характеристиками, с обязательным учетом особенностей организма (возраст, состояние систем метаболизма).

Втабл. 3 приведены сравнительная оценка болеутоляющей активности

идлительности действия традиционных и новых наркотических анальгетиков и некоторые показатели их фармакокинетики при энтеральном

ипарентеральном способах введения

Особое значение имеет знание особенностей фармакодинамики и фармакокинетики опиатов и опиоидов у детей. Эти особенности относятся главным образом к новорожденным, у которых T1/2 большинства анальгетиков пролонгирован. У детей кажущийся объем распределения препаратов увеличен в связи с уменьшением их фиксации белками плазмы, уменьшенной массой липидов и повышенным количеством воды в тканях. Элиминация наркотических анальгетиков снижена в связи с особенностями метаболизма в печени и функции почек, особенностями проникновения отдельных препаратов в ЦНС, которые во многом определяют их активность и токсичность. Показано, что морфин и пентазоцин более токсичны у новорожденных, чем у взрослых, тогда как токсичность промедола и фентанила не зависит от возраста [Bloch R., Belhadj Z., 1983].

Завершая краткое изложение свойств наркотических анальгетиков, следует подчеркнуть парадоксальность ситуации, которая заключается в том, что, даже при наличии определенного набора лекарственных средств, способных эффективно корригировать болевые синдромы практически любой выраженности, неудачи в обезболивании могут достигать 70 % [Slattery P., Boas R., 1985]. Одной из причин этого является неправильное применение анальгетиков — неэффективные дозы, нарушение режима и метода введения и т.п. Очень часто не удается до стигнуть необходимой концентрации апальгетиков в крови и тем более поддерживать ее длительное время. Для совершенствования опиатной аналгезии рекомендуют вводить препараты длительного действия, например бупренорфин, для уменьшения депрессии дыхания — соединения смешанного агонист-антагонистического действия. Создание новых анальгетиков приводит к тому, что у них уменьшается какой-либо побочный эффект, однако проявляется способность вызывать другие нежелательные реакции. Эта закономерность четко прослежена в обзоре Т. Bewley, A. Ghodse (1984), поэтому на современном уровне понимания механизмов действия наркотических анальгетиков становится очевидным, что дальнейший поиск новых аналогов морфина и опиоидов может кардинально улучшить опиатную аналгезию только в случае направленного создания соединений с заданным спектром рецепторного действия.

ОПИОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ

Считается, что болеутоляющий эффект морфиноподобных агонистов реализуется через μ-опиатные рецепторы или через μ- и δ-рецепторы, а эффект смешанных агонистов-антагонистов является результатом одновременного и разнонаправленного действия на различные типы опиатных рецепторов. Рецепторная направленность действия наркотических анальгетиков имеет кардинальное значение для оптимизации опиатной аналгезии и определения направлений поиска новых препаратов. Доказано, что именно при воздействии на μ-рецепторы эффективно угнетаются ноцицептивные рефлексы и высокоинтегрированные проявления боли различного генеза. Результаты собственных исследований позволили также считать, что через μ-рецепторы реализуется вегетонормализующее действие наркотических анальгетиков при боли. Недавно было показано, что угнетение дыхания, вызываемое наркотическими анальгетиками, обусловлено их воздействием на μ-рецепторы [Freye E., 1987], что предопределило целесообразность попыток создания новых анальгетиков, лишенных побочных эффектов, за счет избирательного их взаимодействия с определенными типами (подтипами) опиатных рецепторов.

Одним из подходов к этой проблеме является создание синтетических аналогов эндогенных опиоидных пептидов, обладающих заданным спектром рецепторного действия и лишенных недостатков, присущих энкефалинам и эндорфину: плохой проницаемости через гематоэнцефалический барьер и высокой скорости разрушения. Уже синтезированы сотни аналогов

энкефалинов и исследована взаимосвязь между их структурой и активностью [подробнее см.: Clouet D., 1985; Takemori A. et al., 1986; Dauge V. et al., 1987; Porreca F. et al., 1987; Clark J., Pasternak G., 1988, и др.]. Однако четкой зависимости между активностью опиоидных пептидов in vitro и in vivo не обнаружено, что связывают с их быстрой биодеградацией под влиянием пептидаз. Повышение устойчивости к пептидазам достигается рядом модификаций молекулы энкефалинов: метилированием N-терминали, замещением Gly во втором положении на D-Ala, блокадой С-терминали правовращающей аминокислотой (D-Met, D-Leu) и др. Для получения высокоактивных аналогов энкефалинов, например FK 33-824, прибегают к нескольким модификациям одновременно.

