6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Научные тренды продления жизни

Джордж М. МАРТИН (George M. MARTIN)

Лаборатория молекулярной генетики Центра по изучению болезни Альцгеймера Университета Вашингтона (Laboratory of Molecular

Genetics Alzheimer’s Disease Research Center University of Washington), Вашингтон, США

Одним из объектов исследований группы профессора Мартина является белок-адаптор FE65 (APBB1), специфически связывающий внутриклеточную часть трансмембранного белка-предшественника бетаамилоида (АРР). Сам АРР способен протеолитически расщепляться по многим сайтам. Его расщепление с образованием альфа-расщепленного АРР эктодомена (sAPPа) и последующая его секреция является ключевым моментом для развития болезни Альцгеймера.

В лаборатории Джорджа Мартина было показано, что основная изоформа FE65 (97-kDaFE65, p97FE65) может быть конвертирована при эндопротеолизе в 65-kDa обрезанный по N-концу С-концевой фрагмент (p65FE65). Район разрезания рас-

положен сразу после кластера кислых аминокислотных остатков, но перед тремя основными доменами, ответственными за белок-белковые взаимодействия. Подобное расщепление очень часто встречается в клетках приматов и очень редко в клетках грызунов. В результате p65FE65 приобретает чрезвычайно высокое сродство к АРР (более чем в 40 раз выше чем p97FE65) и подавляет секрецию sAPPа (до 90%).

Основная изоформа белка-адаптера FE65 (p65FE65) является внутриклеточным медиатором в сигнальном каскаде, регулирующем секрецию белка-предшественника бета-амилоида у приматов.

Это может стать новой потенциальной мишенью при лечении болезни Альцгеймера.

Ив КРИШТЕН (Yves CHRISTEN)

Институт синтетических продуктов и натуральных экстрактов, (IPSEN, Institut des produits de synthese et d’extraction naturelle) Париж, Франция

Вейонг ПЭН (Weihong PAN)

Группа по исследованию свойств гематоэнцефалического барьера, Биомедицинский исследовательский центр Пеннингтон (Pennington Biomedical Research Center, Laboratory Blood Brain Barrier) Батон-Руж, США

Исследования группы профессора Пэн сфокусированы на регуляции транспорта цитокинов (небольших пептидных информационных молекул) через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Этот физиологический «фильтр» регулирует обмен веществ между кровью и тканями мозга, оставаясь непроницаем для множества соединений, как чужеродных, так и вырабатываемых самим организмом.

Ученые группы доктора Пэн исследуют механизмы внутриклеточного транспорта пептидов и белков через эндотелиальные клетки (один из основных компонентов гематоэнцефалического барьера) с периферии в центральную нервную систему.

Преодоление ГЭБ для транспорта лекарственных средств, необходимых мозгу – одно из возможных направлений повышения эффективности медикаментозного лечения, в том числе и для ряда нейродегенеративные заболеваний мозга.

Еще одно направление исследований группы – регуляция пищевого поведения, связанного с взаимодействием лептина (гормона жировой ткани пептидной природы) и урокортина (пептида гомологичного кортикотропин-релизинг фактору) через ГЭБ.

Предполагается, что урокортин – это мощный ингибитор пищевого поведения. Функции и механизмы действия лептина и урокортина пока до конца не исследованы, так как это сравнительно недавно открытые вещества. Группа доктора Пэн обнаружила суточные изменения транспорта лептина и фактора некроза ткани через ГЭБ, что может быть связано с регуляцией измененных состояний пищевого поведения.

Дальнейшие исследования функций лептина и урокортина могут быть важны для разработки лекарств от ожирения, вызывающего преждевременное старение организма человека.

При синдроме Дауна развиваются некоторые нейропатологические признаки, характерные и для болезни Альцгеймера, включая спад когнитивных способностей и потерю холинергических маркеров в переднем мозге.

