2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / ВИЧ СПИД И ДЕТИ 2007

ческой резистентности организма и неспособность реализовать специфические иммунологические реакции.

Важнейшим фактором неспецифической защиты является интерферон (ИФН). Интерферон предохраняет клетку от прикрепления к ней вируса. Различают интерфероны лейкоцитарный (ИФН-α), фибробластный (ИФН-β) и иммунный (ИФН-γ). ИФН-α вырабатывается макрофагами и В-лимфоцитами, ИФН-β – фибробластами и эпителиальными клетками, ИФН-γ – Т-лимфоцитами.

К системе неспецифической резистентности относятся нормальные клетки – NK-клетки, киллеры (убийцы), которые играют важную роль в защите организма против опухолевых клеток и вирусов.

Каждый из факторов неспецифической защиты организма функционирует самостоятельно, но между ними осуществляется тесное взаимодействие. Неспецифическая система защиты реагирует быстро на любой чужеродный агент, не дифференцируя его. Однако микроорганизмы могут видоизменяться, приобретать устойчивость. Природа создала более совершенную систему – специфический иммунитет, позволяющий обеспечить защиту от конкретного чужеродного агента.

Специфический приобретенный иммунитет. Иммунная система человека состоит из центральных органов – вилочковая железа (тимус), костный мозг – и периферических – селезенка, миндалины, аденоиды, аппендикс, лимфатические узлы, лимфатические фолликулы. Клетки, осуществляющие иммунологические реакции, образуются из стволовой клетки. Их дифференцировка начинается в период внутриутробного развития и продолжается всю жизнь. В центральных органах иммунитета лимфоидные клетки-предшественники созревают, приобретают иммунокомпетентные свойства, попадают в кровоток, затем в периферические органы иммунной системы, где завершается дифференцировка. Все процессы дифференцировки клеток контролируются цитокинами, гормонами и другими биологически активными веществами. В результате дифференцировки образуются две популяции лимфоцитов, являющихся основными элементами иммунной системы: Т-лимфоциты, дифференцировка которых происходит в тимусе, и В-лимфоциты, приобретающие необходимые свойства в костном мозге. Наиболее важный результат дифференцировки – появление на поверхности лимфоцитов рецепторов для антигенов.

Лимфоциты неоднородны по набору антигенных рецепторов, и их можно классифицировать с помощью поликлональных антител. В соответствии с этим определяется групповая принадлежность лимфоцитов (Claster Determination), которая маркируется первыми латинскими буквами CD. Так, CD4 маркирует функционально зрелые клетки – Т-

30

лимфоциты-хелперы (помощники), являющиеся центральным звеном иммунного ответа; CD8 – цитотоксические клетки и Т-лимфоциты- супрессоры. По рецептору CD19 определяют В-лимфоциты.

Специфический иммунный ответ начинается тогда, когда макрофаги «представляют» Т-хелперам обработанный антиген. Начинается деление и дифференцировка Т-хелперов. Макрофаги и лимфоцитыхелперы начинают вырабатывать медиаторы, способствующие пролиферации и дифференцировке В-лимфоцитов, которые, в свою очередь, также продуцируют медиаторы иммунного ответа. Медиаторы, продуцируемые клетками, называются цитокинами. К цитокинам относятся интерлейкины, интерфероны, тимозины, фактор некроза опухоли и др. С помощью цитокинов осуществляется взаимодействие клеток иммунной системы, без которого не может происходить защита от чужеродных агентов.

Интерлейкины представляют собой белки, состоящие из различных аминокислот и имеющие различные функции. В настоящее время выделено 20 интерлейкинов. Так, интерлейкин-1 (ИЛ1) продуцируют макрофаги, моноциты, нейтрофилы, Т- и В-клетки. ИЛ1 способствует делению Т- и В-клеток, участвует в воспалительных реакциях. ИЛ2 продуцируют Т-лимфоциты. Этот интерлейкин стимулирует пролиферацию В- и Т-лимфоцитов, повышает активность NK-клеток. ИЛ6 вырабатывают многие клетки – Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги и др. Одна из его функций заключается в активации В-лимфоцитов. Таким образом, каждый интерлейкин имеет свои клетки-продуценты и выполняет определенные функции, обеспечивающие иммунный ответ организма.

Среди цитокинов следует выделить фактор некроза опухоли (ФНО) – белок, который вырабатывают макрофаги, Т- и В-лимфоциты, моноциты, нейтрофилы. ФНО оказывает токсическое воздействие на опухолевые клетки, играет важную роль в активации иммунной системы, при определенных условиях приводит к нарушению липидного обмена и кахексии.

