6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Геронтология_in_polemico_Мушкабаров_Н_Н_

10

создаются «ножницы» между возрастающей потребностью в питании и уменьшающейся подвижностью особи.

II. У многих же животных рост тела ограничен. Это связывают с генетически запрограммированным образованием неких внутренних факторов, которые замедляют деление митотических клеток.

И далее – центральный момент версии: утверждается, что действие этих фак-

торов не прекращается даже после остановки роста, продолжая замедлять деления клеток и вызывая тем самым признаки старения.

б) I. Что ж, одни и те же или разные факторы ограничивают деления клеток в период роста и после него, – это, конечно, тоже интересно.

II. Но из любого ответа вовсе не следует, что рост массы тела свидетельствует об отсутствии старения.

Действительно, у очень многих людей во взрослом состоянии постепенно возрастает масса (причём, за счёт не только жира, но и костей, мышц, внутренних органов), – и это совсем не знак того, что они не стареют. Как раз наоборот.

1.2.2.2.«Обратный» вариант «вейсманизма» (II)

1.а) Все предыдущие варианты «вейсманизма» исходили из представления, что старение появилось в эволюции не сразу, а лишь с какого-то её этапа.

б) Но, вообще говоря, представимо и обратное: то, что эволюция способна приводить не к появлению старения, а к его исчезновению – с формированием первично или вторично (второй раз в длинной череде эволюционных предшественников) нестареющих организмов.

2.а) Эта идея могла бы пригодиться тем, кто записывает в нестареющие таких крупных животных, как целый ряд рыб, рептилий и птиц. Действительно, по-моему, никто ещё – даже среди самых отчаянных фантазёров – не доходил до того, чтобы допускать наличие непрерывной линии нестареющих видов, которая бы продолжалась от одноклеточных до тех же рыб, рептилий или птиц.

б) Так что нестареющие рыбы (и последующие животные), если таковые есть, могли появиться, скорее всего, в результате «отмены» старения на каком-то этапе предшествующей им эволюции.

в) И только два глобальных вопроса вызывают неотвязчивые сомнения в такой возможности:

- какой в этом биологический смысл и - возможно ли подобное в принципе?

1.2.2.3.Синтетический компромиссный вариант «вейсманизма»

Наконец, в последнее время среди геронтологов начинает утверждаться точка зрения, объединяющая многое из перечисленных вариантов. Её можно сформулировать следующим образом (пункты 0-3).

0. Все организмы подразделяются на три группы:

а) Виды с пренебрежимо малым старением (проще говоря, нестареющие).

б) Виды с запрограммированным (быстрым) старением по окончании репродуктивного периода (дрозофилы и многие другие насекомые, лососевые и т.д.)

в) Виды с постепенным старением (человек, все млекопитающие и др.).

1. У нестареющих организмов

-постоянно увеличиваются (хотя и с асимптотически убывающей скоростью) рост и плодовитость,

-митотический потенциал стволовых клеток не ограничен,

11

- а все постмитотические клетки (если таковые имеются) регулярно замещаются на новые (за счёт дифференцировки стволовых клеток).

2.У видов второй группы программа быстрого старения – специальное «изобретение» эволюции для освобождения жизненного пространства очередному поколению (если дальше оно способно выживать самостоятельно).

При отмене этой программы чаще всего развивается обычное постепенное ста-

рение.

3.У видов третьей группы постепенное старение – следствие действия всевозможных повреждающих факторов и неполной репарации этих повреждений.

Ведущую роль играет поражение и постепенная гибель невозобновляемых постмитотических клеток – нервных и кардиомиоцитов.

4.В чём компромисс? В общем-то, всё логично и достаточно взвешенно.

а) Вейсманизм в этом варианте делает очень большие уступки.

I. В отношении видов третьей группы уже не утверждается, что их старение запрограммировано (хотя, конечно, скорость и характер старения непосредственно связаны с геномом).

II. И в отношении видов второй группы тоже не отвергается неотвратимость старения, а также возможность незапрограммированного старения (при отмене программы).

б) А что остаётся от вейсманизма в синтетической версии? – Утверждение о существовании

I. некоей (и всё время подозрительно расширяющейся) совокупности видов нестареющих организмов.

II.и программы старения у ряда других видов.

5.В чём противоречие?

а) В отношении последнего (того, что у некоторых животных запрограммировано не только начало, но и форсированный финал жизни), – относительно этого спорить не приходится.

