2.3. Лечение миокардитов

Лечение миокардитов является сложной задачей. До настоящего времени нет единых подходов к выработке общих принципов оказания помощи больным миокардитами. Практически нет результатов многоцентровых, плацебо - контролируемых исследований об эффективности того или иного препарата.

Немедикаментозное лечение включает:

• гипоаллергенную диету. Показаны молочные продукты - кефир, сметана, творог, овощи - морковь, тыква, брюква, фрукты - печенные яблоки, груши, сливы, крупы, мясо - говядина, крольчатина;

• соблюдение двигательного режима – постельного или полупостельного (в зависимости от распространенности и тяжести воспалительного процесса в миокарде).

Основу медикаментозной терапии составляет устранение влияния инфекционного или неинфекционного агента.

Патогенетическое лечение направлено на подавление воспалительных, аутоиммунных, аллергических реакций, образования провоспалительных биологически активных веществ, восстановление и поддержание гемодинамики, воздействие на метаболизм миокарда.

Если установлена связь миокардита с инфекцией и имеются ее признаки, основу лечения составляют антибактериальные препараты, которые назначаются в течение 10—15 дней. Выбор препарата зависит вида диагностированной инфекции.

При отсутствии данных о перенесенной инфекции, хронической очаговой инфекции и достоверных признаках воспале­ния, аллергических реакций, нарушений иммунитета основу тера­пии составляют противовоспалительные средства: аминохинолиновые препараты, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а в тяжелых случаях — глюкокортикоидные гормоны. Однако необходимо еще раз подчеркнуть, что результатов, оценивающих эффективность этих препаратов при лечении миокардитов по данным мета-анализа или многоцентровых исследований нет.

Аминохинолиновые препараты – группа лекарственных средств, оказывающих ряд влияний на патологический процесс. К ним относятся:

• противовоспалительное,

• иммуномодулирующее,

• антиоксидантное,

• антимикробное,

• антипролиферативное,

• антиагрегантное,

• гиполипидемическое

• гипогликемическое

Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие связано с нарушением продукции цитокинов и других медиаторов воспаления, подавлением синтеза аутоантител. Кроме этого, стабилизация мембран лизосом приводит к ингибированию высвобождения протеолитических ферментов.

К аминохинолиновым препаратам относятся гидроксихлорохин (плаквенил), хлорохин (делагил). Схемы назначения стандартны. В течение первых недель заболевания суточная доза плаквенила составляет 400 мг в 2 приема, делагила – 500 мг в 2 приема, в последующем переходят на однократный прием препаратов в дозе плаквенила – 200 мг, делагила – 250 мг в сутки.

Побочные эффекты – хлорохиновая ретинопатия (требует консультации окулиста), гастралгии, фотодерматиты, в некоторых случаях – лейкопения.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) - большая группа лекарственных препа­ратов, производных различных химических веществ, объединен­ных рядом общих характеристик. Эффекты НПВС характеризуются:

• нес­пецифичностью противовоспалительного действия;

• сочетанием противовоспалительного, жаропонижающего и обезболивающего эффектов;

• блокированием биосинтеза простагландинов, лежащим в основе противовоспалительного действия;

• торможением агре­гации тромбоцитов;

• иммуносупрссивным действием.

Наряду с основным механизмом действия, связанным с подавлением образования простагландинов за счет ингибирования каскада арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути в настоящее время выявлены дополнительные механизмы притивовоспалительных и иммуносупрессивных эффектов НПВП. К ним относятся:

• торможене перекисного окисления липидов;

• стабилизация мембран лизосом;

• уменьшение образования АТФ;

• торможение агрегации нейтрофилов;

• троможение продукции РФ;

• нарушение проведения болевых импульсов в спинном мозге

• нарушение образования протеогликанов – структурных компонентов основного вещества соединительной ткани.

По химической структуре выделяют следующие группы НПВС:

1) производные салициловой кислоты — ацетилсалициловая кис­лота, натрия салицилат, холин-магния трисалицилат, салициламид, бенорилат;

2) производные пиразолона — анальгин, фенилбутазон (бутадион), оксифенбутазон, фенпразон;

3) производные индол - и инденуксусной кислот — индометацин (метиндол, индоцид), сулиндак, толметин (толектин);

4) производные фенилуксусной кис­лоты — диклофенак (вольтарен, ортофен, диклоберл), алклофенак, фенклофенак;

5) производные пропионовой кислоты — ибупрофен (бруфен), кетопрофен, фенопрофен, флурбипрофен, напроксен (напро­син);

6) производные антраниловой кислоты—флуфенамовая кис­лота (арлеф), мефенамовая кислота (понстан, понсил), толфенамовая кислота (клотан), нифлуминовая кислота (актол);

7) оксикамы — пироксикам, теноксикам.