Этот дефицит можно воспроизвести на мышах, с частичной трейсомией по 16 паре хромосом, что соотносится с генетическим сегментом человеческой пары хромосом № 21. Было выдвинуто предположение, что нейродегенерация

зон переднего мозга человека с подобным нарушением генетического материала происходит

Марк МЭТСОН (Mark MATTSON)

Национальный Институт старения, Биомедицинский научный центр (Laboratory

of Neurosciences, Biomedical Research Center National Institute of Aging), Балтимор, США

Теломераза состоит из каталитической субъединицы TERT, компонента РНК и ряда белков, ассоциированных с теломерами или теломеразами. Было показано, что белок TERT подавляет

развитие апоптоза нейронов на ранних этапах клеточной гибели

Таким образом, агенты, регулирующие активность р53, могут оказать терапевтический эффект на нейродегенеративные состояния мозга человека.

Калеб ФИНЧ (Caleb FINCH)

директор Исследовательского института геронтологии Университета Южной Калифорнии (Director, Gerontology Research Institute, University of Southern California), Лос-Анжелес, США

Ромми фон БЕРНХАРДИ (Rommy von BERNHARDI)

Отделение неврологии медицинского факультета Католического университета Чили (Department of Neurology, Faculty of Medicine, Pontificia Universidad Católica de Chile), Сантьяго, Чили.

Долгое время считалось, что микроглия выполняет важную роль исключительно для обеспечения жизнедеятельности нейронов – борется с потенциально опасными инфекциями, по сути, выполняет защитную функцию. Однако данные последних лет, говорят о том, что ухудшение состояния самих

клеток микроглии определяет умственные способности людей в возрасте и может стать причиной нейродегенеративных заболеваний.

| 242 | Научные тренды продления жизни

В лаборатории Вольфганга Джейка Стрэита была изучена роль активации микроглии и проведено сравнение ее с состояниями, характеризующими старение и вырождение этих клеток. Одна из возможных причин вырождения клеток микроглии – окислительные процессы в клетке и накопление (амилоида).

Вольфганг Джейк СТРЭИТ (Wolfgang Jake STREIT)

Отделение нейронаук, Университет Флориды (Department of Neuroscience, University of Florida), Гейнсвилль, США

Робин ФРАНКЛИН (Robin FRANKLIN)

Центр репаративных процессов мозга, отделение ветеринарной медицины, Кэмбриджский Университет (Cambridge Centre for Brain Repair

and Department of Veterinary

Medicine, University of Cambridge), Кэмбридж, Великобритания.

Ремиелинизация – процесс восстановления поврежденных миелиновых оболочек на аксонах. Это один из удачных

примеров возможной регенерации зрелого мозга с участием мультипотентных/стволовых клеток и клеток-предшественников. Этот процесс может быть с высокой эффективностью применен для лечения таких болезней как рассеянный склероз и в

экспериментах для исследования регенеративной способности ЦНС. Однако ремиелинизация может не произойти, например, при множественных склеротических изменениях, приводящих к нарушению проводимости сигнала по аксону и в конечном счете к аксональной потере.

Подобно другим регенеративным процессам эффективность ремиелинизации уменьшается с возрастом

(у мужчин быстрее, чем у женщин).

Было показано, что возрастное снижение способности к ремиелинизации происходит из-за ухудшения пополнения стволовых клеток и клеток предшественников и, что более значимо, их дифференцировки в ремиелинизующие олигодендроциты.

Эти события коррелируют с возраст-зависимыми изменениями воспалительной реакции на демиелинизацию аксонов и профилями экспрессии некоторых сигналов (например, таких как фактор роста) вовлеченных в ремиелинизацию.

Сероводород (H2S) – один из важных физиологических продуктов мозга.

Ученые группы Патрика Л. МакГира исследовали экспрессию цистатионин-β-синтетазы (СВS) и цистатионин-G– лиазы, двух энзимов, участвующих в синтезе сероводорода.