Тем более, если признавать, что в случае отмены программы само старение не отменится, только пойдёт по обычным рельсам.

б) И остаётся лишь один, но фундаментальный, пункт разногласия – возмож-

ность существования нестареющих видов.

Казалось бы, такая очевидная вещь: вот они, гидры, моллюски, морские ежи, разные рыбы и черепахи – живут по 100 с лишним лет, непрерывно растут и приносят потомство.

Но гложет червячок:

I. Как же так, все стареют, а эти – нет (при том, что «этих» – лишь несколько десятков видов на 2 миллиона всех видов), куда эволюция «смотрела»?

II. Почему то даже среди нескольких близкородственных видов один-два рекрутируется в бессмертные, а все прочие – в «обычно стареющие»? Какой в этом эволюционный смысл?

III. Почему эти «бессмертные» не связаны никакой эволюционной линией, а возникают то тут, то там отдельными сенсациями?

в) Ну хочется это как-то разумно объяснить.

6. Психологическая версия.

а) Наиболее просто объяснить феномен «нестареющих» животных другим феноменом, но уже психологического плана:

мы видим то, что хотим видеть, или то, что от нас ждут.

12

б) Почему так популярны взгляды Вейсмана? Я полагаю, что апологетов «вейсманизма» и тех, кто им жадно внимает, меньше всего волнует вопрос, стареют какиенибудь моллюски или нет. Главное – это ощущение, что старение не так уж неотврати-

мо применительно к нам самим!

А как заманчиво соответствовать этому ощущению широкой публики; приводить всё новые и новые приятные для слуха «научные данные», многозначительно намекать на имеющийся прогресс в...

в) Далеко не каждый апологет вейсманизма готов придерживаться той умеренной его версии, которую мы сейчас обсуждаем. Обычно звучит безапелляционное:

-«наука доказала, что старение запрограммировано»,

-«существует множество видов нестареющих организмов» и т.п.

И вскоре уже получается, что типичное старение свойственно чуть ли не одним млекопитающим.

7. Два замечания.

а) Конечно, кроме психологической версии, я допускаю и иное: то, что нестареющие организмы существуют. Если бы не допускал и мне было бы всё ясно, то я здесь же бы и закончил книгу.

б) Однако, прежде чем продолжить тему, хотел бы попутно заметить. Я полагаю, возможность продления жизни человека зависит, главным образом,

-не от того, является ли старение всеобщим феноменом или нет,

-а от того, можно ли ощутимо замедлить скорость старения (не пытаясь отменить его совсем) – причём, у существ, близких по сложности к человеку.

в) Так что, если даже моллюски (гидры, медузы и т.д.), действительно, не стареют, это вряд ли увеличивает наши шансы на нечто подобное. Уж очень мы, мягко говоря, разные.

8. Вперёд! К вопросу о скорости старения и к сáмому животрепещущему его аспекту – возможностям понизить эту скорость, – мы вернёмся позже (в главе 1.5).

Вернёмся мы и к вопросу о соотношении старения и эволюции (глава 2.2). Это, действительно, очень интересно: менялись ли в ходе эволюции механизмы старения?

Но это – потом. А сейчас продолжим разговор о пусть менее важной практически, но теоретически неизмеримо более фундаментальной проблеме всеобщности старения.

1.2.3.«КРЕПОСТЬ» ИМЕНИ ЭНГЕЛЬСА: СТАРЕЮТ ВСЕ

1.2.3.1. Неудача термодинамической «атаки»

1.Бескомпромиссность.

а) Почти в то же время, что и Вейсман, другой, не менее знаменитый, немец – Ф.Энгельс – категорически отверг возможность жизни, которая бы не заключала в себе

растущий “зародыш” непременной смерти (см. цитату в предисловии). Рост этого “за-

родыша”, очевидно, символизирует старение. Таким образом, все предыдущие варианты полностью исключаются.

б) Многие геронтологи пока ещё твёрдо защищают “бастион”, заложенный Энгельсом (хотя, вероятно, далеко не все из них сознают себя его последователями). И мне лично, как взращённому в тоталитарном обществе, суровая позиция Энгельса привычней и ближе.

2. На что опереться?

а) Но в отношении концепции Энгельса возникает естественный вопрос: какой закон обуславливает неизбежность старения и смерти всего живого?

