6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Группы крови человека

CeS (Rh42)

В 1980 г. Moulds и соавт. [493] описали антитела, которые реагировали с эритроцитами Cde S, но не реагировали с эритроцитами Cde, а также с эритроцитамиVS (e S) + и V (ce S) +, не содержавшими антигена С.

Антитела получили название анти-Ce S по аналогии с анти-Се, поскольку реагировали с антигеном Ce S, но не связывались с антигенами С и e S, представленными в эритроцитах по отдельности.

ГаплотипCdeS,кодирующийвыработкуантигенаCe S,встречаетсяунегров[546, 574,575,639],вчастностиунегровбанту[730,731].Убелыхонредок,≈1 %.

Тот факт, что эритроциты негров Cde / cde реагировали не со всеми сыворотками анти-С, сразу же привлек к себе внимание. В 1959-1960 гг. Sturgeon и соавт. [639, 642] установили, что эритроциты большинства негров Cde / cde реагируют с анти-С, но не реагируют, вопреки ожиданиям, с сывороткой анти-Се.

Zoutendyk и Teodorsuk [730, 731] наблюдали такие же необычные Cde / cde-

генотипы у представителей южно-африканской народности банту, тестируя их эритроциты сыворотками анти-С и анти-Се.

Поскольку новый фенотип был выявлен среди лиц r' (Cde), соответствующий ему генный комплекс обозначили как r'S (CdeS).

CdeS-гаплотип отличается от Cde-гаплотипа тем, что производит антиген e S вместо антигена е, хотя частичная продукция антигена е этим гаплотипом сохранена. Напомним, что антиген e S не реагирует с анти-е-антителами­ , а антиген е не дает реакции с анти-e S-антителами. Таким образом, антиген e S отличается от антигена е. Этим и объяснялось отсутствие агглютинации эритроцитов Cde S сыворотками анти-Се.

Далее выяснилось, что гаплотип CdeS производит антигены f (се) [546, 574, 575, 639] и C G [373], но, как уже упоминалось, не производит антигена rhi (Се). Об этом свидетельствуют эксперименты, показавшие, что эритроциты CdeS / cde, имеющие цис-антигены с и е, а также эритроциты CdeS / cDE, не имеющие цис- антигенов с и е, реагируют с сывороткой анти-f (се), дают слабые реакции с сывороткой анти-е [575] и анти-G [373], но вместе с тем не реагируют с сывороткой анти-Се.

Rosenfield и соавт. [574] отметили, что эритроциты лиц CdeS / CDe реагируют с анти-с-сыворотками, что указывает на способность гаплотипа CdeS экспрессировать определенное количество антигена hr' (с).

Лица Cde S содержат необычную форму антигена С, реагирующую не со всеми сыворотками анти-С, и не содержат антигена rhi (Ce), вследствие чего могут продуцировать антитела анти-С и анти-rhi (Ce) [572, 639].

Некоторые авторы полагают, что анти-Сe S-антитела в действительности имеют специфичность анти-C Ge S, так как эритроциты Cde S, с которыми они реагируют, несут больше антигена C G, чем антигена С. Это указывает на возможное происхождение антигена Ce S от гена RHD, а не от RHCE. В действительности фенотип Cde S является продуктом гибридного гена Cde S,

241

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

одна половина которого состоит из экзонов RHD-гена, а другая – из экзонов

RHCE-гена (см. рис. 4.8).

Антитела анти-Ce S отличаются от анти-С, анти-е, анти-Се, анти-e S и других известных Rh-антител, что позволило сделать вывод о существовании еще одного антигена в системе Rh, получившего обозначение Rh42.

Антиген Ce S (Rh42)обнаруживают у лиц с гаплотипомCdeS и CDeS, в основном у негроидов.

Мнения исследователей относительно обозначения гаплотипа Cde S (как и CDeS) разделились. Одни авторы полагали, что гаплотип, продуцирующий необычную форму антигена С и антиген с, представляет собой CcdeS [544]. Другие предложили обозначать этот гаплотип как cdeSCG, подчеркивая тем самым, что антиген C G отличается от антигена С [373].

Определенную ясность в неразрешимую серологическими методами ситуацию внесли молекулярно-генетические исследования Blunt, Daniels, Carritt [174], которые показали, что лица, имеющие гаплотип CdeS и по существу относящиеся к Rh −, содержат экзоны 1, 2, 8, 9 и 10, характерные для гена RHD. Более того, авторы не обнаружили экзона, который мог бы кодировать антиген С. На этом основании высказано предположение, что атипичный антиген С, или C G, у лиц с гаплотипом CdeS может являться продуктом оставшейся части гена RHD, подвергшегося неполной делеции.