Противовоспалительное действие НПВС основанное на уменьше­нии проницаемости капилляров, стабилизации лизосом, торможе­нии выработки макроэргов, синтеза медиаторов воспале­ния, модификации субстрата воспаления, цитостатическом эффек­те, позволяет воздействовать на все фазы воспалительного про­цесса — альтерацию, экссудацию и пролиферацию. Однако выра­женность противовоспалительного, обезболивающего и жаропо­нижающего действия НПВС неоднозначна.

Для практической ра­боты удобна клиническая классификация НПВС, в соответствии с которой выделяют:

1) препараты, обладающие анальгетическим и слабым противовоспалительным действием, — парацетамол;

2) препараты, обладающие анальгетическим и умеренно выраженным противовоспалительным действием — производные пропио­новой кислоты;

3) препараты, обладающие анальгетическим и зна­чительным противовоспалительным действием, — производные салициловой кислоты, пиразолона, индол -, инден- и фенилуксус­ной кислот, оксикамы.

Ацетилсалициловая кислота широко используется в клиничес­кой практике. Суточная доза составляет 2—4 г. В последние годы создано много новых лекарственных форм, уменьшающих раздра­жающее действие салицилатов на желудок: забуференные, раство­римые, имеющие покрытие. Однако, несмотря на определенные меры профилактики, при приеме салицилатов могут возникать по­бочные действия. При приеме больших доз может развиться салицилизм, проявляющийся звоном в ушах, снижением слуха, голо­вокружением, головной болью, нарушением ориентации. Наруше­ния со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются изжо­гой, дискомфортом в эпигастрии, рвотой. На слизистой желудка могут появляться эрозии, возможны кровотечения, которые обус­ловлены как местным повреждающим действием салицилатов на слизистую желудка, так и общим действием препарата на агрега­цию тромбоцитов.

Производные пиразолона из-за высокой токсичности и выра­женных побочных эффектов применяются ограниченно.

Производные индол- и инденуксусной кислот нашли широкое применение в клинической практике.

Индометацин назначается в суточной дозе 75—100 мг в 2— 3 приема, при использовании свечей суточная доза 100—200 мг назначается 1—2 раза, пролонгированные формы в дозе 75 мг наз­начаются 1—2 раза в сутки. Препарат рекомендуется назначать в начальной дозе 25—50 мг, постепенно увеличивая ее до терапев­тической в течение 2—5 дней. Из побочных действий наиболее час­то встречаются признаки поражения желудочно-кишечного тракта, ЦНС — головная боль, головокружение, обморочные состояния, сонливость, нарушение ориентации, ухудшение функции почек, проходящее после отмены индометацина, повышенная чувстви­тельность к препарату, проявляющаяся крапивницей, кожным зу­дом, отеком Квинке, астматическими приступами, возможны по­мутнение роговицы, изменение полей зрения.

Сулиндак — инденовое производное индометацина, сходен с ним по механизму действия, но лишен некоторых побочных эф­фектов, в частности отрицательного влияния на почечный кровоток. Назначается в суточной дозе 100—200 мг 2 раза в день.

Диклофенак (вольтарен, ортофен, диклоберл) — по противовоспалитель­ному действию не уступает индометацину, но побочные явления менее выражены. Выпускается в таблетках, покрытых защитной оболочкой, по 25 мг, капсулах по 100 мг. Назначается в начальной суточной дозе 25— 50 мг, постепенно ее увеличивают до 100—150 мг.

Пироксикам—производное оксикама, по противовоспалитель­ному действию и побочным эффектам близок к индометацину. Применяется в суточной дозе 30 мг в 1—2 приема.

Изучение механизмов противовоспалительного действия НПВС, связанного с блокадой циклооксигеназы (ЦОГ), ключевого фермента каскада арахидоновой кислоты – каскада синтеза простагландинов, являющихся медиаторами воспалительных реакций, открытие изоферментов ЦОГ-1, ЦОГ-2, ЦОГ-3 позволило создать новую классификацию НПВП и по-новому подойти к проблеме побочных эффектов данной группы препаратов. Воздействуя на ЦОГ-1 , НПВП подавляют образование простагландинов в желудке (желудочная цитопротекция), почках (состояние почечного кровотока), тромбоцитах (подавление агрегации тромбоцитов). Подавление активности ЦОГ-2 приводит к развитию противовоспалительных эффектов. Особенности влияния НПС на метаболизм ПГ представлены на рисунке 2.