15

II. А более подробно данную проблему мы обсудим с помощью концепции под странным названием «АНЕРЕМ». Она представляет собой ещё одну попытку обосновать универсальный (всеобщий) характер старения.

б) Конечно, и её обоснования тоже ничего окончательно не доказывают (доказательством самой гениальной теории может быть только надёжный эксперимент). Но

-каждый из её шести относительно спорных тезисов концентрирует внимание на очередном ключевом моменте проблемы старения,

-и их совокупность (т.е. концепция в целом), если даже и не отражает абсолютную истину, всё равно имеет широкие пределы применимости.

16

Глава 1.3 Концепция «АНЕРЕМ»

(она же амейотическая «теория» старения)

1.3.1.ШЕСТЬ ТЕЗИСОВ

1.а) Концепция концентрирует внимание на основном «субстрате» жизни и старения – геноме, – на совокупности составляющих его молекул ДНК. Т.е. в ней развиваются те представления, которые кратко прозвучали выше: о том, что возникновение жизни связано с появлением нуклеиновых кислот, а старение – с их нестабильностью.

б) Название концепции – «АНЕРЕМ» – представляет собой аббревиатуру от слов автокатализ, нестабильность, репарация, мейоз.

2.Эти слова являются ключевыми в следующих шести основных тезисах кон-

цепции.

I. Жизнь есть способ автокаталитического умножения ДНК (реже РНК) в природе.

II. Нестабильность генома – центральный элемент старения.

III. Репарация генома в митотических и в постмитотических клетках не является полной.

IV. Эффективная репарация может быть достигнута только в мейозе (или его упрощённом варианте – эндомиксисе) – при конъюгации хромосом.

V. Мейоз улучшает состояние генома только последующих поколений (нескольких у простых организмов или лишь одного у прочих организмов).

VI. Следствия – неотвратимость старения индивидуумов (особей) и относительное бессмертие вида в целом.

3.а) Если кому проще, то же самое можно назвать «амейотической «теорией» старения». Слово «теория» беру в кавычки, чтобы не противопоставлять себя 300-м другим своим предшественникам.

б) Кроме того, я ни в коей мере не претендую на авторство этой концепции (или «теории»). Многие её положения были высказаны, например, М.М.Виленчиком ещё в

1976 г.8 Но и мне тоже не раз приходилось излагать подобные взгляды 29 ,10.

Как бы то ни было, нам предстоит теперь обсудить вышеприведённые тезисы.

1.3.2.ПЕРВЫЕ ТЕЗИСЫ КОНЦЕПЦИИ

1.3.2.1.Тезис о смысле жизни

1.Смысл жизни – цепная автокаталитическая репликация ДНК.

Да, первый тезис – о биологическом смысле жизни вообще и жизни любой особи, в частности.

а) Я полагаю, вся жизнь на Земле возникла лишь из неукротимого стремления

(или неистребимой способности) нуклеиновых кислот к бесконечному самовоспроиз-

ведению.

II. Последнее представляет собой, по существу, автокатализ: продукт репликации готов выступать в качестве матрицы в новом акте репликации и во многом инициирует этот акт.

8М.М.Виленчик, «Биологические основы старения и долголетия», М.: «Знание», 1976, с.80.

9Н.Н.Мушкамбаров, «Динамика возрастных изменений в процессе сперматогенеза». Научный отчёт, М.: 1-ый ММИ им. И.М.Сеченова, 1980, 80 с.

10Н.Н.Мушкамбаров, Ю.А.Ершов, «Обратный ход биочасов?» Химия и жизнь, 1991, №7, с.37–42.

17

б) Конечно, участие специальных белков значительно ускоряет процесс.

В моей упоминавшейся книге «Метаболизм…» (см. ссылку 7) содержится гипотеза о способе появления первых ферментов в эволюции. Согласно гипотезе, это происходило ещё на добиологической стадии эволюции путём саморазвития катализаторов: а именно, путём подстройки составов формирующихся пептидов-ферментов под структуру участников (субстратов и продуктов) уже протекающих в первичном бульоне процессов. Заметим: процессов, идущих в строгом соответствии со вторым началом термодинамики!

в) I. Всё это применимо и к процессу репликации нуклеиновых кислот (ДНК) – с

тем лишь уточнением, что данный процесс подчинил себе все остальные, заставив их служить только одной цели – обеспечению максимальной скорости самовоспроизведения ДНК.

