6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Научные тренды продления жизни

Тим СПЕКТОР (Tim SPECTOR)

Отдел исследования близнецов и генетической эпидемиологии, Лондонский королевский колледж (Department of Twin Research & Genetic Epidemiology, King’s College London), Лондон, Великобритания.

Гипоактивность является фактором старения, а скорость укорочения теломер – показателем старения, поэтому сотрудники лаборатории под руководством Спектора проверили гипотезу, что физическая активность вне рабочего времени (за 12 месяцев) связана с длиной теломер в лейкоцитах здоровых людей.

Было исследовано 2401 белокожих близнецов, из них 2152 женщины, и 249 – мужчины. Ученые установили, что длина теломер была

прямо связана с физической активностью после поправок на возраст, пол, вес, курение, социоэкономический статус и

физическую активность на работе.

Теломеры у наиболее активных была на 200 п.н. длиннее, чем у наименее активных. Таким образом,

сидячий образ жизни в совокупности с курением, избыточным весом и социоэкономическим статусом влияет на длину теломер и продолжительность жизни.

Кроме того, ученые исследовали 1122 женщин европеоидной расы в возрасте 18-76 лет и выяснили, что длина теломер стабильно уменьшалась с возрастом с частотой 27 пар нуклеотидов (п.н.) в год. Теломеры

женщин, страдающих ожирением, были на 240 п.н. короче, чем у стройных. Была установлена следующая зависимость, что одна пачка

сигарет в год укорачивала теломеры дополнительно на 5 п.н.

Таким образом для предотвращения старения клеток важно поддерживать организм в тонусе с помощью физических упражнений и вести здоровый образ жизни.

Целью исследования лаборатории Петтери Илмонена было найти ответ на вопрос – является ли инфекция наряду с окислительным стрессом и воспалением фактором укорочения теломер? Ученые экспериментально проверяли, является ли Salmonella enterica причиной укорочения теломер у одомашненных диких мышей. Мышей несколько раз заражали пятью различными штаммами S. enterica в течение несколько месяцев. В контрольной группе были родственные им мыши.

Длину теломер определяли в белых кровяных тельцах (БКТ) после

заражений с помощью ПЦР в режиме реального времени. Результаты

показали, что многократное заражение Salmonella вызывает укорочение теломер в БКТ, особенно у особей мужского пола по сравнению с самками. Также было установлено, что более быстрое укорочение теломер повышало риск смертности, однако эти результаты были статистически незначимы.

Петтери

ИЛМОНЕН (Petteri ILMONEN)

Институт этологии им. Конрада Лоренца (Konrad Lorenz Institute for Ethology), Вена, Австрия

Тития де ЛАНГЕ (Titia de LANGE)

Лаборатория клеточной биологии и генетики Университета Рокфеллера (Laboratory for Cell Biology and Genetics, The Rockefeller University), Нью-Йорк, США

Лаборатория под руководством де Ланге открыла теломерспецифичный протеиновый комплекс, названный шелтерином (shelterin) и показала, что

этот комплекс защищает двуцепочечные концы хромосом.

Без шелтерина концы хромосом идентифицируются как двуцепочечные разрывы и эти «повреждения» репарируются.

Проведенные в лаборатории Титии де Ланге работы по изучению белков TRF1 и TRF2 показали,

что снижение уровня экспрессии теломер-связывающего белка TRF1, способно удлинять теломеры в теломераза-позитивных клеточных линиях при использовании интерферирующих РНК для ингибирования экспрессии белка TRF1 в культуре клеток.

Этот подход может применяться для удлинения теломер, не используя повышенную экспрессию теломеразы.

Возможно, что с помощью данного механизма возможно увеличить продолжительность жизни клетки без риска неоплазии.

Однако данная работа ориентирована пока на клетки иммунной системы.

В лаборатории также продолжается работа по изучению белков шелтерина. Ученые хотят выяснить, каким образом концы хромосом защищаются от «репарации».

Ответ на этот вопрос прольёт свет на механизм ответа клетки на повреждения ДНК.

