлекса, а в анальгетических дозах вызывал в почечном нерве высокочастотный разряд, не разделяющийся на коротко- и длительнолатентные компоненты. Характерно, что в этих дозах морфин не уменьшал гемодинамические и биоэлектрические сдвиги, вызванные ритмическим ноцицептивным раздражением афферентных нервов, но индуцировал выраженную гипертензию и усиливал фоновую симпатическую активность в почечном нерве. Полученные данные позволили предположить, что такое симпатоактивирующее действие морфина обусловлено его влиянием непосредственно на симпатические вазомоторные механизмы сегментарного уровня. И действительно, у спинальных животных морфин вызывал аналогичные изменения гемодинамических показателей и биоэлектрической симпатической активности и, более того, увеличивал их сдвиги при ноцицептивном раздражении чревного нерва (рис. 15).

Рис. 15. Влияние морфина при интратекальном введении спинальным кошкам на реакции артериального давления, межсистольных интервалов и изменения биоэлектрической активности в почечном нерве при ноцицептивном раздражении чревного нерва.

а — контроль; б — морфин в дозе 100 мкг, 1 (сверху вниз) — отметка одиночного раздражения чревного нерва, активность в почечном нерве, 2 (сверху вниз) — отметка ритмического раздражения чревного нерва, активность в почечном нерве, межсистольные интервалы (МИ). артериальное давление (АД).

Эти результаты дали основания считать, что симпатоактивирующий эффект, присущий морфину и морфиноподобным анальгетикам, является главной причиной резистентности ноцицептивных гемодинамических реакций к опиатам и опиоидам. Ведущее значение в его формировании принадлежит вазомоторным механизмам спинного мозга. Учитывая значительную временную дисперсию залпа С-афферентных волокон и обширное распространение импульсов по спинному мозгу вплоть до бульбарных структур [подробнее см.: Хаютин В.М. и др., 1977; Лебедев В.П., 1986], можно полагать, что наркотические анальгетики активируют в первую очередь систему генерализации симпатических рефлексов. В пользу такого предположения свидетельствуют результаты экспериментов на спинальных животных. В этих условиях, когда устранены нисходящие модулирующие влияния и снижены функциональные возможности проприоспинальной

системы, отчетливо проявилась способность морфина усиливать ноцицептивные изменения артериального давления и симпатической активности.

Следует упомянуть, что в наших экспериментах, в которых осуществляли деструкцию ядер шва и нисходящих серотониновых терминалей посредством интрацистернального введения 5,7- дигидрокситриптамина [Игнатов Ю.Д. и др., 1988], выявлено уменьшение ноцицептивных реакций артериального давления. На этом фоне морфин оказывал «парадоксальное» действие, проявляющееся еще большим ослаблением гипертензивных сдвигов. По-видимому, именно серотонинергические механизмы могут быть ключевыми в реализации симпатоактивирующего действия морфина и морфиноподобных анальгетиков.

Для детального анализа рецепторной организации опиоидергических механизмов регуляции боли на разных уровнях ЦНС мы использовали селективные агонисты 4 основных типов опиатных рецепторов — μ-(ДАГО), 6 (ДАДЛ), х (бремазоцин) и б (фенциклидин). Сопоставляли их эффекты при внутрижелудочковом и интратекальном способах введения в тестах отдергивания хвоста и вокализации, и регистрировали ноцицептивные сдвиги артериального давления и частоты сердечных сокращений. Такой подход позволял анализировать корреляцию супра- и сегментарных механизмов формирования боли и гемодинамических ноцицептивных реакций и процессы их взаимодействия. Как видно из табл. 1, морфин, агонисты х- и а- рецепторов при внутрижелудочковом введении в анальгетических дозах не изменяли величину прессорных реакций артериального давления, а ДАГО и ДАДЛ даже достоверно их увеличивали. Известно, что микроинъекции ДАГО и другого μ-агониста морфицептина в боковые желудочки или структуры гипоталамуса сопровождаются длительным повышением артериального давления и кратковременной брадикардией, сменяющейся учащением сердцебиений [Pfeiffer A. et al., 1983; Widy-Tyszkiewicz К. et al., 1986]. Эти эффекты устранялись налоксоном и β-фуналтрексамином. Поскольку ДАГО при аналогичном способе введения улучшает восстановление артериального давления и стимулирует работу сердца у животных с массивной кровопотерей, полагают, что на супрасегментарном уровне μ-опиоидергичсские системы выполняют вегетоактивируюшую функцию. Следует подчеркнуть, что супрасегментарный уровень вазомоторной регуляции характеризуется сложным взаимодействием δ- опиоидергических механизмов и нейрохимических процессов иного профиля. Так, прессорный и гахикардичсскнй эффекты ДАДЛ после введения в желудочки головного мозга бодрствующим крысам не устраняются налоксоном [McDonald W. et al., 1984]. В настоящее время представляется дискуссионным сформировавшееся около 10 лет назад мнение об активирующем эффекте х-опиатных механизмов в регуляции кровообращения, поскольку использование высоко-селективных агонистов х- рецепторов дали противоречивые результаты. Вещество U 50.488 Н,

микроинъецированное в ядро одиночного пучка, вызывало артериальную гипертензию и повышение уровня вазопрессина в плазме у крыс, а другой х- агонист MR 2034, введенный в гипоталамус крыс, не вызывал сдвигов артериального давления и частоты сердечных сокращений [Pfeiffer А. et al, 1983; Carter D., Lightman S, 1985].