В результате взаимодействия иммунокомпетентных клеток, которое происходит благодаря цитокинам, CD4-лимфоциты приобретают способность распознавать специфический антиген. CD4 начинают продуцировать ряд цитокинов, которые приводят к образованию антигенспецифических клеток и активации В-лимфоцитов. В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, вырабатывающие антитела определенной специфичности, способные связаться именно с тем антигеном, против которого необходима защита.

medwedi.ru 31

Антитела представляют собой молекулы иммуноглобулинов, подразделяющиеся на пять основных классов: М, О, А, Е, В. Иммуноглобулин М (IgM) образуется на ранних этапах инфекционного процесса при первичном контакте с антигеном и вместе с системой комплемента лизирует микроорганизмы и другие чужеродные агенты. Эти антитела циркулируют в крови непродолжительное время и довольно быстро разрушаются. Затем плазматические клетки начинают продуцировать IgG, способный сохраняться длительное время после перенесенной инфекции и образовываться сразу после повторной встречи с антигеном. Антитела IgG, имеющиеся у беременной женщины, проникают через плаценту, обеспечивая новорожденному защиту от многих микроорганизмов. Иммуноглобулины А присутствуют в слюне, секретах трахеобронхиального дерева, урогенитального, пищеварительного трактов, молозиве, грудном молоке. Они нейтрализуют вирусы, бактериальные токсины, активируют систему комплемента. Иммуноглобулины Е секретируются В-клетками, взаимодействуют с тучными клетками, базофилами, в результате чего высвобождаются биологически активные вещества, участвующие в аллергических реакциях.

Секретируемые иммуноглобулины-антитела соединяются с антигеном, образуя иммунные комплексы, которые разрушаются и выводятся из организма человека. Специфический иммунный ответ условно подразделяется на клеточный и гуморальный. Под клеточным иммунитетом подразумевают способность иммунных клеток распознавать специфический антиген. Гуморальный иммунитет – это синтез В- лимфоцитами специфических антител.

Специфический иммунный ответ и неспецифические факторы резистентности обеспечивают защиту человека от экзогенных и эндогенных чужеродных агентов.

В настоящее время в связи с ростом иммунодефицитных состояний определение количественных и качественных показателей активности иммунной системы начинает входить в стандартные методы лабораторного обследования при многих инфекциях, имеющих тяжелое, прогрессирующее или затяжное хроническое течение.

Иммунодефициты могут быть врождёнными (генетически обусловленными), когда первично страдает какой-то компонент иммунной системы. К врожденным иммунодефицитам относятся:

– Тяжелый комбинированный иммунодефицит, характеризующийся нарушением клеточного и гуморального иммунитета. Больные дети живут не более года. Одной из разновидностей подобного иммунодефицита является синдром Вискотта-Олдрича, характеризующийся

32

триадой симптомов: экзема, тромбоцитопения, рецидивирующие инфекции.

–Т-клеточный иммунодефицит (синдромы Ди Георге и Незелофа) нередко сопряжен с дефектами развития различных органов – сердца, сосудов, вилочковой железы и др. Для лечения детей используют трансплантацию вилочковой железы или введение тимических гормонов, что продлевает жизнь больного.

–Синдромы недостаточности антителообразования могут быть связаны с дефектами В-лимфоцитов или с селективным дефицитом выработки того или иного иммуноглобулина. Наиболее часто встречается селективный дефицит иммуноглобулина А, при этом дети подвержены частым респираторным и кишечным инфекциям.

–Дефекты системы комплемента.

Помимо перечисленных, существуют и другие врожденные иммунодефициты.

Приобретенные иммунодефициты имеют множество причин. Они могут быть первичными, связанными с инфекционными агентами, действующими на компоненты иммунной системы. Это, прежде всего, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Кроме того, иммунодефицитные состояния могут вызывать все герпесвирусы. Причиной вторичных иммунодефицитных состояний служат физиологические факторы (новорожденность, период полового созревания, беременность и лактация, старение), экологические (радиация, воздействие токсических продуктов и др.), патологические (инфекционно-паразитарные заболевания, болезни крови, опухоли, заболевания почек, эндокринной системы, недостаточность питания, психические болезни, дистресс и др.), медикаментозные (цитостатические препараты, кортикостероидные гормоны и пр.).