Рис. 2 Простагландинзависимые механизмы действия НПВП

Современная классификация НПВП основана на особенностях действия препарата на изоферменты ЦОГ и включает следующие группы лекарственных средств:

1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 – низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (75 – 125 мг)

2. Классические НПВП – ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

3. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 - мелоксикам, нимесулид

4. Высокоселективные (специфические) ингибиторы ЦОГ-2 - коксибы: целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб.

Появление новых групп лекарственных средств, выявление особенностей их действия привело к созданию новых подходов к оценке побочных действий этих препаратов. В настоящее время основные побочные эффекты НПВП можно объединить в несколько групп.

Наиболее частым осложнением классических НПВП и в меньшей степени селективных ингибиторов ЦОГ-2 является НПВП- гастропатия, для которой характерно поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта с развитием язв, кровотечений, перфораций. Частота этого осложнения составляет 1 % у пациентов, принимающих препараты в течение 3-6 месяцев, 2-4 % у больных, принимающих препараты в течение года.

К факторам риска развития НПВП – гастропатии относятся:

• Пожилой возраст

• Наличие в анамнезе язвы желудка, желудочно-кишечного кровотечения, мелены

• Длительная терапия НПВП в высоких дозах

• Одновременный прием 2-3 препаратов одной группы.

Клинические особенности НПВП – гастропатии проявляются характерным поражением преимущественно антрального отдела желудка (гиперемия слизистой, кровоизлияния, эрозии, язвы). Среди жалоб больных наиболее часто встречаются тошнота, рвота, диспепсия, изжога, боли в эпигастрии. Достаточно часто клиника отсутствует, и диагноз устанавливается по данным фиброгастродуоденоскопии. Более чем у половины больных первым проявлением могут быть желудочно-кишечные кровотечения.

Относительный риск развития НПВП – гастропатии при приеме классических НПВП представлен в таблице.

ПРЕПАРАТ	ОТНОСИТЕЛЬНЫЙ РИСК
Ибупрофен	1,0
Аспирин	1,6 (1,3 – 2,0)
Диклофенак	1,8 (1,4 – 2,3)
Индометацин	2,4 (1,9 – 3,1)
Пироксикам	3,8 (2,7 – 5,2)
Кетопрофен	4,2 (2,7 – 6,4)

Лечение и профилактика НПВП-гастропатии сводится к следующим положениям. При наличии диспепсии, препаратами выбора являются антагонисты Н-2 рецепторов (ранитидин 150 мг, или фамотидин 20 мг или циметидин 400 мг 2 раза в сутки) или ингибиторы протонной помпы (ланзопразол 30 мг, омепразол 20 мг, пантопразол 40 мг, рабипразол 20 мг внутрь 1 раз в сутки до завтрака). При выявлении H. Pylori, эрадикация инфекции позволяет снизить риск поражения желудочно-кишечного тракта. Эффективность этих вмешательств относится к уровню доказательности рекомендаций В - рекомендации основаны на данных контролируемых нерандомизированных испытаний или на основе исследований с высоким уровнем дизайна, например, когортные исследования.

При активной язве и возможности отмены НПВП внутрь назначаются ингибиторы протонной помпы (ланзопразол 30 мг, омепразол 20 мг, пантопразол 40 мг, рабипразол 20 мг внутрь 1 раз в сутки до завтрака). Уровень доказательности А- рекомендации созданы на основе метаз-анализа рандомизированных контролируемых испытаний или на основе данных одного рандомизированного контролируемого клинического испытания. Возможно применение антагонистов Н-2 рецепторов (уровень доказательности В).

При активной язве и невозможности отмены НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2 показано применение ингибиторов протонной помпы (ланзопразол 30 мг, омепразол 20 мг, пантопразол 40 мг, рабипразол 20 мг внутрь 1 раз в сутки до завтрака) – уровень доказательности А.

Для профилактики НПВП - гастропатии при наличии факторов риска рекомендуются ингибиторы протонной помпы (ланзопразол 30 мг, омепразол 20 мг, пантопразол 40 мг, рабипразол 20 мг внутрь 1 раз в сутки до завтрака), или мизопростол 600 мг в сутки в три приема, или переход на селективные или высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (уровень доказательности А).

НПВП могут оказать неблагоприятное влияние на почки в виде поражения интерстиция, уменьшения скорости клубочковой фильтрации, развития папиллярного некроза. Факторами риска развития подобных побочных эффектов со стороны почек являются:

• исходные нарушения функции почек,

• возраст старше 70 лет,

• прием высоких доз НПВП,

• прием диуретиков,

• сопутствующая хроническая сердечная недостаточность.

Наиболее часто почечные поражения вызывает индометацин. Нарушение клубочковой фильтрации и повышение АД отмечается у 1-4% больных, интерстициальный нефрит до 1 %.