Как уже указывалось, эритроциты Cde S, так же как CDe S, не содержат антигена rhi (Се), но имеют антиген f (се). Однако эта особенность присуща только негроидам. У европеоидов, наоборот, эритроциты CDe S имеют rhi (Се)-антиген, но не содержат f (се)-антигена.

Се-like

Svoboda и соавт. [647] в 1981 г. обнаружили антитела, напоминающие по специфичности анти-Се и анти-Сe S. Выявляемый с их помощью антиген получил наименование rhi-like и номер Rh41. Антитела анти-Rh41 ведут себя как анти-rhi (Се) в реакциях с эритроцитами лиц Cde / cde, однако по по разному реагируют с эритроцитами C WС GсDefrhi и C WСсDefrhi.

Описаны единичные случаи антител анти-Се-like (анти-Rh41). Антитела анти-Сe S (анти-Rh42) также описаны в единичных случаях. По сравнению с этими двумя специфичностями анти-Се-антитела встречаются значительно чаще, и новые случаи обнаружения этих антител уже не привлекают столь пристального внимания как в 70–80-е годы.

242

Фенотипы делеций

Встречаются люди, эритроциты которых не содержат одного, нескольких или всех антигенов Rh или содержат их в редуцированном количестве. До 1980- х годов, когда методы молекулярно-генетического анализа еще не были доступны как сегодня, отсутствие антигенов объясняли выпадением (делецией) соответствующего генетического материала и относили к группе аномалий, получивших название «фенотипы делеций».

Термин не совсем точный, поскольку молекулярные исследования последующих лет показали, что генетический материал у таких людей нередко присутствует, однако не продуцирует Rh-полипептиды.

Отсутствие или слабую выраженность антигенов Rh объясняли также особенностями функционирования гибридных генов, в которых часть экзонов гена D заменена экзонами гена СЕ, и наоборот.

Тем не менее понятие «фенотипы (гаплотипы) делеций» удобно, поскольку объединяет в себе все формы выпадения или редукции Rh-антигенов, которые, несмотря на разное происхождение, имеют одинаковое фенотипическое проявление, то есть не выявляются или слабо выявляются серологическими методами.

Известны следующие фенотипы делеций: −D − [551], D** [236, 243], DC W −

[327], Dc − или Dc(e) [649], D IV(C) − [593], Rhnull [346, 347, 689]. Скобками выде-

ляют слабовыявляемые антигены: (е), (С) и т. д. Знак минус означает отсутствие в эритроцитах только антигенов C, c, E и e, но не других Rh-антигенов как ча-

сто встречающихся – Rh total (Rh29), Hr B (Bastiaan, Rh34), Rh39, выявляемых аутоантителами, Nou (Rh44), Sec (Rh46), Dav (Rh47), MAR (Rh51), так и редко встречающихся – C W, Go a, Evans, Tar и др. (табл. 4.22), которые могут присутствовать в этих эритроцитах.

Описано более 70 семей, члены которых были гомо- и гетерозиготными по упомянутым делециям [374, 544]. Чаще такие фенотипы встречались в семьях, где родители были близкими родственниками. Race, Sanger [544] собрали сведения о 23 лицах −D −/ −D −, у 20 из них родители состояли в родстве.

Выпадение антигенов обнаруживали при выяснении причин ПТО и ГБН. Лица с фенотипом делеций легко вырабатывают резус-антитела к недостающим у них Rh-антигенам, что и служило причиной осложнений.

Антитела у лиц с Rh-делециями отличаются от резус-антител, обнаруживаемых у резус-отрицательных людей, своей необычностью. Именно в сыворотках этих людей найдены антитела анти-Hro, анти-Hr, анти-Hr B,анти-Nou, анти-Dav и другие, позволившие открыть одноименные антигены. Обычные люди (без Rh-делеций), как правило, содержат все перечисленные часто встречающиеся антигены и не могут вырабатывать к ним антитела.

Многие образцы эритроцитов, относящиеся к фенотипам делеций, за исключением Rhnull, содержат антигены D, G, Rh total и Rh39 (табл. 4.22).

243

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Примечание.Реакция:+положительная,−отрицательная,( + )слабоположительная.

−D −

Первый из выявленных фенотипов делеций ( −D −) обнаружили Race, Sanger и Selwyn в 1951 г. Затем были описаны другие случаи гомо- и гетерозигот −D − [149, 229, 480, 502, 556, 592, 725]. Последний случай опубликован в 1991 г. Moores и соавт. (Humen Hered., 1991, V. 41, P. 295).