Независимо от причины можно выявить клинические признаки иммунодефицитного состояния. Такие больные имеют склонность к частым вирусным, бактериальным инфекциям, аутоиммунным заболеваниям или опухолям в зависимости от того, какие компоненты иммунной системы страдают. Состояние иммунодефицита является показанием для иммунологического обследования и проведения терапии, в том числе иммунокорригирующей.

medwedi.ru 33

ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ О ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

ВИЧ-инфекция – болезнь, вызываемая ретровирусом, поражающим клетки иммунной, нервной и других систем и органов человека, протекающая с длительным латентным периодом, неуклонно прогрессирующая и заканчивающаяся смертью.

Этиология

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) относится к семейству ретровирусов (Retroviridae). Вирусная частица представляет собой ядро, окруженное оболочкой. Ядро содержит РНК и ферменты – обратную транскриптазу (ревертазу), интегразу, протеазу. При попадании ВИЧ в клетку РНК под воздействием ревертазы превращается в ДНК, которая встраивается в ДНК клетки-хозяина, продуцируя новые вирусные частицы – копии РНК вируса, и оставаясь в клетке пожизненно. Ядро окружено оболочкой, в составе которой имеется белок – гликопротеид gp120, обусловливающий прикрепление вируса к клеткам организма человека, имеющим рецептор – белок CD4.

В настоящее время известны два типа вируса иммунодефицита человека, имеющие некоторые антигенные различия – ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Последний встречается преимущественно в Западной Африке.

Как и все ретровирусы, ВИЧ характеризуется высокой изменчивостью. Считают, что в организме человека по мере прогрессирования инфекции от бессимптомной до манифестной происходит эволюция вируса от менее вирулентного к более вирулентному варианту.

ВИЧ нестоек во внешней среде. Он практически полностью инактивируется прогреванием при температуре 56°С в течение 30 мин (для гарантии безопасности препаратов крови их обрабатывают при 5660°С в течение 3-5 ч, а иногда и дольше). Вирус очень быстро погибает при кипячении (через 1-3 мин), при резком изменении реакции среды (рН ниже 0,1 и выше 13), а также под воздействием дезинфицирующих веществ в концентрациях, обычно используемых в лабораторной практике (3% раствор перекиси водорода, 5% раствор лизола, 0,2% раствор натрия гипохлорита, 1% раствор глутарового альдегида, 70% этиловый

34

спирт, эфир, ацетон и т.д.). ВИЧ в то же время весьма устойчив к ультрафиолетовым лучам и ионизирующей радиации.

Однако допускают, что вирус может сохраняться в высушенном состоянии в течение нескольких часов и даже дней, но только в жидкостях, содержащих ВИЧ в высоких концентрациях, – в крови и сперме. В крови, предназначенной для переливания, вирус переживает годы, в замороженной сперме сохраняется несколько месяцев. Низкая концентрация ВИЧ в других биологических жидкостях определяет его быструю инактивацию.

Эпидемиология

Источником заражения является человек, инфицированный ВИЧ, в стадии как бессимптомного вирусоносительства, так и развернутых клинических проявлений болезни. Вирус обнаружен в крови, сперме, спинномозговой жидкости, грудном молоке, менструальной крови, влагалищном и цервикальном секретах, в биоптатах различных тканей, которые являются факторами передачи инфекции. В слюне, слезной жидкости, моче вирус находится в небольшом количестве, недостаточном для заражения.

Пути передачи инфекции – половой, парентеральный, вертикальный. Половой путь передачи инфекции реализуется при гетеро- и гомосексуальных половых контактах. Мужчины и женщины заражаются с одинаковой частотой. Наиболее подвержены инфицированию (группы риска) гомо- и бисексуалы, проститутки и люди, имеющие много половых партнеров (промискуитет). Вероятность заражения повышается при воспалительных заболеваниях половых органов.

Парентеральный путь инфицирования встречается в основном среди наркоманов, вводящих наркотики внутривенно. Факторами передачи ВИЧ при этом могут быть как общие шприцы и иглы, так и сам наркотик, в который добавляется кровь с целью «очистки». Инфицирование возможно при переливании зараженной крови, ее препаратов, использовании загрязненных кровью медицинских инструментов (шприцев, внутрисосудистых катетеров, гинекологических зеркал, боров, шпателей, эндоскопов, хирургических и других инструментов, а также перчаток), не прошедших соответствующую обработку.

Кроме того, факторами передачи вируса могут быть органы и ткани доноров, используемые для трансплантации.

Если женщина заражена ВИЧ, то вероятность инфицирования плода составляет около 50%. Ребенок может инфицироваться до, во время и после родов (пре-, интраили постнатально).

medwedi.ru 35

Контактно-бытовой, воздушно-капельный пути передачи при ВИЧ-инфекции не встречаются. Кровососущие насекомые не играют роли в распространении инфекции.

