Таламус

Показано, что аминоуксусная кислота, вальпроевая кислота, депакин и необратимые ингибиторы ГАМК-Т усиливали болеутоляющее действие морфина у различных животных [Островская Р.У., Булаев В.М., 1979; Tamayo L., Contreras E., 1983], а сама ГАМК в больших дозах ускоряла развитие и увеличивала длительность морфиновой аналгезии. Непосредственная активация ГАМК-рецепторов мусцимолом усиливала болеутоляющее действие морфина у крыс и мышей в тестах термической ноцицепции. Мусцимол усиливал тормозное влияние морфина и опиоидного пептида FK 33-824 на циклы восстановления первичных ответов в коре головного мозга, возникающих при стимуляции таламокортикальных путей. Кроме того, под влиянием мусцимола усиливалось угнетающее действие этих препаратов на ноцицептивную импульсацию в афферентных проекциях спинного мозга, вызванную брадикинином [Харкевич Д.А. и др., 1984]. Баклофен в дозе 5 мг/кг, не вызывающей изменений исходных болевык порогов, также усиливал болеутоляющее действие метадона и морфина.

Блокаторы ГАМК-рецеиторов — бикукулин и пикротоксин — и ингибитор синтеза ГАМК — тиосемикарбазид — ослабляли морфиновую аналгезию и уменьшали тормозное действие морфина и FK 33-824 на циклы восстановления первичных ответов в коре головного мозга и угнетающее влияние этих опиоидов на ноцицептивную импульсацию в восходящих проекциях спинного мозга, вызванную брадикардином.

Представленные данные свидетельствуют о том, что ГАМК позитивные вещества усиливают, а ГАМКнегативные ослабляют морфиновую аналгезию. Однако если это положение справедливо для болеутоляющего действия морфина и энкефалинов, то его, по-видимому, нельзя переносить на всю группу наркотических анальгетиков в целом. Так, ГАМКпозитивный препарат н-дипропилацетат усиливал болеутоляющее действие морфина, дикодила, тетрапептида Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH2 и его нитроаналога, но не изменял анальгетического эффекта промедола и фентанила в различных тестах у крыс [Zakusov V. et al., 1982]. Бикукулин и тиосемикарбазид устраняли морфиновую, дикодиновую и энкефалиновую аналгезию, но не влияли на болеутоляющее действие промедола и фентанила.

Характерно, что при внутрицентральном и внутрижелудочковом введении ГАМК-позитивных средств в большинстве исследований получены противоречивые данные об их влиянии на болеутоляющее действие опиатов и опиоидов [Zamhotti F. et al., 1982]. Это, на наш взгляд, хорошо объяснимо с позиции различной функциональной роли ГАМКергических механизмов в регуляции болевой чувствительности на разных уровнях ЦНС. Как было изложено ранее, при системном действии ГАМКпозитивных средств происходит активация ГАМК-системы за счет механизмов пре- и постсинаптического торможения, которая приводит к угнетению восходящего ноцицептивного потока на сегментарном уровне. Аналогичным образом действуют опиаты, и в этом процессе опиоидергическая и ГАМКергическая системы функционально однонаправленно сопряжены. Но при системном введении ГАМКергические средства одновременно угнетают

тормозное нисходящее влияние из ЦСВ и ядер шва. Поэтому при внутрижелудочковом введении препаратов, повышающих функциональную активность ГАМКергических механизмов, происходит ослабление активности антиноцицептивных систем головного мозга, что и приводит к ослаблению опиатной аналгезии.

Можно полагать, что ГАМК-агонисты и опиаты угнетают болевую чувствительность через структурно- и нейрохимически разобщенные механизмы, поскольку налоксон не изменяет болеутоляющего эффекта ГАМК-позитивных препаратов [Андреев Б.В., 1986; Grognet A. et al., 1983]. В пользу разобщения ГАМК и опиоидергических болеутоляющих механизмов свидетельствует и отсутствие μ-опиатной активности у необратимых ингибиторов ГАМК-Т.

Существует весьма аргументированное предположение, что разобщение между опиоидергическими и ГАМКергическими системами не абсолютно и что у них имеется общее конечное звено и (или) общие нисходящие пути, формирующие болеутоляющее действие ГАМКпозитивных средств и опиатов [Andree Т. et al., 1983; Costa L., Murphy S., 1984]. Именно этот общий субстрат, включающий адренергические механизмы, определяет возникновение перекрестной толерантности болеутоляющего действия ТГИП и морфина. Как показали наши исследования [Игнатов Ю.Д., Андреев Б.В., 1986, 1988], роль адренергического звена различна на сегментарном и супрасегментарном уровнях. Предполагается, что на супрасегментарном уровне аналгезия, возникающая при активации ГАМКв- и опиатных рецепторов, имеет относительно независимый механизм реализации. В то же время аналгезия и толерантность к болеутоляющему эффекту ГАМКл-агонистов реализуется с вовлечением опиоидергической системы. На сегментарном уровне опиоидергические и адренергические механизмы, вероятно, в равной мере включаются в формирование толерантности к анальгетическому действию ГАМКпозитивных препаратов. Более того, можно предположить, что a1- адренореактивное звено сегментарного уровня играет важную роль в развитии толерантности к болеутоляющему эффекту ГАМК-ергических средств.

ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ БОЛЕУТОЛЯЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ОПИАТОВ И ОПИОИДОВ

Значительный прогресс, наметившийся в последние годы в понимании боли как сложного психофизиологического феномена, определил новую психофармакологическую стратегию обезболивания. Известно, что перцепция и особенно переносимость боли у человека во многом определяются его эмоциональным состоянием и психологической настроенностью. Психотропный компонент в действии анальгетиков и его значимость в развитии аналгезии достаточно подробно изучены в эксперименте. Весьма полезным в этом отношении оказался новый

методологический подход, разработанный А.В. Вальдманом и соавт. С позиции этого подхода были созданы принципиально новые экспериментальные модели, позволяющие выявить и изучить болеутоляющее действие опиатов по изменению отдельных проявлений комплексной болевой реакции, возникающей при градуально-увеличивающемся ноцицептивном раздражении у различных животных [подробнее см.: Вальдман А.В., 1972; Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д., 1976]. Обширный экспериментальный материал этих исследований отчетливо показал, что анальгетики в малых дозах в первую очередь повышают порог возникновения генерализованной реакции на боль и подавляют эмоциональный компонент болевого реагирования, увеличивается период переносимости боли. Психотропный компонент свойствен большинству известных опиатов — морфину, промедолу, фентанилу, азидоморфину. Выявлен он и у мет- и лей-энкефалинов [Коваленко В.С., 1982]. В большей степени психотропный эффект выражен у морфина и в меньшей степени — у промедола. Поэтому морфин наиболее эффективен в случаях, когда повышена эмоциональная реактивность на боль, ярко выражен компонент страха боли.

Влияние опиатов на эмоционально-аффективные проявления боли объясняется их воздействием преимущественно на высшие уровни интеграции болевого поведения. Это подтверждается рядом данных, в том числе полученных в нашей лаборатории [Васильев Ю.Н. и др., 1978; Коваленко В.С., 1982; Морозова А.С., 1982], свидетельствующих о сходстве опиатного обезболивания с аналгезией, вызванной стимуляцией различных антиноцицептивных зон головного мозга, приводящей к исчезновению в первую очередь наиболее сложных высокоинтегрированных аффективных компонентов болевой реакции. Одним из механизмов их угнетения является непосредственное воздействие опиатов на антиноцицептивные системы. Кроме того, анальгетики оказывают выраженное угнетающее влияние на всю систему ассоциативных таламокортикальных связей, блокируют проведение ноцицептивных импульсов от коллатералей первичных афферентных проекций к гипоталамической области. Важное значение в действии опиатов имеют сдвиги, происходящие на лимбикодиэнцефальном уровне, поскольку субстраты и механизмы, ответственные за интеграцию эмоционального поведения, в несколько раз более чувствительны к морфину, чем структуры, регулирующие вегетативные и моторные проявления болевой реакции.

Психофармакологические наблюдения на людях выявили сепаратность изменения под влиянием опиатов перцептивного и аффективного компонентов боли. Кроме того, различными методами эстезиометрии неоднократно показано, что наркотические анальгетики в обычном диапазоне терапевтических доз не изменяют способность к различению интенсивности сигнала и дискриминации двух болевых стимулов разной, но близкой интенсивности. В исследованиях последних лет, посвященных клиническим аспектам психофизиологии боли и аналгезии, начинает применяться новый подход, основанный на теории В. Кларка [Clark W., 1974] (Sensory Decision

Theory — SDT), которая определяет значение взаимодействия этапов «измерения» и «оценки» ноцицептивных стимулов в формировании способности организма реагировать на боль. Согласно этой теории, измерение наносимого сигнала заключается в его сопоставлении с некоторой внутренней шкалой организма и происходит с ошибкой, описываемой кривой нормального распределения. Характер внешнего реагирования на каждый сигнал определяется его оценкой, т.е. сопоставлением результата измерения величины сигнала с границами, имеющимися на внутренней шкале и характеризующими переход от одного типа реагирования к другому.