Одним из направлений работы лаборатории Мамору Сато является изучение взаимосвязи старения клеток и патогенеза ишемической болезни.

Ученые ищут механизмы, которые могли бы противостоять развитию патологических процессов в тканях сердца.

Укорочение теломер в предшественниках эпителиальных клеток, которое может быть ключевым фактором старения эпителия, очень чувствительно к окислительному стрессу.

Результаты последних исследований показывают, что интенсивная терапия по

снижению липидов в крови у больных ишемической болезнью

оказывает защитное действие против окислительного стресса.

Это облегчает течение коронарной болезни и предотвращает укорочение теломерных концов.

После проведения терапии были обнаружены более значительнее изменения в липидных профилях, чем в контрольной группе.

У пациентов, получавших терапию, окислительный стресс был выше, но длина теломер не изменилась, а в контрольной группе –

окислительный стресс был ниже, но теломеры уменьшались.

Возможно, интенсивная терапия по снижению липидов может быть применена и для борьбы с укорочением теломер.

Мамору САТО (Mamoru SATOH)

Отделение кардиологии Отдела внутренней медицины, Медицинская школа Университета Иватэ (Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Iwate Medical University School of Medicine), Иватэ, Япония.

Давид ГИЛЛИ (David GILLEY)

Отдел медицинской и молекулярной генетики Университета Индианы (Department of Medical & Molecular Genetics, Indiana University), Индианаполис, США

Лаборатория Питера Рабиновича ведет исследования неопластических процессов, которые сосредоточены на предраковом состоянии при язвенном колите, с целью поиска биомаркеров развития опухоли.

Неспецифический язвенный колит – это хроническое воспалительное заболевание толстого отдела кишечника, ассоциированное с высоким риском развития колоректальной карциномы вследствие генетической нестабильности клеток.

Ученые группы Питера Рабиновича предположили, что

быстрое обновление клеток и окислительный стресс при

| 40 | Научные тренды продления жизни

язвенном колите могут приводить к ускоренному укорочению теломер и, в конечном счете, к хромосомным нарушениям и раку.

Хромосомные аберрации и теломеры изучали у пациентов с язвенным колитом с дисплазией или без или в стадии рака с помощью гибридизации in situ. При биопсии теломеры пациентов с дисплазией были короче, чем у пациентов без дисплазии.

Таким образом, результаты исследования показывают взаимосвязь длины теломер и хромосомной нестабильности в предраковом состоянии.

Питер РАБИНОВИЧ (Peter RABINOVITCH)

Центр исследования рака им. Фреда

Хатчинсона, Отделение патологии Медицинской школы Университета Вашингтона (Department of Pathology the University of Washington School of Medicine, Fred Hutchinson Cancer Research Center), Сиэтл, США.

нако ген теломеразы уже существует во всех наших клетках, поскольку ДНК всех клеток идентична – мышцы, кожа, печень содержат одну и ту же генетическую информацию. Причина, почему соматические клетки, в отличие от репродуктивных, не продуцируют теломеразу, в том, что у них этот ген подавлен. Есть один или два участка ДНК, соседствующих с геном теломеразы, которые связывают продуцируемый ими белок, и если это происходит, то клетки не могут создавать теломеразу.

Однако подавленный белок можно «выманить», используя маленькие молекулы, которые воздействуют на этот супрессор и не дают ему атаковать ДНК. Если будет найдено подходящее вещество, содержащее эти молекулы, то это, возможно, «включит» теломеразную активность в каждой клетке человеческого тела.

Подобные вещества недавно были открыты. Один из них ТА-65 – в Корпорации Герон и на данный момент лицензирован Sierra Sciences. Эта

компания, используя роботизированный высокоскоростной метод сканирования веществ, обнаружила около 200 веществ в 29 различных группах лекарственных препаратов, которые индуцируют теломеразную активность в нормальных клетках.

Но «совершенное» лекарство, подходящее человеку, еще не найдено. Ни одно из веществ не индуцируют теломеразу в достаточно больших количествах, чтобы увеличить продолжительность жизни клетки. Некоторые – токсичны (кроме ТА-65).