В настоящее время имеет место пандемия ВИЧ-инфекции. По данным ВОЗ, в настоящее время вирусом инфицировано более 42 млн. человек. В нашей стране число ВИЧ-инфицированных неуклонно возрастает, что связано с распространением вируса среди лиц, употребляющих наркотики парентерально, которые далее распространяют его половым путем.

Патогенез

Проникнув в организм человека, вирус с помощью белка оболочки gp120 фиксируется на мембране клеток, имеющих рецептор – белок CD4. Рецептор CD4 имеют, главным образом, Т-лимфоциты-хелперы (CD4 лимфоциты), играющие центральную роль в иммунном ответе, а также клетки нервной системы (нейроглии), эндотелия сосудов, моноциты, макрофаги и др. Затем вирус проникает в клетку, его РНК с помощью фермента ревертазы синтезирует ДНК, которая встраивается в генетический аппарат клетки, где может сохраняться в неактивном состоянии в виде провируса пожизненно. При активизации провируса в зараженной клетке идет интенсивное накопление новых вирусных частиц, что ведет к разрушению клеток и поражению новых.

Свободный белок gp120 может соединяться с рецептором CD4 неинфицированных Т-лимфоцитов, при этом как инфицированные, так и неинфицированные лимфоциты распознаются иммунной системой как чужеродные и разрушаются клетками-киллерами (убийцами). Причиной гибели СD4-клеток могут быть биологически активные вещества – цитокины, секретируемые инфицированными ВИЧ макрофагами: фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкин-1. Кроме того, инфицированные ВИЧ Т-хелперы приобретают способность образовывать массивные скопления – синцитии, в результате чего резко снижается их количество. Изучают и другие механизмы уменьшения количества и снижения функции CD4-лимфоцитов.

Клетки иммунной системы существуют для защиты человека от бактерий, вирусов, простейших, других микроорганизмов, опухолевых клеток и прочих чужеродных агентов. Вначале макрофаги захватывают чужеродный агент – антиген и перерабатывают его таким образом, что его начинают распознавать лимфоциты, имеющие в оболочке бе- лок-рецептор СD4 (Т-хелперы). Т-хелперы с помощью лимфокинов активируют В-лимфоциты, которые вырабатывают иммуноглобулины

36

– антитела, способные связать определенный антиген, т.е. являющиеся специфичными. Образуются комплексы антиген-антитело, которые выводятся из организма человека.

Зараженные ВИЧ CD4-клетки не могут осуществлять свою иммунную функцию, а, следовательно, В-клетки перестают синтезировать специфические антитела, но начинают производить большое количество неспецифических иммуноглобулинов. Происходит постепенное разрушение иммунной системы, нарушение нормальной реакции на чужеродный агент. Человек, зараженный ВИЧ, становится беззащитным перед микроорганизмами, в том числе и такими, которые не представляют угрозы для нормального человека (оппортунистические инфекции). В организме такого человека получают возможность развиваться злокачественные опухоли.

В патологический процесс почти всегда вовлекается нервная система, куда ВИЧ проникает с инфицированными моноцитами. Поражение клеток нейроглии приводит к функциональным, а затем и трофическим повреждениям нейронов, ткани мозга, нарушению мозговой деятельности и в конечном итоге – развитию слабоумия (СПИДдеменции).

У части больных имеют место функциональные и морфологические изменения спинного мозга и периферической нервной системы.

Первичное инфицирование ВИЧ приводит к длительному бессимптомному периоду инфекции, причины которой окончательно не известны. При этом вирусемия держится на низком уровне, а репликация (размножение) вируса происходит медленными темпами. Ускорение репликации ВИЧ обусловливает ухудшение течения инфекции и клиническую манифестацию. Причины, которые приводят к интенсивной репликации вируса, называются ко-факторами, или триггерами. Ими могут быть герпесвирусы или любые другие антигены, стимулирующие СD4-лимфоциты.

Клиника, классификации ВИЧ-инфекции у взрослых и детей

Инкубационный период при ВИЧ-инфекции довольно короткий – от 2-3 недель до 3 мес. и редко затягивается до года. Вслед за ним у 3050% инфицированных появляются симптомы острой ВИЧ-инфекции. Наиболее часто встречается мононуклеозоподобный синдром, сопровождающийся лихорадкой различной степени выраженности, тонзиллитом, фарингитом, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией. У некоторых пациентов наблюдаются кратковременная диарея, нестойкие

medwedi.ru 37

кожные высыпания (папулезные, эритематозные, уртикарные, петехиальные), иногда возникает серозный менингит. Продолжительность острой ВИЧ-инфекции колеблется в пределах 1-6 нед. Необходимо помнить, что поиск антител к ВИЧ в период острой инфекции может не дать положительных результатов, поскольку они появляются позже (в течение 3 мес. после заражения).