Эритроциты −D − не содержат антигенов С, с, Е и е. При этом антигены D, G, Rh total и Rh39 сильно выражены; часто встречающиеся антигены: Hro, Nou, Dav и др. – отсутствуют (см. табл. 4.22).

244

В России фенотип −D − обнаружен в 1985 г. В.А. Мороковым [82] и подробно исследован Т.М. Пискуновой с соавт. [87]. Описанный случай представляет собой классический пример фенотипа −D −.

Наблюдение. Беременная З., 35 лет, В(III) Rh +, диагноз – неразвивающаяся беременность 24 недели. В анамнезе 1 гемотрансфузия и 6 беременностей, из которых первые 2 закончились рождением здоровых детей, 3-я и 4-я – искусственным прерыванием, 5-я – внутриутробной гибелью плода, 6-я беременность, неразвивающаяся,

послужила показанием к экстирпации матки. Эритроциты З. содержали антиген D, но не содержали антигенов C, c, E, e и C W.

Бабушка, отец и мать З. имели гаплотип −D − в гетерозиготном варианте. Всего в семье обнаружено 3 гомозиготы и 6 гетерозигот −D − (рис. 4.10).

Рис. 4.10. Распределение гаплотипа −D− в семье З.

Эритроциты гетеро- и гомозигот −D − проявляли необычайно высокие агглютинабельные свойства. Титр сывороток анти-D при титровании этими эритроцитами соответствовал 1 : 256–1 : 1024, в то время как с эритроцитами доноров контрольной группы титр антител не превышал 1 : 64 (табл. 4.23). Наиболее выраженная агглютинабельность эритроцитов отмечена у гомозигот −D −/ −D −. Результаты этих экспериментов совпадают с данными других авторов, свидетельствующими о том, что эритроциты −D − содер- жатповышенноеколичествоD-несущихполипептидов(см.ЭкспрессияантигенаD).

Сыворотка З. реагировала со всеми образцами стандартных эритроцитов независимо от сочетания Rh-антигенов, поэтому подобрать ей совместимую кровь среди доноров оказалось невозможным. С собственными эритроцитами и эритроцитами одного из братьев и одной из сестер сыворотка З. не реагировала.

Вметоде солевой агглютинации положительный результат наблюдали только

сэритроцитами, содержащими антиген С, что указывало на присутствие в сыворотке полных анти-С-антител.

245

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Таблица 4.23

Реагирование −D − эритроцитов членов семьи З. с сывороткой анти-D

Учитывая отсутствие в эритроцитах больной четырех других, типичных для системы резус минорных антигенов, авторы предположили, что сыворотка З. содержит полиспецифические антирезус-антитела, выработка которых могла быть индуцирована многократными беременностями. Исследование крови мужа показало, что его фенотип CcDee мог соответствовать генотипу CDe / cde, CDe / CDe или cDe / Cde, следовательно, генотипы детей З. могли быть −D −/ cde,  −D −/CDe или −D −/Cde, что с большой степенью вероятности могло привести к иммунизации женщины факторами С, с и е. Имеющаяся в анамнезе З. гемотрансфузия давала основание подозревать аллосенсибилизацию к антигену Е. Пробы с дифференциальной адсорбцией позволили идентифицировать антитела, содержащиеся в сыворотке З., как анти-С полные с титром 1 : 256, неполные анти-с с титром 1 : 2048 и неполные анти-е с титром 1 : 128.

Резюмируя описанное В.А. Мороковым наблюдение, уместно подчеркнуть, что антитела к минорным антигенам С, с и е встречаются относительно редко и имеют низкий титр. На этом фоне способность продуцировать антитела одновременно к обоим антитетичным антигенам – С и с – и к антигену е (hr") в столь высоком титре подчеркивает особый иммунологический статус гомозигот −D −/ −D −, характеризующийся повышенной чувствительностью к недостающим факторам Rh, которые являются для них сильным иммуногеном.

*D*

Эритроциты *D* обнаружены Contreras и соавт. [237]. Они содержат повышенное количество антигена D и в серологических реакциях проявляют себя подобно эритроцитам −D −, однако в отличие от последних содержат антигены Evans (Rh37) и Dav (Rh47). Особенности фенотипа *D*, отличающие его от других фенотипов делеций, представлены в табл. 4.22.

246

Фенотип *D*, как и другие фенотипы Rh-делеций, не содержит общих, широко распространенных Rh-антигенов, присущих нормальному Rh-комп­ лексу (Hro, Hr B, Sec и MAR), а также большинства редких Rh-антигенов

(Go a,Tar, FPTT и др.).