Ученые обращают внимание на то, что сероводород является

эндогенным противовоспалительным и нейропротектирующим агентом, синтез которого регулируется

цистатионин-β-синтетазой в клетках глии и особенно астроцитов. Основываясь на представлениях о роли сероводорода и функции глиальных клеток в отношении его синтеза, исследователи

предположили возможность разработки сероводородсодержащих лекарств, которые могут иметь терапевтическое воздействие для пациентов с возраст-зависимыми нейродегенеративными болезнями – Альцгеймера и Паркинсона.

Патрик Л. МакГИР (Patrick L McGEER)

Лаборатория неврологических исследований, Университет Британской Колумбии (Kinsmen Laboratory of Neurological Research, University of British Columbia) Ванкувер, Канада.

Фред ГЭЙДЖ (Fred GAGE)

Салк Институт (Salk Institute), Сан-Диего, США

При различных заболеваниях и травмах принципиально возможен клеточный ремонт поврежденной нейронной корковой сети, если известны и понятны межанизмы дифференциации нейронов.

Учитывая разнородность подтипов нейронов в коре млекопитающихся и

сложность их связей, попытка восстановления функциональносохранной нейронной сети требует детального понимания значимости сигналов, направленных на

дифференцирование нейронов, соединения, и выживание их отдельных типов.

Были выделены связанные с развитием регулируемые

транскрипционные факторы для определенных типов нейронов, достаточно отличающиеся друг от друга (для моторных,

кортикоталамических нейронов и нейронов мозолистого тела).

Ген-специфический анализ подтипов нейронов коры мозга определил существование программы комбинации молекулярногогенетического контроля точного развития ключевых корковых проекций нейронной популяции.

Результаты этих исследований важны для направленного контроля дифференециации нейронных предшественников (стволовых клеток) относительно функционального восстановления ЦНС.

Есть надежда, что со временем можно будет стимулировать дифференциацию нейронов из предшественников и в других областях мозга, рассчитывая на локальный терапевтический эффект не противоречащий гетерогенности исходного материала для лечения нейродегенеративных заболеваний и травм головного мозга.

Джефри МАКЛИС (Jeffrey D. MACKLIS)

Институт стволовых клеток, Медицинская школа Гарвардского университета (Harvard Stem Cell Institute, Harvard Medical School, Harvard University), Бостон, США.

Нейрогенез клеток в гиппокампе взрослых особей играет важную роль после включения этих нейронов в функциональные сети.

В ходе исследований, проведенных группой под руководством Риккардо Куппини, было обнаружено, что обучение взрослых крыс в водном лабиринте Мориса, также требовавшее серьезной физической нагрузки, стимулировало нейрогенез в зубчатой извилине гиппокампа

и способствовало выживанию новых нейронов, даже при условии, что они еще не успели образовать синаптические контакты.

Ученые пришли к заключению, что физическая нагрузка, контексту-

ально включенная в выполнение задания, подразумевающего исследовательское поведение животных, индуцирует синаптогенез в новых образовавшихся клетках гиппокампа на ранних этапах их созревания.

Вместе с тем, поиск способов стимуляции эффективного нейрогенеза у людей, стадающих нейродегенеративными заболеваниями – возможный путь повышения качества и длительности их жизни.

Риккардо

КУППИНИ

(Riccardo

CUPPINI)

(Scienze dell’Uomo, dell'Ambiente e della Natura DISUAN Sezione di Fisiologia, University of Urbino Carlo Bo), Урбино, Италия

Marina GUIZETTI (Марина ГЮЗЗЕТТИ)

Центр развития человека и инвалидности, Университет Вашингтона (University of Washington, Center on Human Development and Disability), Сиэтл, США.

Курисава МИТОИЧИ (Kurisawa MOTOICHI)

Киотский Университет (Kyoto University, Japan), Япония

Клаудиа ШМАУС (Claudia SCHMAUSS)

Департамент психиатрии, Колумбийский университет (Department of Psychiatry, Columbia University, New York), Нью-Йорк, США.

Научная специализация Клаудии Шмаус – молекулярная терапия в психиатрии.