II. Так что фактически любой организм – это усовершенствованная в эволюции биомашина, предназначенная для эффективного сохранения и умножения содержащегося в ней генома (набора ДНК) с последующим эффективным же распространением его копий в окружающей среде.

2. Уточняем Энгельса.

а) Тому же Ф.Энгельсу принадлежит широко известное среди бывших советских студентов определение: “жизнь есть способ существования белковых тел”. Конечно,

определение это – очень расплывчатое, неполное; к тому же позже стало ясно, что в жизнедеятельности не менее важную роль, чем белки, играют нуклеиновые кислоты. Тем не менее, считалось, что оно отражает самую сущностную грань жизни.

б) Теперь эту грань я отразил сходной по форме, но всё же иной, фразой - пер-

вым тезисом концепции «АНЕРЕМ»: “жизнь есть способ автокаталитического умножения ДНК (реже РНК) в природе”.

3. Конкретные способы “умножения” ДНК.

а) ДНК находится в составе клеток. Поэтому увеличение количества ДНК может происходить следующими способами:

-путём полиплоидизации (увеличения содержания ДНК в самой клетке),

-путём размножения одноклеточных организмов,

-путём образования из зиготы многоклеточного организма и, наконец,

-путём размножения многоклеточных организмов.

б) Способов не так уж много, так что все они «задействованы» Природой. И, похоже, везде исходный принцип (относящийся к «умножению» ДНК) – «быстрей и больше!»

Одноклеточные организмы реализуют этот принцип путём частых делений и (нередко) полиплоидизации.

Многоклеточные организмы – главным образом, путём увеличения количества клеток в теле и численности потомства. Отсюда – «основной инстинкт», отсюда – горы тополиного пуха, покрывающего землю в начале лета; отсюда – миллионы других явлений, в общем, почти «всё-всё-всё»!

4. Мир невелик и не всегда гостеприимен.

а) Но при любом способе реализация принципа «быстрей и больше» рано или поздно наталкивается на непреодолимое ограничение – недостаток питательных ресурсов, конкуренцию (или «террор») со стороны «биомашин» с другим набором ДНК, чрезмерность массы организма, неподходящие природные условия и т.д.

б) Разнообразная гамма взаимоотношений всех этих явлений и факторов приво-

дит,

- с одной стороны, к эволюции – появлению множества новых типов «биома-

18

шин» и исчезновению каких-то прежних типов, - а с другой стороны, к относительной стабилизации (квазистационарности)

численности выживших типов «биомашин» – при том, что каждой из последних попрежнему движет всё тот же принцип: умножить свой геном как можно быстрее и больше.

5. Оценка вышесказанного.

а) I. Конечно, всё это достаточно тривиально и вполне лежит в русле традиционного дарвинизма.

II. Кроме того, из тезиса о «смысле жизни» не следует неизбежность старения. Последующие тезисы концепции «АНЕРЕМ», перечисленные в п.1.3.1, объясняют старение и сами по себе – без учёта «страсти» ДНК к самовоспроизведению.

б) И всё-таки я счёл необходимым начать именно с этого момента – тривиального и излишнего.

Во-первых, потому, что он связывает процесс старения с зарождением жизни. Во-вторых, потому, что данный тезис несколько смещает акцент в интерпрета-

ции движущей силы и механизма этого сáмого зарождения жизни.

И, в-третьих, потому, что он ещё более повышает (если только это возможно) роль и значимость того, что является, как уже было сказано, основным субстратом старения на молекулярно-клеточном уровне.

1.3.2.2. Тезис о превратностях судьбы (ДНК)

Тезис II: «Нестабильность генома – центральный элемент старения».

1. «Броня крепка…»

а) Особи большинства видов организмов представляют собой даже не просто «биомашины», а «бронебиомашины» – так основательно защищён в них «мозг» клеток

–генóм. Вокруг ДНК – хромосомные белки,

-затем у бактерий – плазмолемма и клеточная стенка,

-у эукариот – двухмембранная ядерная или митохондриальная оболочка (соответственно, для ядерной и митохондриальной ДНК) и плазмолемма, а если это растения – то ещё и клеточная стенка.

б) Клетки внутренних органов защищены вдобавок покровными тканями; особенно покойно должно было бы быть «мозгу» клеток настоящего мозга – за мощными стенками черепной коробки и позвоночного столба.

2. Кругом – враги.