Предполагается продолжить скрининг (примерно 4000 веществ в неделю), провести сравнительные исследования отобранных веществ и на основе этого создать препарат, продлевающий жизнь соматическим клеткам человека.

Томас фон ЗГЛИНИЦКИ (Thomas von ZGLINICKI)

Лаборатория исследования старения, Институт старения и здоровья Университета Ньюкасла (Ageing Research Laboratories, Institute for Ageing

and Health, Newcastle University), Ньюкасл, Великобритания.

Теломеры, по-видимому, являются важным звеном между ограниченным жизненным циклом клетки или бессмертием. Укорочение теломер-

ных участков постепенно запускает процесс, который приводит к репликативному старению клетки.

Группа учёных под руководством Томаса фон Зглиницки активно занимается изучением действия окислительного стресса на организм на молекулярном уровне.

В настоящее время профессор Зглиницки участвует в следующих проектах:

–Оценка роли антиоксидантной защиты клетки и всего организма в уменьшении длины теломер и в защите теломерных участков от укорочения, а также оценка экспрессии белков в различных типах клеток одного организма в ответ на стресс с использованием биочипов.

–Исследования влияния определённых теломер-связывающих белков на эффективность репарации одноцепочечных разрывов.

–Прогностические исследования возможной связи длины теломерых участков с возрастными дегенеративными заболеваниями человека.

В ходе исследований группы профессора Зглиницки было показано, что одним из ключевых факторов

укорочения теломерных участков является окислительный стресс, который сильнее воздействует на укорочение теломер, чем репликативное старение.

По причине высокого содержания гуанина в теломерах, последние очень чувствительны к активным формам кислорода (АФК). АФК вызывют одно-цепочечные разрывы в теломерах, которые не могут быть устранены, вследствие отсутствия необходимых ферментов.

Также продемонстрировано, что антиоксидантная терапия способна противостоять укорочению теломер и замедлять старение, защищая их от АФК.

Таким образом, снижая действие окислительного стресса на организм можно избежать ускоренного разрушения теломер.

Сотрудниками лаборатории также продемонстрировано, что репликативное старение фибробластов человека в значительной степени зависит от стрессовых факторов.

Также было установлено, что репликативное старение и раздевание теломер (telomere uncapping) индуцирует образование тех же сигналов, что и повреждения ДНК.

Теломеры без белковой защитной оболочки (uncapped telomeres) активируют протеинкиназы и другие ферменты. Фосфорилирование гистонов способствует форми-

рованию локусов поврежденной ДНК(DNA damage loci) вокруг «раздетых» теломер, которые активируют киназы и p53–путь.

Результаты исследований предполагают, что возможно использовать антитела против данных локусов ДНК, которые будут являться маркерами старения клеток in vivo.

что в результате физических упражнений у старых крыс повышается содержание транскрипционных факторов, индуцирующих экспрессию белков защиты от активных форм кислорода.

Таким образом, ученые сделали вывод, что физические упражнения уменьшают последствия окислительного стресса при старении.

Владимир

СКУЛАЧЕВ (Vladimir P. SKULACHEV)

Факультет Биоинформатики и Биоинженерии МГУ им.Ломоносова. (Bioinformatics and Bioengineering Department, Moscow State University), Москва, Россия

Одной из многочисленных причин старения, является накопление активных форм кислорода (ROS), и наибольшая их концентрация наблюдается в митохондриях – энергетических системах клетки.

Одним из направлений работ Владимира Скулачева является разработка новых геропротекторов – митохондриальных антиоксидантов.

Наиболее известным являются вещество SkQ1, сконструированное и синтезированное на основе пластохинона – вещества хлоропластов.

SkQ1 – это эффективный антиоксидант. Его задача – удаление из митохондрий избытка АФК, возникающих в процессе старения.

На сердечных митохондриях in vitro было показано, что SkQ1 может восстанавливаться дыхательной цепью, то есть служить возобновляемым антиоксидантом

многократного действия. Результатыпоказали, что SkQ1

способен тормозить апоптоз клеток HeLa и фибробластов человека, вызванный Н2О2, увеличивать медианную продолжительность жизни у грибов Podospora anserina, рачков Ceriodaphnia affinis, дрозофил, а у мышей – до двух раз.

