6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Научные тренды продления жизни

B1/B6. Установлено, что тиамин (В1) лучше предотвращает гибель клеток, вызванную карбонильным стрессом и митохондриальными токсинами, тогда как В6 более эффективен в отношении окислительного стресса и перекисного окисления липидов. В более ранних работах, выполненных на крысах, было продемонстрировано, что дефицит тиамина приводит к увеличению карбонильных соединений.

Ученые делают вывод о целесообразности применения витаминных коктейлей с терапевтической целью для предотвращения негативных последствий карбонильного стресса, наблюдаемого при диабете.

Также Питером О`Брайеном с коллегами проведено исследование оценки цитопротекторных свойств экстрактов грецкого и лесного орехов. По выраженности защитных свойств от перекиси водорода, вызывающей гибель клеток, исследователи расположили экстракты в следующем порядке: метаноловый экстракт грецкого ореха > водный экстракт грецкого ореха > липофильный экстракт грецкого ореха > водный экстракт лесного ореха > метаноловый экстракт лесного ореха.

Алан ХИПКИС (Alan HIPKISS)

Школа

биомедицинских наук Королевского колледжа в Лондоне (GKT School of Biomedical Sciences, King’s College London), Англия

В ходе исследований группы Алана Хипкиса установлено, что карнозин (β-аланил L-гистидин) способен замедлить старение и стимулировать обновление клеток в культуре человеческих фибробластов.

Механизмы, с помощью которых такая простая молекула способна вызывать такие эффекты, до конца не выяснены за исключением ее антиоксидантных свойств.

Возможно, что посттрансляционная модификация белков в клетке включает в себя

присоединение карбонильных остатков с помощью активных форм кислорода и гликирование.

Кумулятивный эффект данных изменений проявляется в виде старения клеток на биохимическом

уровне. Результаты исследования показывают, что в дополнение к профилактической роли карнозина, он может участвовать в инактивации или устранении «старых белков», возможно, путем непосредственной реакции с карбонильными группами белков.

Для названия этой реакции исследователи предложили термин «карнозинилирование» («carnosinylation»).

Не исключено, что «карнозилированные» белки превращаются в инертный липофусцин, расщепляются и выбрасываются в межклеточное пространство.

В настоящее время карнозин уже используется как антиоксидант и хелатирующий агент.

Джейкоб

МОСКОВИТЦ

(Jackob

MOSKOVITZ)

Кафедра фармакологии и токсикологии, Факультет фармацевтики, Университет Канзаса (Department of Pharmacology and Toxicology, School of Pharmacy, University of Kansas, United States), Канзас, США.

Фермент метионин-сульфоксид- редуктаза А (MsrA) является главным компонентом механизма восстановления метионинсульфоксидных модификаций белков в организме. Джейкоб Московитц и его коллеги предположили, что эти модификации белков могут предшествовать формированию белок-карбонильных производных.

С целью выяснения биологической роли MsrA в метаболизме исследователи изучали нокаутированные по данному гену линии дрожжей и мышей. Выяснилось, что в клетках дрожжей активность фермента снижалась с возрастом культуры, что, очевидно, и приводило к накоплению карбонилированных белков.

Аналогичные результаты были получены при исследовании функций MsrA у мышей. По сравнению с мышами дикого типа, мутанты были более

чувствительными к окислительному стрессу, имели меньшую продолжительность жизни, а также накапливали большее количество карбонилированных белков при окислительном стрессе. Кроме того, у мутантных мышей наблюдались неврологические нарушения в виде атаксии.

Снижение активности MsrA наблюдается также в мозге у людей, страдающих болезнью Альцгеймера, и это также приводит к накоплению карбонилированных белков.

Таким образом, метионин-сульфоксид- редуктаза А, вероятно, играет важную роль в процессе старения и неврологических нарушениях у человека.

Дальнейшее исследование этой ферментной системы может быть перспективным для поиска путей воздействия на процесс карбонилирования белков.

Джанкарло Алдини и его коллеги исследовали способность хорошо известного радикал-удаляющего соединения эдаварона (3-метил-1- фенил-2-пиразолин-5-он) захватывать активные карбонильные продукты, возникающие при перекисном окислении липидов, а также его способность предотвращать карбонилирование белков.

