Классификация антагонистов кальция

системных артерий. В отличие от верапамила и дилтиазема производные дигидропиридина неэффективны при пароксизмальной реципрокной АВ-узловой тахикардии, так как они не влияют на проведение импульса через АВ-соединение.

Нифедипин, амлодипин, фелодипин и другие производные дигидропиридина иногда называют"вазоселективными" (vasoselecting) или "вазодилатирующими" (vasodilating) антагонистами кальция. На основании данных рандомизированных контролируемых исследований, включавших больных, перенесших острый инфаркт миокарда, принято считать, что вазоселективные антагонисты кальция в отличие от кардиоселективных препаратов не обладают кардиопротективным действием, т.е. они не снижают развитие повторного инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти.

Сравнительная характеристика сердечно-сосудистых эффектов антагонистов кальция представлена в табл. 10.

43

Примечания: * – периоды полужизни ретардных форм верапамила, дилтиазема, исрадипина, никардипина, нисолдипина и нифедипина более длительные, чем у их обычных форм. Например, период полужизни нифедипина-СС(coat core) и нифедипина-XL составляют 7 ч и 4-17 ч соответственно.

**– биодоступность нифедипина-XL (ОСМО-адалата) выше, чем у обычной формы нифедипина, и составляет 55-58%.

***– приведены фармакокинетические параметры ретардной формы фелодипина, которая используется только в кардиологической практике.

44

По длительности антигипертензивного действия антагонисты кальция можно разделить на четыре группы: 1) препараты с длительностью действия до 6-8 ч, которые нужно принимать 3-4 раза в сутки (верапамил, дилтиазем, нифедипин, никардипин и др.); 2) препараты со средней продолжительностью действия (8-18 ч), которые принимают 2 раза в сутки(исрадипин, фелодипин и др.); 3) препараты длительного действия, эффективные при приеме 1 раз в сутки (нитрендипин и ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нифедипина и фелодипина) и 4) препараты сверхдлительного действия, антигипертензивный эффект которых продолжается более 24-36 ч (амлодипин).

Дозы и кратность приема антагонистов кальция указаны в табл. 12.

Таблица 12

Особенности применения антагонистов кальция в лечении больных АГ

45

Механизмы антигипертензивного действия антагонистов кальция

В основе антигипертензивного действия всех антагонистов кальция лежит их способность вызывать выраженную артериальную вазодилатацию в результате инактивации потенциал-зависимых кальциевых каналов -сосу дистой стенки и тем самым уменьшать ОПСС. Сосудорасширяющее действие наиболее выражено у антагонистов кальция дигидропиридинового ряда и наименее выражено у кардиоселективных антагонистов кальция. Среди дигидропиридиновых антагонистов кальция высокой вазоселективностью выделяются амлодипин, исрадипин, нитрендипин и, особенно, нисолдипин и фелодипин. Определенную роль в антигипертензивном действии верапамила и дилтиазема играет уменьшение сердечного выброса, обусловленное отрицательными ино- и хронотропными эффектами этих кардиоселективных антагонистов кальция.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению антагонистов кальция

Антагонисты кальция гораздо лучше переносятся больными, чем тиазидные диуретики и неселективныеb-адреноблокаторы. Хорошей переносимостью антагонистов кальция объясняется их широкое применение при лечении ГБ и хронических форм ИБС. ерьезные побочные эффекты редко встречаются при длительном применении антагонистов кальция в

средних терапевтических дозах у больных гипертонической болезнью с сохраненной функцией левого желудочка.

Основные побочные эффекты антагонистов кальция можно разделить на следующие группы: 1) эффекты, связанные с вазодилатацией(головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки, переходящая гипотония) и более характерные для короткодействующих производных дигидропиридина; 2) отрицательные ино-, хроно- и дромотропные эффекты, присущие верапамилу , ив меньшей степени, дилтиазему, из-за которых применение антагонистов кальция противопоказано при выраженной систолической дисфункции левого желудочка(фрак-

ция выброса менее– 30%), синдроме слабости синусового узла и атриовентрикулярной блокаде II-III ст.; 3) желудочно-кишечные расстрой-

ства (запор, диарея, тошнота, рвота и др.), чаще всего встречающиеся у пожилых больных при лечении верапамилом; 4) метаболические эффекты (например, ухудшение углеводного обмена при лечении нифедипином)

5) эффекты, связанные с фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием антагонистов кальция с другими лекарственными препаратами (например, дигоксином, циметидином, теофиллином, рифампицином, b-адреноблокаторами, вазодилататорами и др.).

Среди антагонистов кальция выделяются превосходной переносимостью амлодипин и дилтиазем. Ретардные формы верапамила, дилтиазема, нифедипина и фелодипина, по некоторым наблюдениям, лучше переносятся, чем обычные лекарственные формы этих антагонистов кальция.