Миссис Helen Dav, у которой были найдены эритроциты *D*, имела антитела, реагирующие с некоторыми образцами эритроцитов от лиц с Rh-делециями­ , а ее эритроциты реагировали с некоторыми сыворотками от указанных лиц. Анализ особенностей реагирования эритроцитов миссис Dav привел к открытию одноименного антигена (см. Dav).

DCW −

Эритроциты DC W −, описанные в 1957 г. Gunson, Donohue [327], характери-

зуются наличием антигена G и отсутствием большинства часто встречающихся антигенов Rh-комплекса (см. табл. 4.22). Антигены С, с, Е и е также отсутствуют, на что указывает знак минус в обозначении фенотипа. Как было показано Tippett [657], антиген C W в эритроцитах DC W − выражен слабее, чем в эритроцитах с нормальным фенотипом DCC We.

Dc −

Первое сообщение о фенотипе, обозначенном Dc −, относится к 1960 г. (Tate и соавт. [649]), затем появились другие публикации [258, 440, 724]. Как было установлено, эритроциты Dc − не содержат антигенов С, Е и е, но отличаются большой вариабельностью в отношении количества антигена с (hr'). Так, по данным Yamaguchi и соавт. [724], экспрессия антигена с (hr') на эритроцитах Dc − снижена, антиген f на них отсутствует.

Tate и соавт. [649] нашли, что, несмотря на ослабленный антиген с (hr') и отсутствие антигена e (hr"), эритроциты Dc − содержат антиген f, но в ослабленной форме. Отдельные образцы эритроцитов Dc −, содержали некоторое количество антигена e (hr"). Такой фенотип более соответствовал написанию Dc(e), т. е. Dc со слабым e (hr"), или Dc((e)), т. е. Dc с исчезающим количе-

ством e (hr").

Leyshon и соавт. [440] привели данные о нормальной выраженности антигена с (hr') и f (се) на эритроцитах Dc −. Однако Spielman и соавт. [Vox Sang., 1974, V. 27, P. 473] описали случай ГБН, вызванный анти-f-антителами, у женщины, которая имела генотип CDe / Dc-, что вступает в противоречие с данными

Leyshon и соавт.

Многие авторы сходятся во мнении, что количество антигена D в эритроцитах Dc − выше, чем в обычных эритроцитах D +.

Tessel и соавт. [650] описали фенотип Dc − негра и негритянки, не связанных родством. Эритроциты мистера J.W. содержали повышенное количество антигена D, уменьшенную по сравнению с нормой дозу антигенов с (hr') и f, а также слабый антиген e (hr"). Эритроциты миссис F.J.

247

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

содержали повышенное количество антигена D, уменьшенную дозу антигена с (hr'), но не содержали антигенов f и e (hr"). Эритроциты мистера J.W. реагировали с антителами анти-Hro / Hr, имевшимися в сыворотке крови миссис F.J. и двух гомозигот −D −/ −D −, а также с двумя из трех сывороток анти-nl. Эритроциты миссис F.J. не реагировали с сыворотками анти-Hro / Hr и анти-nl. Авторы пришли к выводу, что ген Dc − гетерогенен и может кодировать 2 фенотипа Dc −, один из которых содержит антиген f, трудновыявляемый антиген е, антигены Hro и Hr, а другой фенотип Dc − не содержит перечисленных антигенов.

DIV (C) −

В1969 г. группой исследователей [593], включая классиков современной иммуносерологии Sanger, Tippett и Salmon, был описан единственный известный до настоящего времени человек с генотипом DIV(C) −/DIV(C) −. Людей, гетерозиготных по гаплотипу DIV(C) − обнаружено несколько. Гаплотип DIV(C) − производит парциальный антиген D категории IVa, антиген G и значительно уменьшенное количество антигена С.

Вгомо- и гетерозиготном варианте генный комплекс DIV(C) − обеспечивает

экспрессию редко встречающихся антигенов: Go a (Rh30) [593], Ro Har (Rh33), Riv (Rh45) и FPTT (Rh50) [257], а также часто встречающихся Rh-антигенов: Rh total (Rh29), Rh ауто-С-подобный (Rh39), Dav (Rh47) и Nou (Rh44), которые не ко-

дируются другими гаплотипами Rh-делеций (см. табл. 4.22).

Антиген Nou был впервые обнаружен на эритроцитах гомо- и гетерозигот

DIV(C) − (см. Nou).

Хотя эритроциты D IV(C) − лишены антигена е (hr"), 3 из 10 сывороток анти-е давали реакции с этими эритроцитами, что указывает на продукцию некоторого количества антигена е (hr") или Се (rhi) гаплотипом DIV(C) −.