На мышах и крысах было показано, что SkQ1 замедляет развитие таких признаков старения, как инволюция тимуса и фолликулярных клеток селезенки, уменьшение соотношения лимфоцитов и нейтрофилов в крови, остеопороз, катаракта, ретинопатия, глаукома, облысение, поседение, исчезновение эстральных циклов у самок и полового влечения у самцов и гипотермия.

Исследователи пришли к выводу, что антиоксидант SkQ1 снижает смертность на ранних и средних этапах старения и предотвращает появление большой группы старческих дефектов.

Основными научными интересами Пола Талалая являются хемопротекция против активных форм кислорода, вызывающих рак, и поиск растительных хемопротекторов.

Таким образом, сульфорафан, который, в частности, содержится в брокколи (Brassica oleracea italica), способен индуцировать защиту против активных форм кислорода.

| 44 | Научные тренды продления жизни

Несколько лет назад Пол Талалай показал, что у грызунов под воздействием сульфорафана активируется синтез белков второй фазы детоксификации.

Впоследствии Талалай вместе с Ямамото выяснили механизм этого процесса: сульфорафан вызывает диссоциацию фактора keap1 от Nrf2. «Освобожденный» от keap1 фактор Nrf2 активизируется и индуцирует экспрессию защитных белков.

Пол ТАЛАЛАЙ (Paul TALALAY)

Школа медицины Университета Джона Хопкинса (School

of Medicine, Johns Hopkins University), Балтимор, США

Надер МАХСУДИ (Nader MAGHSOUDI)

Отделение нейробиологии Медицинского университета медицинских наук Шалид Бехешти (Shalid Beheshti university of medical sciences), Тегеран, Иран

Одной из многих причин, приводящих к прогрессии и развитию болезни Альцгеймера, является увеличение количества активных форм кислорода в нейронах.

Висследованиях иранских ученых под руководством Надера Махсуди использовалась линия нервных клеток NT2 и хитозан.

Входе исследований было показано, что смерть клеток, индуцированная пероксидом, может быть остановлена с помощью хитозана.

Хитозан не только защищает нейроны от клеточной смерти, но и уменьшает образование амилоидных бляшек.

Исследователи показали, что хитозан осуществляет свои нейропротекторные функции, влияя на ряд факторов: Hsp-70, гамма-GCS и Nrf2.

Таким образом, хитозан и его производные могут иметь потенциальную ценность, как нейропротекторные агенты.

Стареющие клетки накапливают повреждения не только в ядерной, но и в митохондриальной ДНК. Они содержат большое число модифицированных азотистых оснований, например, таких как 7,8-дигидро-8- оксогуанин. Ученые считают, что такие нарушения связаны с дефектами репаративных систем, возникающих с возрастом.

Исследования показали, что уровень и активность ДНК-гликозилазы, ответственной за репарацию 7,8-дигидро-8-оксогуаниновых оснований, была выше в митохондриальных экстрактах печени не молодых, а старых мышей. Но in vivo, в живой митохондрии старых особей, этот фермент прикреплен к мембране митохондрии в форме предшественника и не способен к действию. Точно так же ведет себя и урацил-ДНК- гликозилаза, которая репарирует модифицированный урацил. Эти

данные говорят о снижении количества импортируемых ферментов репарации внутрь митохондрии при старении клеток.

Кит БЛЭКВЕЛЛ (Keith BLACKWELL)

Отделение патологии Диабетического центра Э. Джослина (Department of Pathol- ogy Joslin Diabetes Center), Бостон, США

Торен ФИНКЕЛ (Toren FINKEL)

Отдел кардиологии Национального института сердца, легких и кро-

ви (Department of Cardiology, National Heart, Lung, and Blood Institute, NHLBI) Бетезда, США

Работа лаборатории Торена Финкела сосредоточена на изучении роли активных форм кислорода (АФК) как внутриклеточных сигнальных молекул. Свободные радикалы, как известно, участвуют в развитии ряда патологических состояний, от старения до атеросклероза.