В качестве in vitro модели ученые использовали модифицированный гемоглобин. При помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии

исследователи подтвердили способность эдаварона удалять предшественников как конечных продуктов гликозилирования, так и перекисного окисления липидов, таких как глиоксаль. И

продемонстрировали, что эдаварон также является мощным гасителем альфа– и бета-ненасыщенных альдегидов.

В ходе исследования было показано, что эдаварон обладает большей активностью, чем ряд хорошо известных препаратов, блокирующих активные карбонильные соединения.

Джанкарло

АЛДИНИ (Giancarlo ALDINI)

Отделение фармацевтических наук, Университет Милана, (Dipartimento di Scienze Farmaceutiche “P Pratesi”, University of Milan), Милан, Италия

Саймон ПАЙК (Simon PYKE)

Кафедра химии, Университет Аделаиды (Department of Chemistry, University of Adelaide), Австралия

Группа Саймона Пайка изучала способность гидралазина защищать клетку от высокотоксичного альдегида акролеина.

Акролеин – высокотоксичный альдегид, имеющий связь с большим количеством заболеваний и токсичностью лекарств. Взаимодействуя с белками, он способен образовывать аддукты (продукты присоединения), содержащие электрофильные карбонильные группы. Эти группы затем участвует в следующей реакции, приводящей к образованию поперечных сшивок. Саймон Пайк и его коллеги высказали предположение о том, что реакционноспособные белковые аддукты можно инактивировать при помощи нуклеофильных препаратов, и таким образом

нейтрализовать токсичное действие акролеина. Ранее были сделаны наблюдения, что гипотензивный препарат 1-гидразинофталазин (гидралазин) в значительной степени ослабляет токсичность предшественника акролеина – аллилового спирта.

В связи с этим учеными была исследована возможность реакции гидралазина с акролеиновыми аддуктами белков сначала в изолированных гепатоцитах мыши, а затем с аллиловым спиртом in vivo.

В ходе исследований было доказано, что гидралазин действительно инактивирует активные карбонилированные белки, формируемые акролеином, и таким образом предотвращает вторичные реакции, приводящие к гибели клеток.

Уменьшение количества карбонильных групп играет важную роль на начальных этапах метаболизма многих эндогенных соединений (биогенные альдегиды, стероиды, простагландины, продукты перекисного окисления липидов и др.), а также ксенобиотиков (фармакологические

препараты, канцерогены, токсиканты

идр.). Этот процесс связан с активностью в клетках определенных ферментов, в числе которых и короткоцепочечные дегидрогеназы/ редуктазы. Эдмунд Мазер

иего коллеги занимаются исследованием карбонил-редуктаз различных организмов: бактерий, млекопитающих (мышь, крыса, кролик), а также человека.

В частности, исследователи изучали возможную нейропротекторную роль карбонил-редуктаз. Некоторые заболевания нервной системы (например, болезнь Альцгеймера) связаны с процессом накопления аномальных белковых аддуктов с альдегидами. Это приводит к ингибированию роста клеток и индукции апоптоза.

Предполагается, что карбонил-редуктаза может играть потенциальную физиологическую роль для защиты нейронов у человека от карбонильного стресса.

Подобные исследования на дрозофиле проводились

профессором Стефаном Шньюли и его коллегами (Stephan Schneuwly).

Эдмунд МАЗЕР (Edmund MASER)

Институт токсикологии и фармакологии, Университет Кристиана Альберта (Christian- Albrechts-University, Institute of Toxicology and Pharmacology

for Natural Scientists), Киль, Германия

Йоришиге Имамура и его коллеги занимаются изучением ферментов карбонил-редуктаз, функционирующих в различных органах (печень, почки, сердце) у млекопитающих (кролик, крыса, свинья). Ими произведены исследования особенностей структурной организации и функционирования данных ферментов. Большое внимание

учёные уделяют анализу соединений, оказывающих воздействия на активность карбонил-

редуктаз. Активно исследуются их ингибиторы – флавоноиды (кемпферол, мирицетин, морин, кверцетин, кверцитрин и др.), сульгидрильные соединения,

тяжелые металлы, кумарины и другие соединения.

Группой Йоришиге Имамура исследован механизм ингибирования карбонил-редуктазы из почек кролика препаратом фенилбутазон. Ингибирующее действие было показано для нестероидного противовоспалительного препарата капрофена.

Кроме того, ученые исследовали особенности гормональной регуляции активности карбонилредуктаз у крыс и выяснили, что механизм регуляции различается как у особей разных полов, так и в тканях разных органов (печень, почки).