Нами показана возможность использования принципов теории в экспериментальных исследованиях для анализа нейропсихофизиологических механизмов анальгетического действия болеутоляющих средств. Детальное описание методики и математического анализа приведено в специальных публикациях [Игнатов Ю.Д. и др., 1987; Петряевская Н.В., Бершадский Б.Г., 1988]. Мы получили результаты, позволяющие считать, что морфин однонаправленно уменьшает способность организма как различать сигналы разной интенсивности, так и правильно их оценивать. С позиции нарушения измерения ноцицептивных сигналов могут быть объяснены устоявшиеся представления о преимущественной направленности действия морфина на высокоинтегрированные компоненты боли. Использование принципов теории SDT может явиться важным инструментом для выявления психофизиологических особенностей анальгетического эффекта фармакологических средств других классов. В частности, нами было показано, что определяемое при обычном стандартном анализе равновыраженное болеутоляющее влияние морфина (5 мг/кг) и клофелина (0,5 мг/кг) имеет различные механизм формирования. Улучшение дифференцировки ноцицептивных сигналов под влиянием клофелина, в отличие от морфина, происходит на фоне выраженных нарушений способности организма формировать различающиеся между собой и адекватные результатам измерения сигналов внешние проявления боли. Следовательно, применение принципов теории SDT расширяет возможности экспериментального анализа аналгезии не только по интегрированным проявлениям реакции на ноцицептивные счимулы, но и его изменениям основных этапов — измерению и оценке сигналов, предшествующим и определяющим внешние проявления боли.

Существующее представление о многоуровневой и функционально разобщенной интеграции аффективных и перцептивных компонентов болевой реакции, диссоциация аффективных и перцептивных компонентов боли под влиянием психотропных средств, принципиальная возможность моделирования аффективного болевого поведения являются логически обоснованными предпосылками эффективности этологического подхода к проблеме обезболивания в психофармакологическом аспекте. Разработка теоретических и экспериментальных основ фармакоэкологических исследований и концепций нейроэтологических механизмов действия психотропных средств, начатая в нашей лаборатории несколько лет назад

под руководством акад. АМН СССР А.В. Вальдмана, открывает большие возможности выявления и точного изучения психотропных свойств опиатов и опиоидов. Результаты этих работ и данные литературы [подробнее см.: Вальдман А.В., Пошивалов В.П., 1984; Пошивалов В.П., 1986] дают основание считать, что наркотические анальгетики и опиоидные пептиды изменяют частоту и последовательность актов внутривидового поведения, т. е. модифицируют программу поведения, модулируют остроту аверсивных эмоцпонально-мотивационных состояний, регулируют внутривидовую агрессивность и общительность у животных.

Особую актуальность нейроэтиологический подход приобретает при рассмотрении лекарственного обезболивания в более широком плане, когда под этим термином подразумевается не только регуляция ощущения боли и всего комплекса эмоционально-аффективных, вегетативных и других проявлений болевого реагирования, но и нормализация, реадаптация поведения, измененного болью. Рассматривая боль с позиций теории «устойчивого патологического состояния», развиваемой академиком Н.П. Бехтеревой (1980), становится очевидным, что обезболивание не может быть полностью достигнуто только за счет устранения поцицептивной афферентации. В таком контексте проблема обезболивания выступает как проблема комплексной психофармакологической коррекции «болевого» поведения, для решения которой необходимы детальный анализ всех сложных форм внутривидового поведения, возникающих при болевых воздействиях, оценка изменений в структуре, программе поведения животных.

Как было установлено, повторная ноцицептивная стимуляция формирует патологическую реакцию, не имеющую адаптивного смысла [Явич Л.Б., 1986]. Стереотипность защиты, отсутствие адекватной оценки стимулов, а также собственная динамика процесса при отмене воздействия свидетельствуют о возникновении устойчивого патологического состояния, которое может быть названо болевым поведением. Наркотические анальгетики и энкефалины в зависимости от дозы по-разному изменяют поведение, обусловленное болью (табл. 8).

Как видно из таблицы, морфин оказывал двухфазное действие на поведение, измененное болью. В дозе 1 мг/кг он уменьшал проявления защиты и способствовал тенденции к увеличению внутривидовой общительности. Индивидуальное статическое поведение и локомоция достоверно не изменялись, снижалась вертикальная активность. В дозах 3 и 5 мг/кг морфин прогрессивно подавлял внутривидовую общительность и увеличивал удельный вес защитных и статичных доз. Промедол и фентанил в анальгетических дозах также не восстанавливали поведение, измененное болью. Энкефалины, как и анальгетики, уменьшали долю защитного поведения в этологическом спектре и не изменяли других элементов «болевого» поведения, хотя метэнкефалин незначительно увеличивал внутривидовую общительность и частично восстанавливал внутривидовой стереотип поведения.