Наши данные об опиатных агонистах свидетельствуют об отсутствии корреляции между их гемодинамическими эффектами и влиянием на супрасегментарныс механизмы регуляции боли. Из табл. 1 видно, что болеутоляющее действие морфина, ДАГО и ДАДЛ формируется не только на сегментарном и супрасегментарном уровнях, но и за счет усиления нисходящего торможения нейронов спинного мозга. Депримирующее влияние ДАГО и ДЛДЛ на реакцию вокализации сопровождается усилением гемодинамических ноцицептивных реакций, в то время как морфин не изменяет их выраженности. Бремазоцин и фенциклидин, которые в отличие от морфина не усиливают нисходящее торможение, также не изменяют прессорные реакции артериального давления. По-видимому, супрасегментарные опиоидергические системы различного рецепторного профиля не играют важной роли в регуляции артериального давления при боли.

При интратекальном введении опиатных агонистов только ДАГО одновременно с аналгезией вызывал торможение ноцицептивных сдвигов артериального давления, а морфин и другие агонисты в анальгетических дозах налоксончувствительно увеличивали эти сдвиги. Из литературных данных известно, что селективный агонист мю1-опиатных рецепторов морфицептин при интратекальном введении вызывает дозозависимую гипотензию и брадикардию, чувствительные к налоксону [Li S., Han J., 1984]. Антигипертензивное действие ДАГО нельзя объяснить только ослаблением интенсивности ноцицептивных импульсов на сегментарном уровне. ДАДЛ и бремазоцин также увеличивали латентный период отдергивания хвоста, но разнонаправленно, по сравнению с ДАГО, изменяли реакции артериального давления. Для того чтобы конкретнее выявить роль δ- и х-рецепторов в регуляции артериального давления, эффект вводимых интратекально А- и х- агонистов оценивали на фоне предварительного интратекального введения ДАГО. Подобный методический прием приводил к тому, что значительная часть μ-опиатных рецепторов взаимодействовала со своим лигандом и, следовательно, возникали условия для проявления гемодинамических эффектов агонистов, реализующихся через δ- и х-рецепторы. Установлено, что усиление прессорных ноцицептивных реакций агонистами происходило пропорционально их сродству к δ-опиатным рецепторам (рис. 16). Основываясь на этих данных, можно считать, что усиление ноцицептивных гемодинамических реакций реализуется преимущественно через δ-опиатные рецепторы спинного мозга.

Таким образом, нам представляется обоснованным предположение о разобщении поведенческих и гемодинамических проявлений боли уже на уровне опиатных рецепторов спинного мозга. Через активацию μ-опиатных

рецепторов реализуется торможение ноцицептивных гипертензивных реакций, в то время как δ- и, возможно, х-рецепторами опосредуются формирование прессорных реакций артериального давления при боли и их усиление при опиатной аналгезии. δ-Рецепторы, вероятно, не имеют существенного значения в регуляции гемодинамических проявлений боли.

В последние годы все шире обсуждается участие катехоламинергических механизмов головного мозга в регуляции болевой чувствительности. Установлено, что клофелин в дополнение к стандартным средствам анестезиологического пособия повышает эффективность торможения гипердинамических сердечно-сосудистых реакций у пациентов в процессе ларингоскопии и интубации трахеи [Ghignone M. et al., 1986; HelboHassen S. et al., 1986]. Экспериментальным подтверждением этих фактов явились данные, показывающие, что клофелин в анальгетических дозах подавлял усиление биоэлектрической активности в симпатическом нерве надпочечников при механическом ноцицептивном раздражении кожи грудной клетки у интактных и спинальных крыс [Kurasawa M. et al., 1985]. Примечательно, что максимум специфического связывания меченных тритием кло фелина и его аналогов приходится на грудной отдел спинного мозга и коррелирует с локализацией здесь симпатических преганглионарных нейронов и наивысшей плотностью а2-адренорецепторов [Giron L. et al., 1985].

Рис. 16. Влияние агонистов опиатных рецепторов при их интратекальном введении на прессорные ноцицептивные реакции артериального давления, вызванные электрическим раздражением хвоста у крыс.По оси абсцисс - 1 — ДАГО (0,5 мкг): 2 — морфин (10 мкг); 3 — ДАДЛ (1 мкг): 4 — бремазоцин (10 мкг): по оси ординат — амплитуда ноцицсптивных реакций артериального давления. *-р<0,05.

Прямые доказательства сопряженности болеутоляющего и вегетонормализующего эффектов клофелина были получены в нашей лаборатории в экспериментах на бодрствующих животных, в которых было установлено, что клофелин угнетал прессорные ноцицептивные реакции, вызванные болевыми стимулами различной природы (табл. 2). Антигипертензивный эффект клофелина не имел дозозависимого характера в диапазоне анальгетических доз. Более того, препарат вызывал равновыраженное угнетение прессорных и тахикардических реакций как в анальгетических, так и в субанальгетических (0,05 — 0,1 мг/кг для крыс) дозах, независимо от изменений фоновых уровней артериального давления. Проведенные исследования показали, что при активации центральных адренергических структур клофелином развивается анальгетический эффект,