Йоришиге

ИМАМУРА

(Yorishige

IMAMURA)

Кафедра биофармацевтики, Университет Кумамото (Department of Biopharmaceutics, Kumamoto University), Кумамото, Япония

Александр АЗЕА (Alexzander

A. ASEA)

Отделение

исследования

патологических состояний (Division of Investigative Pathology) и Отдел протеомики (Proteomics Core Facility) в Scott & White Hospital.

Области научных интересов профессора Калабриза: изучение роли оксидативного стресса и нарушения функции митохондрий

встарении, нейродегенерации и продолжительности жизни, клеточного ответа на стресс,

втом числе и клеток мозга, в особенности, регуляция функций белками теплового шока.

Недавно было показано, что пищевые антиоксиданты, такие как полифенолы и L-карнитин/ ацетил-L-карнитин, обладают нейропротекторным эффектом, так как способны активировать экспрессию витагенов. Профессор Калабриз предлагает использовать известные по этому вопросу данные для проведения клинических исследований и подбора оптимальных доз лекарственных средств

для лечения большого числа заболеваний.

В его лаборатории также было показано, что активные формы кислорода (АФК), которые, как ранее считалось, крайне вредны, так как служат причиной оксидативного повреждения биологических структур (оксидативного стресса), оказывают также и положительное влияние на организм – в физиологических концентрациях они могут регулировать ключевые процессы метаболизма клетки, например, регулировать экспрессию и активность важных антиокислительных ферментов и транскрипционных факторов, в том числе и hsp.

Витторио

КАЛАБРИЗ

(Vittorio

CALABRESE)

Отделение биохимии и молекулярной биологии медицинского факультета Университета Катании (University of Catania, Италия).

Гансруэди

БЮЕЛЕР

(Hansruedi BÜELER)

Университет Цюриха, (University of Zurich), Швейцария.

Стюарт

КАЛДЕРВУД

(Stuart

CALDERWOOD)

Гарвардская медицинская школа (Harvard Medical School), Бостон, США.

Возможный механизм терапии рака с помощью белков теплового шока

DRAINING

CD4+ cell

Activated

CD8+ cell

TUMOR

Джеффри КЕЛЛЕР (Jeffrey KELLER)

Университет Кентукки (University of Kentucky), США

Кинсинг Динг и Джеффри Келлер из Университета Кетукки показали, что протеасома играет ключевую роль в процессах старения, а также, что уменьшение протеасомной деграда-

ции белков приводит к уменьшению продолжительности жизни.

Ученые получили данные, что усиление экспрессии белков теплового шока приводит к отмене ингибирования протеасом за счет окислительного стресса.

Учеными из этой же исследовательской группы в экспериментах с испытуемыми, страдающими болезнью Альцгеймера, было показано, что нарушения функций протеасомы происходят на ранних стадиях болезни, и во многом вызваны окислительной инактивацией. Следовательно, уменьшение окислительного

статуса протеасомы, например, с помощью белков теплового шока, может дать положительный эффект.

Бертран ФРИГЕ (Bertrand FRIGUET)

Лаборатория биохимии и клеточной биологии старения, Парижский Университет (University Paris), Франция.

Эстафиос ГОНОС (Efstathios S. GONOS)

Институт

биологических исследований и биотехнологий (Institute of Biological Research and Biotechnology), Греция.

Группа доктора Гоноса занимается разработкой способов увеличения продолжительности жизни клеточных линий за счет активации экспрессии субъединиц протеасомного комплекса.

В лаборатории доктора Гоноса была разработана бессмертная клеточная линия фибробластов, полученная из эмбрионов крыс. Клеточная линия начинает проявлять признаки старения при инактивации Т-антигеном вируса SV40. Благодаря этому были клонированы несколько ассоциированных генов старения. Исследования показали особо важную роль одного из них – гена, кодирующего кластерин (аполипопротеин J).

В настоящее время группа доктора Гоноса занимается разработкой способов увеличения продолжительно-

сти жизни клеточных линий за счет активации экспрессии субъединиц протеасомного комплекса (белкового комплекса, осуществляющего разрушение белков в конце их жизненного цикла).

В лаборатории Гоноса осуществляли суперэкспрессию субъединицы beta-5 в клетках различных линий.

Эксперименты показали, что суперэкспрессия субъединицы beta-5 повышала активность протеасом и приводила к увеличению продолжительности жизни.