Однако мало известно о том, как в клетках происходит регуляция синтеза АФК, таких как супероксид и пероксид водорода. Недавно было

обнаружено, что перенос активированного гена ras

в первичные фибробласты при помощи ретровирусов значительно ускоряет старение клеток. Финкел с коллегами использовали эту in vitro систему для выявления медиаторов опосредованного Ras старения. Они показали, что экспрессия гена ras

вызывает возрастание продукции внутриклеточных и, в особенности, митохондриальных АФК.

Кроме того, было обнаружено, что способность гена ras вызывать остановку роста клеток и старение, частично ингибируется совместной экспрессией гена rac1.

Финкел с соавторами показали также, что при помещении клеток в среду с низким содержанием кислорода (т.е. среду, в которой угнетается образование

АФК – например, 1%) ras

не способен вызывать повышение уровня ингибитора циклинзависимых киназ p21 и активировать программу запуска старения.

Таким образом, гомоцистеин ускоряет клеточное старение окислительно-зависимым способом. Кроме того, можно заключить, что хронический окислительный стресс в сосудах может ускорять старение и что старение эндотелиальных клеток может предшествовать развитию атеросклероза.

Франклин

РОЗЕНФЕЛЬДТ

(Fanklin

ROSENDELDT)

Отделение кардиоторакальной хирургии госпиталя Альфреда (Department of Cardiothoracic Surgery, Alfred Hospital) Прахран, Австралия

Целью исследований научной группы Франклина Розенфельдта было изучение механизмов возрастзависимого снижения устойчивости сердца к стрессам и поиск возможных путей борьбы с ними, а именно, возможность использования компонента дыхательной цепи с митохондриях – коэнзима Q (CoQ) и других антиоксидантов.

В экспериментах на крысах Розенфельдт с коллегами показали, что в стареющем сердце снижается

устойчивость к аэробному стрессу, вызываемому быстрым сокращением, однако CoQ обладает специфическим защитным действием в этой ситуации. В клинических исследованиях с участием 100 пациентов (средний возраст 68 лет) было показано, что прием CoQ в течение 2

недель перед проведением операции на сердце улучшает эффективность работы митохондрий в миокарде

и состояние миокарда (как in vitro, так и in vivo). Затем в пилотном исследовании на 14 пациентах было изучено действие различных пищевых добавок (альфа-липоевая кислота, оротат магния и омега-3- жирные кислоты) при их введении

всостав диеты, уже содержащей CoQ. У получавших их пациентов

укорачивалось время пребывания

вгоспитале, улучшалось качество жизни после операции, и снижался окислительный стресс.

Дин ДЖОНС (Dean JONES)

Легочное отделение медицинского факультета университета Эмори (Lungs Department, Emory University School of Medicine) Атланта, США

Томас ДЖОНСОН (Thomas E. JOHNSON)

Отделение интегративной физиологии Института поведенческой генетики при Университете Колорадо (Department of Integrative Physiology, Institute for Behavioral Genetics, University of Colorado), Боулдер, США

Коэнзим Q – незаменимый жирорастворимый антиоксидант. Включение его в рацион помогает предотвращать прогрессию нейро– и мышечнодегенеративных заболеваний. Однако у более простых организмов, например, С. elegans, CoQ, напротив, способствует сокращению продолжительности жизни. Это, по всей видимости, связано, с его участием в образовании

АФК. Мутации в гене clk-1

C. elegans приводят к увеличению продолжительности жизни и замедляют развитие. Гомология гена clk-1 и генов CoQ дрожжей позволила предположить, что долгоживущие clk-1-мутанты нематод имеют нарушения биосинтеза CoQ.

При отсутствии CoQ в рационе мутантных нематод наблюдается прекращение роста на ранних стадиях развития и стерильность в зрелости.

Группой Кларк было показано, что этот фенотип можно изменить добавлением Q8 в пищу, позднее было

обнаружено, что такими свойствами обладают также Q9 и Q10.