Острая ВИЧ-инфекция, как правило, переходит в бессимптомную. Начинается следующий период – латентный (вирусоносительства), продолжающийся несколько лет (от 1 до 8 лет, иногда более), когда человек считает себя здоровым, ведет обычный образ жизни, являясь источником инфекции.

Гораздо реже после острой инфекции начинается стадия персистирующей генерализованной лимфаденопатии (ПГЛ), и в исключительных случаях болезнь сразу прогрессирует вплоть до стадии СПИДа.

ПГЛ характеризуется увеличением лимфоузлов в двух и более группах (за исключением паховых лимфоузлов у взрослых), сохраняющимся не менее 3 мес. При этом увеличенные лимфоузлы в диаметре достигают 1 см и более у взрослых и 0,5 см – у детей.

Наиболее часто увеличиваются шейные, затылочные, подмышечные лимфоузлы. Они эластичны, не спаяны с подлежащей тканью, кожа над ними не изменена. Стадия ПГЛ также длится довольно долго – до 5-8 лет, в течение которых лимфоузлы могут уменьшаться и вновь увеличиваться. В этот период отмечается постепенное снижение уровня СD4-лимфоцитов, в среднем со скоростью 50-70 клеток в 1 мм3 в год. На стадиях бессимптомной инфекции и ПГЛ пациенты, как правило, к врачам не обращаются и выявляются при случайном обследовании.

Вслед за этими стадиями, общая продолжительность которых может варьировать от 2-3 до 10-15 лет, начинается симптоматическая хроническая фаза ВИЧ-инфекции. В зависимости от уровня CD4лимфоцитов и клинической симптоматики выделяют СПИД-связанный комплекс (ССК) и СПИД-индикаторные болезни. СПИД-связанный комплекс характеризуется различными инфекциями вирусной, бактериальной, грибковой природы, которые пока еще протекают довольно благоприятно и купируются обычными терапевтическими средствами. Возникают повторные заболевания верхних дыхательных путей – отит, синусит, трахеобронхит и др., поверхностные поражения кожи – локализованная кожно-слизистая форма рецидивирующего простого герпеса, рецидивирующий опоясывающий герпес, кандидоз слизистых оболочек, дерматомикозы, себоррея и др.

38

Затем эти изменения становятся более глубокими, не реагируют на стандартные методы лечения, приобретая упорный, затяжной характер. Человек начинает худеть, но потеря массы тела не более 10%, появляются лихорадка, ночные поты, диарея.

На фоне нарастающей иммуносупрессии развиваются тяжелые прогрессирующие болезни, которые не встречаются у человека с нормально функционирующей иммунной системой. Это болезни, которые ВОЗ определила как СПИД-маркерные (индикаторные).

ВОЗ делит ВИЧ-индикаторные болезни на две группы.

Первая группа – это те заболевания, которые присущи только тяжелому иммунодефициту (уровень CD4 ниже 200) и поэтому определяют клинический диагноз даже при отсутствии анти-ВИЧ или ВИЧантигенов.

Вторая группа – это заболевания, которые могут развиваться как на фоне тяжелого иммунодефицита, так и без него. Поэтому в этих случаях необходимо лабораторное подтверждение диагноза.

СПИД-индикаторные болезни

(Бюлл. ВОЗ 1988, 66, 2, 104-110)

Первая группа

1.Кандидоз пищевода, трахеи, бронхов.

2.Внелегочный криптококкоз.

3.Криптоспоридиоз с диареей более 1 мес.

4.Цитомегаловирусные поражения различных органов, помимо печени, селезенки или лимфоузлов у больного старше 1 мес.

5.Инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса, проявляющаяся язвами на коже и слизистых оболочках, которые персистируют более 1 мес., а также бронхитом, пневмонией или эзофагитом любой продолжительности, поражающим больного в возрасте старше

1мес.

6.Генерализованная саркома Капоши у больных моложе 60 лет.

7.Лимфома головного мозга (первичная) у больных моложе 60

лет.

8.Лимфоцитарная интерстициальная пневмония и/или легочная лимфоидная гиперплазия (ЛИП/ЛЛГ комплекс) у детей в возрасте до

12лет.

9.Диссеминированная инфекция, вызванная атипичными микробактериями (микобактерии комплекса M. avium-intracellulare) с внелегочной локализацией или локализацией (дополнительно к легким) в

medwedi.ru 39