Кроме того, на линии фибробластов эмбрионов человека WI38/T, было показано, что возрастание уровня сборки и функциональной активности протеасом можно добиться суперэкспрессией hUMP1/POMP белка. Как известно, данный белок участвует в сборке протеасомного комплекса. Стимуляция его экспрессии также приводила к увеличению устойчивости клеточной линии к различным оксидантам.

Был обнаружен сигнальный каскад, который приводит к увеличению концентрации интер- лейкина-8 в ответ на ухудшение работы протеасомы.

Блокирование любой из стадий этого каскада, приведет к отмене ингибирования протеасомы и, что может уменьшить синтез провоспалительных молекул в клетке.

D

PROTEASOME

REGULATORS

ATPases activities?

Reduced expression levels Reduced abundance

Reduced ability to assemble

E

AGE-RELATED

PRODUCTS/PROTEINS

t */)*#*5*0/ CZ MJQPGVTDJO ceroid and oxidized products (directly on catalytic sites)

t */)*#*5*0/ CZ BHF SFMBUFE proteins?

Прамод К. СРИВАСТАВА (Pramod K. SRIVASTAVA)

Директор Центра иммунотерапии рака и инфекционных заболеваний при Университете Коннектикута (University of Connecticut), США.

Профессор Прамод К. Сривастава был одним из первых исследователей роли белков теплового шока в функционировании иммунной системы.

Белки теплого шока отвечают за образование и правильный фолдинг большинства

пептидов внутри клеток. Ассоциирование белков теплового шока с пептидами является критичным моментом во взаимодействии белков MHC I класса с эпитопами.

Было показано, что комплексы HSP-пептид, выделенные из раковых клеток, представляют из себя репертуар специфических для опу-

холевых клеток эпитопов, которые в настоящее время проходят активное тестирование на предмет использования их в качестве иммунотерапии при заболевании различными формами рака.

На основании этих исследований профессор Сривастава создал компанию Antigenics, которая занимается дизайном вакцин на основе hsp, полученных из опухолей пациентов.

Так, недавно были завершены два независимых клинических испытания, которые с успехом продемонстрировали высокий потенциал использования комплексов HSP-пептид в качестве иммунизирующей сыворотки для раковых пациентов.

Рассел Томас ЭППЛЕ (Russ Thomas HEPPLE)

Факультет

кинезиологии, Университет Калгари (University of Calgary), Канада

(musculus plantaris) крыс. Оказалось, что при ограничении калорийности с возрастом у крыс не наблюдалось накопления карбонилированных белков, характерных для крыс без ограничения кормления. Параллельно с возрастом в обоих случаях возрастали уровни убиквитин-лигаз MuRF1 и MAFbx, хорошо известных участников сигнального каскада, приводящего к развитию мышечной атрофии.

С другой стороны, химотрипсиновая

активность протеасом с возрастом увеличивалась только в случае ограничении калорийности, при том, что экспрессия протеасомной субъединицы С2 возрастала одинаково в обеих группах.

Также интересно, что у самых старых животных обеих групп мышечная масса была ниже, чем этого можно было бы ожидать исходя из уровня их протеасомной активности.

Эрик БЛУ (Eric BLOUGH)

Лаборатория

Молекулярной

Физиологии,

Факультет

биологических наук, Университет Маршалла (Marshall University), США.

Группа Марии ФигейредоПерейра исследовала роль нарушений активности протеасом при развитии старческих нейродегенеративных заболеваний.

В частности, предметом изучения было нарушение убиквитинпротеасомного пути на модели старения Drosophila melanogaster. Оказалось, что у старых особей (43-47 дней) основной формой протеасом является менее активная 20S, в то время как у молодых

особей (1-32 дней) – 26S. Кроме того, у старых особей снижался общий

убиквитин

регуляторная

частица

развернутый

белок

коровая

частица

регуляторная

частица

Мария ФИГЕЙРЕДОПЕРЕЙРА (Maria E. FIGUEIREDOPEREIRA)

Кафедра биологии старения Хантерского Колледжа Университета НьюЙорка (Hunter College of City University of New York), США.

уровень АТФ более чем на 50%, в то время как сборка 26S протеасомы является АТФ-зависимой. Это также подтверждает снижение двигательной активности у старых особей.

Кроме этого, воздействие ингибитором протеасом PSI на молодых мух не влияло на продолжительность их жизни, в отличие от старых.