Непрерывная генерация новых нейронов в гиппокампе взрослого обладает удивительной пластичностью. Считается, что снижение нейрогенеза лежит в основе депрессии, и лечение антидепрессантами должно повышать нейрогенез.

Группа Клаудии Шмаус провела сравнительное исследование на мышах двух инбрендных линий,

которые существенно отличаются в эмоциональности, стрессовой устойчивости и поведении при по-

стоянном приеме антидепрессантов. В ходе исследования было показано, что, несмотря на различную пролиферацию между разными линиями,

не было обнаружено существенных различий в нейрогенезе после стресса или лечения флуоксетином.

Стимуляция флуоксетином нейрогенеза взрослых была обнаружена только тогда, когда лечение им было назначено в подростковом возрасте, и этот эффект был отмечен у мышей, подвергшимся раннему жизненному стрессу, что является серьезным фактором риска развития депрессии во взрослом возрасте.

Таким образом, влияние антидепрессантов на стимуляцию нейрогенеза в гиппокампе зависит от возраста.

В исследовании, проведенном группой Линг Вэй, были показано, что

периферическая стимуляция и физиотерапия может способствовать нейрососудистой пластичности и функциональному восстановлению после расстройств ЦНС, таких как ишемический инсульт.

Ишемия — местное малокровие, чаще обусловленное сосудистым фактором (сужением или полной обтурацией просвета артерии), приводящее к временной дисфункции или стойкому повреждению ткани или органа. Самыми чувствительными к ишемии являются органы центральной нервной системы и миокард.

Исследователи под руководством Линг Вэй вызывали у взрослых мышей ишемический инсульт правой сенсомоторной зоны коры или си-

Джеймс ФАУТСЕТ (James FAWCETT)

Кэмбриджский центр восстановления мозга, Школа клинической медицины Университета Кембриджа (Cambridge Centre for Brain Repair, School of Clinical Medicine, University of Cambridge), Кембридж, Великобритания.

Научные интересы Джеймса Фаутсета – регенерация аксонов в ЦНС, пластичность и восстановление нервной системы, протезирование периферических нервов.

Клетки взаимодействуют с внеклеточным матриксом через интегрины – поверхностные клеточные рецепторы, взаимодействующие с внеклеточным матриксом и передающие различные межклеточные сигналы. Если аксон должен регенерироваться в условиях повреждения ЦНС, он нуж-

дается в том, чтобы на его поверхности были интегрины, взаимодействующие с матриксом. Ученые груп-

пы Джеймса Фаутсета предложили метод экспрессии alpha9 интегрина, который взаимодействует с тенасцином (представленном в большом количестве в поврежденной ЦНС) и большинством гликопротеинов матрикса.

Результаты показали, что alpha9 интегрин экспрессирован на сенсорных нейронах, поэтому они сильно регенерируют в ответ на тенасцин в культуре ткани. В похожих результатах in vivo регенерация аксонов под действием alpha-9 интегрина выше, чем в контроле, но это различие не такое сильное, как при воздействии in vitro. Ученые уверены, что такой эффект получается из-за присутствия в ЦНС ингибиторов.

Брюс ВИССЕЛЬ (Bryce VISSEL)

Гарванский институт медицинских исследований (Garvan Institute of Medical Research), Сидней, Австралия.

Тэо ХАГГ (Theo HAGG)

Кентуккский Центр исследования травм спинного мозга, Отделы неврологической хирургии и фармакологии и токсикологии, Университет Луисвилла, (Kentucky Spinal Cord Injury Research

Center, Departments of Neurological Surgery and of Pharmacology and Toxicology, University of Louisville), Луисвилл, США.

Лаборатория Тэо Хагга исследует:

–каким образом небольшие молекулы – активаторы нейропротективных механизмов, могут быть использованы для лечения травм спинного мозга – снижать потери аксонов и миелиновой оболочки;

–как сосудистые интегрин-опосредованные механизмы могут снизить дегенеративные явления после таких травм.