Эти результаты свидетельствуют, что clk-1 необходим для биосинтеза CoQ, и с его уровнем могут быть связаны и старение, и замедление развития.

Причем эти результаты очень устойчивы и воспроизводятся для всех мутантов с измененной продолжительностью жизни. При понижении уровня CoQ повышается экспрессия защитных генов и количество митохондриальной ДНК. Этот ответ сходен с таковым у дрожжей и человека при ингибировании дыхания. Таким образом, влияние на митохондрии

активирует сходные транскрипционнные и физиологические механизмы у разных организмов и разными способами.

Кэти КЛАРК (Cathy CLARK)

Отдел химии и биохимии университета Калифорнии (Department of Chemistry & Biochemistry, University of California, Los Angeles) ЛосАнжелес, США

Майкл КИНГ (Michael KING)

Университет Томаса Джефферсона (Thomas Jefferson University), Филадельфия, США

Изменения, происходящие у старых животных с митохондриями, включают существенное уменьшение мембранного потенциала. В мембране митохондрий уменьшается уровень кардиолипина – важного фосфолипида, который является кофактором для ряда важных митохондриальных транспортных белков, уменьшается количество коэнзима Q10 и карнитина который важен

для бета-окисления жирных кислот. В лаборатории возглавляемой профессором Эймсом было показано, что ацетил-карнитин улучшает состояние старых животных непосредственно влияя на митохондрии.

Также на состояние митохондрий влияла альфа-липоевая кислота. Как и карнитин она увеличивала мембранный потенциал старых крыс и устраняла часть повреждений, связанных с возрастными изменениями организма у старых животных. И кроме того

при получении подопытными животными альфа-липоевой кислоты увеличивалось в митохондриях количество глутатиона и витамина С – естественных антиоксидантов.

Изоформа альфа-липоевой кислоты: R-альфа-липоевая кислота – оказывалась эффективней обычной альфалипоевой кислоты в десять раз.

Брюс ЭЙМС (Bruce AMES)

Калифорнийский университет (University of California), Беркли, США

Суреш РАТТАН (Suresh I.S. RATTAN)

Лаборатория клеточного старения Отдела молекулярной биологии (Department of Molecular Biology) в Университете Орхуса (University of Aarhus), Орхус, Дания.

Джордж РОТ (George ROTH)

Национальный институт старения, Национальный институт здоровья (National Institute on Aging, National Institute of Health), Балтимор, США

Основной темой исследований доктора Рота является исследование влияния калорической рестрикции на старение у приматов. Кроме того, группа доктор Рота ведет разработку миметиков калорической рестрикции.

Первый миметик калорической рестрикции – 2-деоксиглюкоза, открытый более десяти лет назад, при повышенных дозах обладает токсичностью. Джордж Рот и его коллеги

обнаружили альтернативу 2-деоксиглюкозе – простой углевод манногептулоза, содержащийся в авокадо, ко-

торый оказывает действие на те же метаболические пути, что и калорическая рестрикция. Однако он менее токсичен. Мышам вводили до 300 микрограмм этого миметика калорической рестрикции на грамм веса животного. При этом у мышей повышалась чувствительность к инсулину и повышалась скорость выведения глюкозы из крови. Кроме того, манногептулоза увеличивала скорость «сжигания» жиров в мышцах.

Мыши, которым была введена манногептулоза, без ограничения питания жили на 30% дольше, чем контрольная группа животных.

Ограничение калорий уменьшает сферу действия и прогрессирование спонтанных и индуцированных опухолей у лабораторных грызунов при увеличении средней и максимальной продолжительности жизни.

Предполагается, что ограничение калорийности продлевает жизнь и уменьшает возрастные патологии путем уменьшения уровня повреждения ДНК и мутаций, которые накапливаются с возрастом. Неоднократно показано, что и рак, и иммунологические дефекты, которые значительно увеличиваются с возрастом и могут быть отсрочены с помощью ограничения калорийности, связаны с из-

менениями повреждений ДНК и/или репарации ДНК.