Вбольшинстве случаев с помощью модификаций энкефалинов успешно решается проблема их стабилизации, но не улучшается их проникновение в головной мозг. Это ограничивает применение опиоидпых пептидов рамками лабораторных исследований, но делает их важным инструментом анализа опиондергических механизмов на рецепторном уровне. Наибольшим аффинитетом к μ-опиатным рецепторам обладают стабильные аналоги эпкефалипа ДАГО (D-Ala-2-N-Met-Plie4-Gly-ol5- энкефалин), FK 33-824, PLO-17, TPIMU-4. Уже упоминалось, что на основе β-казоморфина получено такое соединение, как морфицентин, обладающее повышенным сродством к μ-рецепторам.

Впоследние годы синтезирован ряд правовращающих аналогов энкефалина, рассматриваемых в качестве экзогенных лигандов δ-оппатных рецепторов (DADL, DPLP, DSLFT, DTTL, DTLKT). Считают, однако, что лишь DPDP (D-Phe2-D-Phe5-энкефалин) является первым энкефалононодобным производным со свойствами избирательного δ- агониста, тогда как эффекты других соединений могут быть обусловлены их взаимодействием с высокоаффинными (pi) участками связывания иа мембранах клеток головного мозга [Сlark J. et al., 1986].

Наиболее избирательными агонистами х-рецепторов считаются короткие фрагменты пептида динорфина и такие соединения, как тифлуадом, MR 2034 и, особенно, U 50.488 Н. Следует признать, что истинные спецпфические лиганды определенного тина опиатных рецепторов еще не созданы, а перечисленные соединения можно рассматривать лишь как избирательные агонисты, избирательность которых причем проявляется в узком диапазоне доз.

Новым направлением совершенствования опиатной аналгезии является создание средств, способных замедлить распад эндогенных опиоидных пептидов за счет ингибирования пептидаз [подробнее см.: Шварц Г.Я., Фаермарк Н.Ф., 1986; Leconite J. et al., 1986; Roques В., 1986]. Установлено, что ряд соединений, такие как D-фенилаланин, бацитрацин, пуромицин, тиорфан, ингибирующие эти ферменты, вызывают у лабораторных животных аналгезию продолжительностью более недели. К сожалению, из названных соединений перспективы клинического применения имеет только d- фенилаланин, так как другие ингибиторы энкефалиназ не проходят через

гематоэннефалический барьер и обладают выраженными побочными свойствами. Совсем недавно созданы липофильные производные тиорфана

— ацеторфан, келаторфан, которые при системном введении вызывают аналгезию и потенцируют болеутоляющее действие экзогенных опиоидов. Эти вещества легко проникают в головной мозг, где превращаются в высокоактивный тиорфан. Характерно, что ингибиторы энкефалиназ вызывают все эффекты, типичные для экзогенных опиоидов, однако к ним медленнее развивается толерантность и они практически не угнетают дыхание.

АНТАГОНИСТЫ ОПИАТОВ II ОПИОИДОВ

Важное и все более широкое применение в клинической медицине находят антагонисты оплатов и опиоидов и прежде всего налоксон (наркан). Налоксон является первым «чистым» антагонистом, лишенным морфиномиметичсской активности, который действует по типу конкурентного антагонизма, вытесняя агонист из его связи с оппатным рецептором. В больших дозах он обладает метаболическим, в том числе неопиатным, свойством. Налоксон рассматривается как неселективный антагонист различных типов опиатных рецепторов, однако обладает наибольшим сродством к μ-рецепторам, поэтому соотношение доз для полной блокады μ-, δ- и х-рецепторов составляет 1:3...6:10. δ-Рецепторы практически не блокируются налоксоном даже в дозе 10 мг/кг. В ряде обзоров суммированы основные показания к применению налоксона в клинике [Gut J., David D., 1984; Smith G., Pinnock С., 1985; Quaas L. et al., 1987]: острая интоксикация наркотическими анальгегиками, алкогольная кома, различные виды шока, некоторые психические заболевания. Длительность действия налоксона у человека не превышает 20—30 мин, что ограничивает его применение в терапии наркомании. Другой неселективный антагонист опиатных рецепторов налтрексон имеет значительно более длительный период полувыведения (4—12 ч) из плазмы человека [Lee M. et al., 1987].

В настоящее время предпринимаются попытки создания аналогов налоксона с определенными свойствами, а также более селективных блокаторов определенных типов опиатных рецепторов. Получены и проходят клинические испытания пролонгированные препараты налоксона, а также его соли (метилбромид), не проникающие в головной мозг и потенциально способные устранять периферические эффекты наркотических анальгетиков. В качестве избирательных блокаторов мю1-опиатных рецепторов рассматривали налоксоназин и налоксазон [Hahn U. et al., 1982], однако в последующем было доказано, что эти сосдинения, а также необратимый «селективный» μ-антагонист β-фуналтрексамин обладают высоким сродством и к δ-опиатным рецепторам [Dray A. et al., 1985]. В качестве сравнительно селективных блокаторов δ-рецепторов рассматривают серию соединений под шифром 1CI (ICI 154.129, IC1 174.864), наиболее