Терапия агонистами D2-рецепторов стимулирует нейрогенез

Другие

нейротрансмиттеры?

клетки другие

ЦНС

Сальваторе ПЕПЕ (Salvatore PEPE)

Лаборатория исследовательской хирургии сердца отдела хирургии университета Монаша (Cardiothoracic Surgical Research, Nursing

and Health Sciences, Monash University) Мельбурн, Австралия

Густаво БАРИА (Gustavo BARJA)

Отдел физиологии животных факультета биологии мадридского университета Комплутенсе (Department of Animal Physiology, Complutense University of Madrid) Мадрид, Испания

Профессор Минг-Фу ВАНГ (Ming-Fu WANG)

Факультет пищевых ресурсов и питания Университета Шалу. г. Шалу,, Тайвань (Department of

Food and Nutrition, Providence University, Shalu, Taiwan)

Джереми К. НИКОЛСОН (Jeremy K.

NICHOLSON)

Отделение хирургии, онкологии, репродуктивной биологии и анестезиологии, Лондонский имперский колледж (Division of Surgery, Oncology, Reproductive Biology and Anaesthetics, Imperial College London), Лондон, Великобритания.

Джереми Николсон специализируется на применении физикохимических методов анализа для изучении метаболизма млекопитающих при низкокалорийной диете.

Исследования, проведенные Джереми Николсоном совместно с Nestle Purina Research center, показали, что

ограничение калорий продлевает жизнь собакам, уменьшает риск диабета и метаболических нарушений. Возможно, это происходит из-за изменения в поведении микробов в кишечнике. По мнению профессора Николсона, нормализация микро-

флоры кишечника, в частности, с помощью низкокалорийной диеты, снижает риск ожирения и заболевания диабетом. Микроорганизмы производят биологически активные вещества, которые могут влиять на процесс заболевания, снижать скорость метаболизма энергии организма хозяина.

Группа Джереми Николсона также изучала метаболизм при долгосроч-

Опыты, проведенные на 24 лабрадорретриверах, показали, что собаки, получавшие низкокалорийную диету, прожили в среднем на 1,8 года дольше, чем контрольная группа.

ном ограничении калорий у нечеловекообразных приматов. Результаты исследований показали ослабление возрастных изменений метаболизма липопротеина и энергии при ограничении калорийности.

Ученые предполагают, что ключевой механизм ограничения калорийности заключается в активизации транскрипционных изменений генов в тканях, которые регулируются рецепторами, активизированными в свою очередь пролифераторами пероксисом.

Рафаэль да КАБО (Rafael da CABO)

Лаборатория экспериментальной геронтологии Национального института старения (Laboratory of Experimental Gerontology, National Institute on Aging), Балтимор, США.

Джон О. ХОЛЛОСЗИ (John O. HOLLOSZY)

Отдел прикладной физиологии, Вашингтонская Университетская Школа Медицины

(Washington University School of Medicine), Вашингтон, США.

Профессор Холлосзи изучал 18 членов Общества ограничения калорий, которые в течение шести лет практикуют низкокалорийную диету (1100–1950 кал в день). 18 человек из контрольной группы ежедневно потребляли 1 975–3 550 кал в день, что более типично для американцев. Цели исследования – определить влияние ограничения калорийности на здоровье и процессы старения в организме человека.

Исследования показали, что ограничение калорий значительно снижает риск атеросклероза и диабета, а также уровень воспаления.

Показатели кровяного давления и уровня холестерина у американцев среднего возраста, соблюдавших низкокалорийную диету, были типичными для гораздо более моло-

дых людей. Уровень С-реактивного

белка – маркера воспаления, у испытуемых был в 12,5 раз меньше, чем у человека среднего возраста.