Лаборатория Эрлана Ричардсона исследовала влияние ограничения калорийности на целостность генома и способность клеток к репарации ДНК. Большинство выполненных исследований указывает, что воз-

растное увеличение окислительного повреждения ДНК значительно уменьшается благодаря ограничению калорийности, повышающей репарацию ДНК.

Геномные технологии и понимание определенных путей репарации позволили показать, что ограничение калорийности воздействует на главные пути репарации ДНК.

Эрлан

РИЧАРДСОН (Arlan G RICHARDSON)

Научный центр здоровья Университета Техаса (University of Texas Health Science Center at San Antonio's), СанАнтонио, США

Су-Джу ЛИН (Su-Ju LIN)

Факультет

микробиологии,

Колледж

биологических наук, Университет Калифорнии (Department of Microbiology, College

of Biological Sciences, University of California), Дэвис, США

Белки семейства Sir2 (сиртуины) представляют из себя эволюционно консервативные NAD(+) (никотинамидадениндинуклеотид)-

зависимые деацетилазы белков и АДФ-рибозилазы, играющие

важную роль в стрессовых реакциях, транскрипции генов, клеточном метаболизме и долголетии. Новейшие исследования также позволяют предположить, что сиртуины являются нижележащими мишенями ограничения калорийности, которые играют свою роль в увеличении продолжительности жизни NAD(+)- зависимым образом.

Ограничение потребления калорий повышает продолжительность жизни у многих видов и улучшает состояние при многочисленных возрастных заболеваниях, таких как различные типы диабета и рака.

Работа группы Су-Джу Лин была сфокусирована на изучении сиртуи-

Понимание механизмов действия ограничения калорийности и регуляции сиртуинов предоставит возможность проникнуть в суть молекулярных основ возрастных метаболических заболеваний.

нов и метаболизма NAD(+) на генетически податливой модельной системе, пекарских дрожжах Saccharomyces cerevisiae. Эти исследования выявили ключевые метаболические факторы долголетия в сигнальных процессах ограничения калорий и путях биосинтеза NAD(+), которые также могут вносить вклад в регуляцию активности сиртуинов. Многие компоненты этих путей являются консервативными как у дрожжей, так и у высших эукариот, включая человека.

Таким образом, эти открытия помогут пролить свет на механизмы, лежащие в основе метаболических возрастных заболеваний и, возможно, старения человека в целом.

Дональд ИНГРЭМ (Donald K. INGRAM)

Школа экологии человека, Университет Луизианы (School of Human Ecology, Louisiana State University), Батон-Руж, США.

Доминик ВИЗЕРС (Dominique John WITHERS)

Медицинское

отделение

Университетского колледжа Лондона (Division of Medicine, University College London,), Лондон, Великобритания.

Джеффри

КЕЛЛЕР (Jeffrey KELLER)

Пеннингтонский

Биомедицинский

исследовательский

центр,

Государственный

университет Луизианы (Louisiana State University, Pennington Biomedical Research Center), Батон-Руж, США

Ограничение калорийности питания в отсутствие недоедания является единственным известным вмешательством, которое надежно увеличивает среднюю и

максимальную продолжительность жизни разнообразных организмов, включая млекопитающих.

Группа профессора Келлера исследовала влияние ограничения калорийности на пути убиквитин-протеасомы (UPP) в сердце.

Исследователи сделали вывод, что ограничение калорийности значительно

уменьшило возрастные ухудшения

взависимой от протеасом деградации белка, и уменьшило возрастные увеличения количества

вубиквитинилированного, окисленного, и сумоилированного белка в сердце.

Интересно, ограничение калорийности значительно не увеличивало выражение протеасомных подъединиц 20S или протеасомного фактора созревания (POMP-1). Эти данные демонстрируют влияние старения и ограничение калорийности питания на биогенетику протеасом и сумоилирование в сердце.

Можно предположить, что сохранение UPP может быть потенциальным механизмом положительного воздействия ограничения калорийности на сердечнососудистую систему.