а) Однако даже укрытые от многих внешних воздействий (хотя от иных – типа проникающей радиации – ничего из перечисленного не спасёт), молекулы ДНК имеют немало внутренних врагов – активные формы кислорода (АФК), активные формы азота (АФА), свободные радикалы (помимо тех двух, которые относятся к АФК), ло-

кальные флуктуации тепловой энергии и т.д.

Численность каждой группы этих врагов, естественно, возрастает при сильных внешних воздействиях (например, при том же облучении). Но образуются они и во время внешнего «штиля».

б) I. Так, АФК (супероксидный радикал О2-·, пероксид водорода Н2О2, гидрок-

сильный радикал ОН·) представляют собой последовательные продукты поэлектронного восстановления кислорода в ходе тканевого дыхания.

II. В принципе, они должны в конце дыхательной цепи (системы белков – переносчиков электронов, отнятых у окисляемых веществ) благопристойно превращаться друг в друга, что в итоге приводит к преобразованию исходного кислорода в воду.

III. Но молекулярная непосредственность нередко нарушает благопристойность,

19

заставляя АФК выскакивать за пределы положенной зоны их пребывания и угрожать окружающим структурам, включая ДНК.

в) I. Что касается АФА, то к ним прежде всего относится нормальный продукт – оксид азота NO, – образуемый во многих клетках, в т.ч. в нервных, как специальный посланник для передачи определённых сигналов. Выполнив свою миссию, он быстро окисляется до нитритов и нитратов, которые выводятся из организма.

II. Но бывает, что оксида азота образуется в клетке так много, что избыток нитритов и нитратов, не успевая покидать клетку, превращается в откровенных «бандитов»

- нитрозосоединения – заклятых врагов ДНК.

III. А некоторые излишние молекулы NO скатываются на опасную дорогу ещё быстрей – так и не перейдя в нитриты, сразу взаимодействуют с супероксидным ради-

калом, образуя окислительного «монстра» – пероксинитрит (O=N–O–O-)

3. Первый патруль.

а) Такие внештатные ситуации во многом давно «просчитаны» эволюцией, и для их устранения в клетке созданы своего рода «органы внутренних дел», в том числе ан-

тиоксидантная система. Это совокупность ферментов, превращающих О2-· в Н2О2

(супероксиддисмутаза, или СОД), а Н2О2 – в воду (каталаза, пероксидаза).

К сожалению, нет никакой «узды» на последний из АФК – ОН·, поэтому он опасней прочих.

б) Защита же от АФА, видимо, сводится прежде всего к регуляции активности ферментов, образующих NO.

4. “На каждую броню найдётся свой снаряд”.

а) Да, несмотря на все меры предосторожности, внутренние и внешние агенты всё же постоянно находят щели в обороне генома, добираются до цепей ДНК и чуть ли не с фанатизмом наносят им разнообразные повреждения.

б) Среди последних регистрируются следующие:

-выщепление азотистых оснований (особенно пуриновых) из нуклеотидов ДНК,

-модификация оснований (замена аминогруппы на гидроксильную),

-сшивка двух соседствующих в цепи тиминовых оснований ковалентной связью,

-сшивка двух цепей ДНК ковалентной связью,

-разрывы цепей ДНК.

Всё это искажает или просто делает недоступной генетическую информацию ДНК, равно как нарушает функцию и некодирующих отделов ДНК.

в) Причём, некоторые, казалось бы, малозначительные повреждения опасны тем, что могут инициировать появление других – более серьёзных.

Например, если в одной из цепей ДНК произошла модификация какого-то основания, то при репликации ДНК в этом месте в дочернюю цепь с большой вероятностью включится “не тот” нуклеотид, что приведёт к образованию и закреплению точечной

мутации.

5. Слово о мтДНК. Добавим, что может повреждаться не только ядерная, но и митохондриальная ДНК.

а) Интересно, что при болезни Паркинсона в нейронах чёрного ядра определённые митохондриальные гены (цитохромоксидазы, ДНК-полимеразы) особенно подвержены воздействиям вышеозначенных факторов, отчего в одном или обоих указанных генах многих нейронов ядрá появляются соматические мутации типа делеции.

Это – одна из причин гибели нервных клеток.

б) Но повышенная уязвимость данных генов обусловлена наличием в геноме другой мутации, приобретённой по наследству. Она локализуется в определённой последовательности нукл. пар митохондриальной ДНК.