Кроме того, группа профессора Холлосзи изучала долгосрочные последствия ограничения калорий или белка на концентрацию в сыворотке крови IGF-1 и IGFBP-3 у людей. В результате экспериментов было показано, что в отличие от грызунов, долгосрочное

серьезное ограничение калорийности не уменьшает концентрацию в сыворотке крови IGF-1 и отношение IGF-1: IGFBP-3 у людей. Также выяснилось, что потребление белка является ключевым фактором, определяющим регуляцию IGF-1 у людей.

Таким образом, возможно, сокращение потребления белка может стать важным компонентом противоопухолевых и противовозрастных диет.

Группа Луиджи Фонтана исследует, каким образом серьезное ограничение калорий, диета на основе растений, а также упражнения на выносливость влияют на сердечно-сосудистые функции, воспаление, иммунитет, устойчивость к глюкозе, метаболизм костей и качество жизни.

Группа Луиджи Фонтана изучала, как

потеря веса с помощью ограничения калорий и физических упражнений влияет на диастолическую функцию.

В течение года ограничение калорийности и физические упражнения вызвали 12-процентную потерю веса у здоровых, не полных (индекс массы тела= 23.5-29.9 kg/m2) мужчин

и женщин в возрасте 50–60 лет. Результаты медицинского обследования (регистрация трансмитрального потока Допплера и

Эдвард Дж. МАЗОРО (Edward MASORO)

Научный центр здоровья Университета Техаса (University of Texas Health Science Center at San Antonio's), Сан-Антонио, США

Исследования группы профессора Мазоро показали, что животные, получавшие

меньше пищи, имеют низкие концентрации инсулина в плазме и увеличенный ежедневный пик глюкокортикоидных

гормонов стресса. Последний факт привел Мазоро к предложению новой теории о том, каким образом ограничение калорий продлевает жизнь: как умеренная форма стресса, это позволило бы животным более эффективно справляться с интенсивными нагрузками, такими, как тепловой или токсический стресс, и другими разрушительными агентами,

которые вносят вклад в старение.

Исследования показали, что ограничение питания продлевало жизнь грызунам, также у них наблюдались эффекты антистарения в отношении разнообразных физиологических и патологических процессов.

Данные группы профессора Мазоро также показыли, что крысы, которых меньше кормили, жили дольше и использовали большее число

калорий на грамм веса тела в течение их жизни, чем крысы, которых не ограничивали в пище.

Таким образом, данные этих исследований не подтверждают концепцию, что ограничение продовольствия замедляет старение, снижая метаболизм.

Энетт ЛАРСОНМАЙЕР

(Enette LARSONMEYER)

Университет Вайоминга (University of Wyoming), Ларами, США.

Нир БАРЗИЛАЙ (Nir BARZILAI)

Институт Исследования Старения, Медицинский Колледж Альберта Эйнштейна (Institute for Aging Research, Albert Einstein College of Medicine) Нью-Йорк, США

Суреш РАТТАН (Suresh I.S. RATTAN)

Лаборатория клеточного старения Отдела молекулярной биологии (Department of Molecular Biology) в Университете Орхуса (University of Aarhus), Дания

Суреш Раттан открыл роль кинетина и зеатина в увеличении продолжительности жизни клеток человека. Сегодня этот эффект используется для создания антивозрастной косметики.

Группа Суреша Раттана изучала влияние небольшого стресса на уровень синтеза hsp в стареющих фибробластах в культуре. Для этого клетки несколько раз подвергали мягкому тепловому шоку. В результате базальные уровни белков hsp27, 70 и hsc70 в клетках значительно возросли на стадии последних пассажей.

По мнению авторов, это свидетельствует об адаптивном ответе на общий внутриклеточный стресс, наблюдаемый при старении культуры.

Кроме того, в клетках повышалась функциональная активность, например, активировалась протеасомная система, способность клеток к утилизации H2O2, устойчивость к этанолу, H2O2 и УФ-A излучению.

Позже была обнаружена способность мягкого теплового стресса положительно влиять на заживление ран in vitro, а также на ангиогенез (процесс образования новых кровеносных сосудов).

Алексей

МОСКАЛЕВ

Институт биологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук, лаб. радиационной генетики