Эти исследования показывают, что нарушение белкового обмена и накопление ошибочных белков, которое наблюдается в старости, обусловлено, в частности, снижением уровня сборки 26S протеасомы. Важную роль в этих процессах играет понижение уровня АТФ в клетке.

Генетические механизмы, являющиеся причиной данных событий – предмет дальнейших исследований.

Известно, что эпигалокатехин галлат (EGCG) – главный активный компонент чая, участвует в противодействии опухолеообразованию, ожирению, способствует нормализации кровяного давления.

Группа исследователей под руководством Баолу Зао показала, что EGCG

способствовал увеличению продолжительности

| 70 | Научные тренды продления жизни

жизни Caenorhabditis elegans в условиях стресса – теплового

(35°С, максимально на 13,1%) и окислительного (максимально на 177,7%).

Дальнейшие исследования показали, что этот эффект связан с нейтрализующим действием на свободные радикалы и стимулирующим действием на синтез стрессовых белков, в том числе и hsp-16.2.

Баолу ЗАО (Baolu ZHAO)

Институт Биофизики г. Пекин (Institute of Biophysics), Китай.

Проводимые под руководством доктора Данна исследования сосредоточены на комплексном изучении молекулярных основ аутофагии с использованием методов генетики, клеточной и молекулярной биологии для установления роли отдельных белков.

Некоторые полученные доктором Данном результаты представляются достаточно интересными для понимания функционирования аппарата шаперонзависимой аутофагии.

Одним из белков, чье количество

в клетке контролируется шаперонзависимой аутофагией, является альдолаза В. Это гликолитический фермент, в норме находящийся в цитоплазме клетки. Известно, что в условиях голодания этот белок активно транспортируется в лизосомы, где подвергается расщеплению. Такой путь утилизации альдолазы В может

быть подавлен 3-метиладени- ном – ингибитором аутофагии. В самой альдолазе В выявлено три

мотива (фрагмента), способных стать мишенью для узнавания сигнального пентапептида hsc70: Q12KKEL, Q58FREL, и IKLDQ111. При замене остатков глутамина в указанных последовательностях на остатки аспарагина обнаруживается, что в случае первых двух мутантов ускорение деградации альдолазы В сохранялось на естественном уровне, тогда как в случае третьего мутанта происходило полное подавление деградации альдолазы.

Данный пример говорит о том, что, во-первых, мы можем оценить относительную значимость разных

аминокислотных остатков для

узнавания сигнального пентапептида hsc70, и во-вторых, некоторые участки могут присутствовать в последовательности белка более чем однократно, хоть и не все могут быть функционально активны.

Уильям ДАНН (William DUNN)

Отделение анатомии и клеточной биологии, Университет Флориды, Флорида (Department of Anatomy and Cell Biology, University of Florida, College of Medicine, Gainesville, Florida)

Джон ЛЭЙН (Jon LANE)

Бристольский

университет (University of Bristol), отделение биохимии, лаборатория клеточной биологии (Великобритания)

Целью исследования группы ученых, под руководством Лэйна было выяснение роли, которую играет белок Atg4D при апоптозе и аутофагии. Известно, что апоптоз может быть как благом, так и «бедой» для организма. Например, апоптоз желателен для уничтожения опухолевых клеток. Однако при нейродегенеративных заболеваниях апоптоз, напротив, вреден для организма, и в таком случае в клетках желателен запуск аутофагии.

В результате исследований было показано, что белок Atg4D может существовать в двух изоформах.

Одна из них индуцирует апоптоз

а другая – аутофагию. Комплекс

Atg4A-Atg4D регулирует образование аутофагосом. А при расщеплении белка Atg4D каспазой три белок становится проапоптотическим. Для того чтобы выяснить роль Atg4D, ученые заблокировали синтез этого белка. В результате этого нарушилось образование аутофагосом.

От того, какой путь выберет клетка – апоптоз или аутофагию – зависит продолжительность жизни организма. Управление комплексом Atg4A-Atg4D может помочь направить клетку по нужному пути.

Ана Мария КУЭРВО (Ana Maria CUERVO)

Медицинский колледж имени Альберта Эйнштейна (Albert Einstein

College of Medicine), США

В группе доктора Куэрво основное внимание уделяется белку LAMP-A. Этот белок является рецептором лизосом и способствует шаперонзависимой аутофагии.