Rhnull

Среди упомянутых выше фенотипов делеций ( −D −, Dc −, D IV(C) − и DC W −), при которых наблюдается выпадение 2 антигенов и более, фенотип Rhnull занимает особое место. Он отличается отсутствием всех антигенов системы Rh-Hr, а также антигенов системы LW и Duffy, кодируемых генами, близко расположенными к локусу RH.

О первой находке необычного генотипа −  −  −/ −  −  − у аборигенки Австралии сообщили в 1961 г. Vos и соавт. [689]. В 1964 г. такой же генотип описали Levine и соавт. [428] у белой американки. Двумя годами позже, в 1966 г., Ishimori, Hasekura [371] нашли нулевой Rh-фенотип у японского мальчика.

248

Примечание. Р – регуляторный тип Rhnull , А – аморфный, нд – нет данных, * лица Rhnull , в крови которых обнаружены антиэритроцитарные антитела.

По данным Race и Sanger [544], к 1975 г. было описано более 20 лиц Rhnull из 14 семей, отличавшихся расовой принадлежностью(табл. 4.24). К этой сводке

можно добавить 11 случаев Rhnull, приведенных Daniels [244].

Issitt иAnstee [374] насчитали 33 случая Rhnull, 1 из которых обнаружен ими. Фенотип Rhnull у лиц, внесенных в табл. 4.24, диагностирован при различных обстоятельствах. В 1-м случае он был обнаружен при проведении популяционных исследований у австралийских аборигенов. В других случаях (2, 4, 6, 8, 10, 11 и 12-м) – при выяснении специфичности антител, в том числе у больных тяжелой формой гемолитической анемии (8, 11 и 12-м), а также при обследовании до-

норов, рожениц, новорожденных (3, 5, 7, 9, 13 и 14-м).

249

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Родственники носителей Rhnull в некоторых случаях также имели нулевой фенотип или сниженную экспрессию Rh-антигенов.

По сводке Daniels [244], из 11 лиц, имевших дефицит Rh-антигенов, 8 были детьми от близкородственных браков. Из общего числа обследованных 6 человек японцы.

Относительно большое число лиц Rhnull среди японцев обусловлено, скорее всего, не тем, что в этой популяции высокая частота указанного фенотипа, а проведением широких популяционно-скрининговых исследований, в процессе которых возможно выявить людей со столь редким фенотипом.

Обозначение – – – / – – –, использованное Vos и Levine с соавторами [428, 689], было признано неточным, поскольку означает отсутствие генетического материала у носителей этого фенотипа. В действительности гены RH у таких людей часто присутствуют, но не проявляют себя фенотипически. По предложению Ceppellini фенотип с отсутствием Rh-антигенов получил название Rhnull. Обозначение – – – / – – – сохранилось для описания гена r=, который, как позднее выяснилось, представляет собой молчащий (не производящий продукта) аллель локуса RH.

Регуляторный и аморфный тип Rhnull

Различают 2 типа Rhnull: регуляторный (супрессорный) и аморфный (отсутствие генетического материала).

Регуляторный тип формируется в результате взаимодействия генов RH, производящих соответствующие полипептиды, и генов X1r, XOr, которые управляют функцией локуса RH. Ген X 1r (доминантный) запускает нормальную продукцию Rh-полипептидов, а его редкий аллель XOr (рецессивный) блокирует их синтез.

Ген X1r широко распространен, поэтому большинство людей являются гомозиготами – X1r / X1r. При таком генотипе унаследованные от родителей гены RН функционируют нормально. При гетерозиготном варианте ( X 1r / XOr) экспрессия антигенов, по данным одних авторов, не нарушена [331, 532], по данным других – снижена [353].

У людей, гомозиготных по супрессорному гену, X Or / XOr, присутствующие RН-гены не функционируют. На рис. 4.11 представлен пример наследования ре-

гуляторного типа Rhnull.

Аморфный тип Rhnull обусловлен отсутствием генетического материала, кодирующего продукцию Rh-полипептидов, по-видимому, вследствие делеции.

Получены данные, которые можно трактовать в пользу существования молчащего гена r= [371]. Пример наследования аморфного типа Rhnull представлен на рисунке 4.12. Родители пробандов – сибсы. Их фенотипы cDe и CDe создают видимость гомозиготности по генам с и С.

Судя по фенотипу детей, оба родителя были гетерозиготами: один, вероятно, cDe / r=, второй – CDe / r=. Двое детей имели одинаковый генотип r=/r=. Трое

250