Кроме перечисленных выше побочных действий НПВС, вы­явлено их неблагоприятное влияние на течение беременности и ро­дов. Поэтому при миокардите у беременных женщин эта группа препаратов не применяется.

Длительность назначения НПВС при миокардитах зависит от этиологии, патогенетического варианта, а также характера течения процесса. В последние годы в литературе появилось достаточное количество работ о нецелесообразности назначения НПВП в первые недели развития вирусного поражения миокарда. Использование неспецифической противовоспалительной терапии может приводить к ускорению репликации вируса, увеличению повреждения миокарда. Эти данные привели к тому, что во многих странах НПВП не используются ля лечения миокардитов.

В случае высокой активности воспалительного процесса, нали­чия признаков

иммунного или аутоиммунного воспаления, при миокардите Абрамова—Фидлера основу противовоспалительной терапии составляют глюкокортикоидные гормоны.

Механизм противовоспалительного и иммуномодулирующего действия глюкокортикоидов достаточно сложен. Препараты обла­дают:

• стабилизирующим действием на клеточные мембраны и мем­браны органелл,

• предотвращают выделение протеолитических ферментов, поврежда­ющих клетки,

• снижают проницаемость капиллярного эндотелия,

• улучшают микроциркуляцию,

• уменьшают экссудацию лейкоцитов и тучных клеток.

• ингибируют биосинтез простагландинов, действуя на уровне фосфолипаз.

Влияние глюкокортикоидов на иммунные реакции происходит различными путями—лимфоцитолиз, ускорение катаболизма им­муноглобулинов, уменьшение образования интерферона, защита клеток от разрушения веществами, образующимися при реакции антиген — антитело (гистамин, серотонин, кинины).

При тяжелых миокардитах назначают преднизолон в дозе 60-80 мг в сутки до достижения клинического и лабораторного эффекта, обыч­но в течение 7—10 дней, в последующем дозу снижают на 2,5—5 мг (в зависимости от начальной дозы) 1 раз в 5—7 дней.

При назначении преднизолона в высоких дозах побочные действия глюкокортикоидов встречаются чаще. К ним относят:

• синдром Кушинга,

• депрессии и психозы,

• пептические язвы,

• замедление заживления тканей,

• увели­чение частоты инфекционных осложнений.

Неясна значимость применения цитостатиков при лечении больных миокардитами. Возможно, результаты проводимых многоценторовых исследований позволят ответить на эти вопросы.

Опубликованы предварительные результаты исследования IMAC (Intervention in Myocarditis and Acute Cardiomyopaty), целью которого было изучение эффективности внутривенного введения иммуноглобулина у пациентов с миокардитами и острыми кардиомиопатиями. Конечной точкой исследования была оценка фракции выброса левого желудочка, изученная с помощью радионуклидного сканирования через 6 и 12 месяцев наблюдения. Исследование проведено в основной и контрольной группах, представленных больными мужского и женского пола в возрасте 43, 0±12,3 года с фракцией выброса менее 40% и длительностью заболевания менее 6 месяцев Основная группа получала иммуноглобулин внутривенно из расчета 2 мг на кг массы тела, контрольная – плацебо. Предварительные результаты позволяют говорить об увеличении фракции выброса в обеих группах больных. Окончательные результаты пока не опубликованы.

Таким образом, литературные данные свидетельствуют об отсутствии единых подходов к лечению данного заболевания. Требуется анализ результатов многоцентровых исследований для выработки единых рекомендаций по тактике лечения при миокардитах.

В настоящее время можно говорить о том, что миокардиты легкого течения не требуют медикаментозной терапии.

При миокардитах средней степени тяжести лечение симптоматическое, и лишь при тяжелых миокардитах, сопровождающихся развитием дилатации полостей сердца, хронической сердечной недостаточности высоких функциональных классов, тяжелыми нарушениями ритма и проводимости показана терапия высокими дозами глюкокортикоидов, или сочетанная терапия глюкокортикоидами и цитостатиками.

Прогноз при миокардитах зависит от варианта течения. При легких миокардитах отмечается выздоровление пациентов. Исходом миокардита средней степени тяжести может быть выздоровление или дилатация полостей сердца вследствие развившегося постмиокардитического кардиосклероза. При тяжелых вариантах течения наиболее часто встречаются летальные исходы и дилатация полостей сердца. Тяжелый миокардит с наличием риска летального исхода, также как и постмиокардитический кардиосклероз с дилатацией полостей сердца и хронической сердечной недостаточностью могут быть показанием для трансплантации сердца.

За пациентами, перенесшими миокардит, необходимо прово­дить наблюдение в течение первого года после болезни. Основу наблюдения составляют санация очагов инфекции и предупрежде­ние рецидивов заболевания.