Кроме того, исследования группы профессора Келлера показали, что

при старении повышаются уровни убиквитилированного белка в селезенке, а ограничение калорийности питания способствует значительному снижению этих показателей.

Майкл ПАНКРАТЗ (Michael PANKRATZ)

Институт наук о жизни и медицинских наук, Университет Бонна (Life & Medical Sciences (LIMES)- Institute, University

of Bonn), Бонн, Германия.

Стивен

СПИНДЛЕР

(Stephen

SPINDLER)

Отделение биохимии, Университет Калифорнии (Department of Biochemistry, University of California, Riverside), Риверсайд, США

Для старых животных ограничение калорийности считалось менее эффективным средством постепенного замедления или предотвращения возрастных изменений в экспрессии генов. Однако профессор Спиндлер с коллегами обнаружили, что мыши, которым ограничили калории в конце среднего возраста, почти сразу испытали преимущества этой диеты. Ограничение калорийности, начатое в конце жизни, позволило увеличить срок жизни мышей на шесть месяцев, и обусловило задержку смерти от рака, возможно, за счет снижения темпов роста опухоли.

У мышей, переведенных на низкокалорийную диету в конце жизни, работала та же модель экспрессии генов печени, как и у мышей, которым калорийность питания ограничили в раннем возрасте.

При восстановлении обычного режима питания животные быстро вернулись на свои предыдущие модели экспрессии генов.

Поскольку рак печени является наиболее распространенной причиной смерти этих мышей, результаты указывают на причинноследственную связь между количеством потребляемых калорий, темпами старения и моделью экспрессии генов печени. Ни одно

из предыдущих исследований на млекопитающих не связывало так тесно эти явления.

Группа профессор Спиндлера также провела исследования экспрессии генов на мышах с нарушениями передачи сигнала инсулин-подобного фактора роста-1 (IGF). Эти мыши либо получали диету с ограничением калорийности (ОК), либо питались свободно. Эксперименты

показали, что ОК и IGF аддитивно действуют на экспрессию группы

генов, связанных с повышенной долговечностью. Это гены, связанные с увеличением чувствительности к инсулину, глюкагону и катехоламинам, глюконеогенезу, обороту белка, бета-окислению липидов, апоптозу, метаболизму ксенобиотиков и окислителей; уменьшению

пролиферации клеток, синтеза липидов и холестерина, а также экспрессии шаперонов.

Эти исследования определили целевую группу новых генов, которые могут быть мишенью терапевтических средств, оказывающих влияние на старение, а также препаратов для лечения связанного со старением ожирения.

В исследовании, проведенном Спиндлером, изучалось изменение паттерна экспрессии тех или иных генов, в ответ на различные вещества, претендующие на роль миметиков ограничения калорийности. В частности –

исследовались мелатонин, альфалипоевая кислота, аминогуанидин, коэнзим-Q и метформин.

Исследование производилось с помощью ДНК-микрочипов (DNA microarray). Подопытные мыши получали упомянутые миметики ограничения калорийности в течение 8 недель.

В результате исследования выяснилось, например, что метформин активирует 75% тех же генов, которые активируются в ответ на ограничения калорийности.

Кроме того, группа профессора Спиндлера исследовала влияние низкокалорийной диеты на сердце мыши.

Томас ПРОЛЛА (Tomas PROLLA)

Университет Висконсин-Медисон (University of Wisconsin – Madison), Медисон, США.

Антонио

ЦАРЗУЭЛО

(Antonio

ZARZUELO)

Факультет

фармакологии, Университет Гранады (Faculty of Pharmacy, University of Granada), Гранада, Испания

Доктор Царзуэло исследует влияние полифенолов на различные физиологический процессы, происходящие в организме, в том числе – на инсулиноустойчивость, а также выясняет их роль в защите от активных форм кислорода.

Полифенол резвератрол – фитоалексин в последнее время привлекает все больше внимания как миметик ограничения калорийности. Это вещество является потенциальным активатором НАД(+)

зависимых деацетилаз, сиртуинов, от которых зависит увеличение продолжительности жизни. Кроме того,