С возрастом количество этого рецептора падает и, следовательно, эффективность шаперон-зависимой

аутофагии снижается, а в цитоплазме клеток накапливается мусор – дефектные белки.

В результате работ доктора Куэрво

было показано, что введение 22–месячным мышам (этот возраст соответствует 80 годам для человека) рецептора LAMP2A уменьшает количество дефектных белков в клетках и восстанавливает деятельность органов мышей. Таким образом, ученым удалось

в буквальном смысле слова «омолодить» печень.

Доктор Куэрво надеется, что ее

открытие поможет создать препарат, который поможет справиться с уменьшением рецептора LAMP-2A

с возрастом и предотвратить или по крайней мере облегчить ход

различных заболеваний, связанных со старением.

Дальнейшей целью работы доктора Куэрво является создание лекарственных препаратов, которые помогут приостановить старение органов человека.

Шенгхан ДЖИН (Shengkan JIN)

Медицинская школа Роберта Вуда Джонсона (Robert Wood Johnson Medical School), США

Эксперименты группы доктора Джина показали, что в результате блокировки генов аутофагии atg7

и atg12 интерферирующими РНК уменьшается продолжительность жизни нематод как дикого, так и мутантного типа. Таким образом была подтверждена роль аутофагии в регуляции старения.

продолжительность жизни нематод дикого типа значительно

снизилась – до 9 дней, в то время как продолжительность жизни нематод мутантного типа уменьшилась совсем немного – до 14 дней.

Помимо изучения влияния блокировки генов на аутофагию в лаборатории изучают влияние аутофагии на продолжительность жизни. Известно, что генерация поврежденными митохондриями

активных форм кислорода является одной из основных причин старения.

Поврежденные митохондрии

уничтожаются в процессе аутофагии, поэтому нарушения аутофагии ведут к выделению АФК и к старению, поскольку дефектные митохондрии выделяют вещества, которые вызывают апоптоз клетки.

Для опытов были выбраны нематоды дикого типа, а в качестве контрольной

группы использовались нематодымутанты, у которых процесс аутофагии был нарушен. При введении червям интерферирующих РНК было показано, что

Сейчас ученых интересует, каким образом при аутофагии уничтожаются дефектные митохондрии, и как уничтожение дефектных митохондрий влияет на старение.

Рандо Л. АЛЛИКМЕТС (Rando L. ALLIKMETS)

Факультет

офтальмологии

Колумбийского

университета, США (Department of Ophthalmology, Columbia University), New York, USA

Одна из научных задач лаборатории доктора Алликметса – разработка методов лечения болезни Старгардта (STG1) – дистрофии жёлтого пятна, вызываемая мутацией в гене ABCA4 (ABCR). При этой болезни липофусцин накапливается в пигментном эпителии сетчатки.

Ученые группы доктора Алликметса попытались выяснить, будет ли доставка нормального человеческого гена ABCA4d в сетчатку мышей с нокаутной мутацией в гене Abca4 -/-способствовать коррекции фенотипа болезни Старгардта, что должно проявляться как уменьшение накопления липофусцина в сетчатке.

На основе вируса инфекционной анемии лошадей (EIAV) были сконструи-

рованы лентивирусные векторы, экспрессирующие или человеческий ген ABCA4 или репортерный ген LacZ, находящиеся под контролем конститутивного (CMV) или фоторецепторспецифического (Rho) промотеров.

Векторы вводились мышам под сетчатку в количестве 1 мкрмоля. Контрольной группе мышей вводился физиологический раствор без вектора.

В ходе работы было показано, что даже единственная инъекция вектора значительно уменьшала накопление липофусцина в сетчатке больных мышей по сравнению с животными контрольных групп.

Обработанные вектором больные животные за год накопили по 8-12 пкмоль липофусцина на глаз, что сравнимо с показателями здоровых животных. Мыши из контрольной группы имели в 3-5 раз большее количество липофусцина в сетчатке.

Возможно предположить, что лентивирусная генная терапия является потенциально эффективным средством для лечения заболеваний, ассоциированных с дефектами гена ABCA4.

Влаборатории исследуется роль белка beclin 1 и аутофагии в супрессии развития опухолей и в увеличении продолжительности жизни. В перспективе: исследования роли

аутофагии в антимикробной защите, в биологии рака, в регуляции клеточной смерти, в предотвращении старения и нейродегенеративных заболеваний.

Влаборатории профессора Левин был открыт белок Beclin1 – основной активатор аутофагии.

У нематод белок beclin-1 необходим для выживания при голодании.

А у людей пониженная экспрессия белка beclin-1 в нервной системе приводит к повышенной вероятности болезни Альцгеймера.

Beclin-1 содержит BH3 домен, который

обеспечивает взаимодействие этого

белка с антиапоптотическими гомологами белка Bcl-2. Таким образом, при образовании комплекса Beclin-1 /Bcl ингибируется аутофагия. Beclin1 играет центральную роль при образовании

аутофагосом, а комплекс Bcl-2/Bcl-XL играет важную роль как регулятор Beclin-1 зависимой аутофагии. Комплекс Bcl-2/Bcl-XL-beclin-1 –

терапевтическая цель для активации аутофагии.

При использовании веществ, разрушающих такой комплекс можно активировать аутофагию (например

при лечении нейродегенеративных заболеваний) а при других заболеваниях желательно, напротив, ингибировать аутофагию, повышая устойчивость комплекса Bcl-2/Bcl-XL- beclin-1.

Бет ЛЕВИН (Beth LEVINE)

Техасский

университет (The University of Texas ), отделение

микробиологии, США

Дэвид ШУБЕРТ (Dave SCHUBERT )

Институт Солк (Salk institute), лаборатория клеточной нейробиологии

Ральф НИКСОН (Ralph NIXON)

Отделение психиатрии и клеточной биологии медицинской школы Нью-Йоркского университета (Departments of Psychiatry (Brain Aging COE-Fac) and Cell Biology, The New York University School of Medicine ) Нью-Йорк, США.

Еще в 1993 году Синтия Кеньон и ее коллеги отрыли, что мутация одного гена может удвоить продолжительность жизни С.elegans. В результате дальнейших исследований было показано, что сигнальная система, отвечающая за контроль продолжительности жизни, консервативна, и ее компоненты похожи у таких далеко отстоящих по эволюционной лестнице организмов, как дрожжи и млекопитающие.

Последние исследования ученых касались выяснения влияния роли аутофа-

мутанты eat-2, у которых ограничено потребление калорий

ингибирование факторов: TOR, RAB-10

активация PHA-4/FOXA

аутофагия

Увеличение продолжительности жизни

В ответ на голодание у мутантов eat-2 падает активность TOR и RAB-10, что запускает процесс аутофагии. В результате активации аутофагии увеличивается продолжительность жизни.

Элис ЛЬЮ (Alice Y.-C. LIU)

Университет Ратгерс, Нью Джерси, США (Rutgers University, USA)

Работа группы доктора Дайса направлена на изучение шапе- рон-зависимой аутофагии с учетом всех возможных вовлеченных в нее компонентов и субстратов.

В настоящее время считается, что ключевым компонентом аппарата шаперон-зависимой аутофагии (ШЗА) является LAMP2A. Наибольшее количество патологий, связанных с ШЗА, обусловлено снижением его функциональной активности либо из-за его недостатка либо изза блокирования его активности каким-либо другим фактором. Под

контролем ШЗА находится достаточно разнородный набор цитозольных белков.

Нарушения функциональной активности ШЗА в процессе старения в клетках печени и в фибробластах объясняется заметным снижением количества LAMP2A в мембране лизосомы. Приня-

то считать, что причиной этого является изменение свойств лизосомальной мембраны с возрастом. В норме внутри лизосомы содержится достаточное количество молекул LAMP2A, способных повторно связываться с мембраной и участвовать в ШЗА.

Потеря этой способности, повидимому, обусловлена связыванием большей части пула этого белка другими белками в их окисленной форме.

Знание модели специфической системы деградации белков в клетке позволяет судить о способе контроля ШЗА над внутриклеточным гомеостазом и адекватно реагировать на изменения внешних условий. На основании коррекции работы этой системы возможно лечение многих возникающих с возрастом заболеваний.

Джеймс ДАЙС (James DICE)

Отделение клеточной и молекулярной физиологии, Университет Тафтc (Department of Cellular and Molecular, Physiology; Tufts University School of Medicine, Boston

Кейджи ВАДА (Keiji WADA)

Отделение нейродегенеративных заболеваний, Национальный институт нейрологии, Национальный центр нейрологии и психиатрии, Токио (Department of Degenerative Neurological Diseases, National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry, Kodaira, Tokyo Japan)