46

которое отличается особыми физико-химическими свойствами и в частности, очень высокой липофильностью. Лацидипин особенным образом взаимодействует с дигидропиридиновыми рецепторами, которые связаны с медлен-

ными кальциевыми каналами в мембране гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов. Благодаря своей высокой липофильности лацидипин в значительных количествах накапливается в глубоких, богатых липидами, слоях клеточной мембраны , имедленно высвобождаясь из внутримембранных депо, на протяжении длительного времени взаимодействует с

нескольких дней терапии и постепенно нарастает. Для полного проявления антигипертензивного действия препарата требуется не менее 3-4 недель.

По данным суточного мониторирования АД, лацидипин равномерно снижает АД в течение 24 ч и эффективно предотвращает подъем АД в ранние утренние часы.

Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного эффекта (ОЭ) к наибольшему эффекту (НЭ). Считается, что величина отношения ОЭ/НЭ для новых антигипертензивных препаратов должно быть не менее50% (или 0,50). По мнению P.Meredith (1998),

в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Средние значения отношения ОЭ/НЭ у лацидипина(в дозе 2-6 мг/сут) составляют 78-89% для систолического АД и79-94 для диастолического АД. Иными словами, лацидипин при приеме один раз в день обеспечивает равномерное снижение АД на протяжении 24 ч в сутки у подавляющего большинства больных ГБ. По некоторым наблюдениям, антигипертензивное действие лацидипина сохраняется более 36 ч. Поэтому его можно отнести к антигипертензивным препаратам

47

сверхдлительного действия, которые, в особенности, подходят для длительной терапии гипертонической болезни у больных, которые не хотят или забывают регулярно принимать предписанные лекарства.

Начальная доза лацидипина составляет4 мг/сут. У пожилых лиц и больных с нарушенной функцией печени терапию начинают с назначения2 мг препарата. После 4 недель терапии дозу лацидипина при необходимости повышают с 2 до 4 мг/сут и с 4 до 6 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы

эффект лацидипина усиливается при его комбинировании с тиазидными диуретиками, b-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ.

Антигипертензивная эффективность лацидипина сравнима с таковой других антагонистов кальция(амлодипин, нитрендипин и нифедипинретард), диуретиков (гидрохлортиазид плюс амилорид), b-адреноблокаторов (атенолол и др.) и ингибиторов АПФ (каптоприл и эналаприл).

Особый интерес представляют результаты двух рандомизированных исследований, в которых сравнивалась эффективность и переносимость двух антагонистов кальция сверхдлительного действия– лацидипина и амлодипина. В одном исследовании оба антагониста кальция достоверно снижали систолическое и диастолическое АД по сравнению с исходными уровнями. После 8 недель терапии средние уровни как систолического, так и диастолического АД были достоверно ниже в группе больных, леченных

диастолического АД ниже 90 мм рт. ст. удавалось у большего числа больных, чем при лечении амлодипином (73% против 48%).

Вдругом исследовании 6-недельная терапия лацидипином (4-6 мг/сут)

иамлодипином (5-10 мг/сут) в одинаковой мере снижала АД(на 19+13/13+4 против 22+15/12+5 мм рт. ст.). Побочные эффекты наблюдались у 3% больных, леченных лацидипином, и 8% больных, получавших амлодипин. Отмена лацидипина не потребовалась ни в одном случае, тогда как амлодипин из-за побочных эффектов пришлось отменить у3% больных.

Терапия лацидипином оказывает благоприятное влияние на состояние органов-мишеней у больных ГБ. Лацидипин вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка, оказывает рено- и ангиопротективное действие. Несмотря на снижение системного ,АДпочечный кровоток и

скорость клубочковой фильтрации увеличиваются при лечении лацидипином. При длительной терапии лацидипин ослабляет и тормозит развитие атеросклероза и ослабляет эндотелиальную дисфункцию у больных ГБ.

48

кровотока влево под влиянием фозиноприла проявляется в том, что больные ГБ начинают легче переносить быстрое снижение системного АД, например, вызываемое антигипертензивными препаратами. Более того, у больных ГБ лацидипин перенастраивает барорефлекторные механизмы к более низким уровням АД, чувствительность барорецепторов при этом сохраняется.

Благоприятное влияние лацидипина на барорецепторный рефлекс имеет важное клиническое значение при лечении артериальной гипертензии у пожилых больных, у которых нередко встречается гипоперфузия головного мозга в связи с развитием ортостатической гипотонии.

Лацидипин оказывает благоприятное влияние на качество жизни больных ГБ. В сравнительном исследовании большинство показателей, характеризующих качество жизни, при лечении лацидипином улучшалось в достоверно большей степени, чем при лечении ингибитором АПФ каптоприлом.

Лацидипин отличается хорошей переносимостью. Частота побочных эффектов, связанных с лацидипином, выше (46%), чем при назначении плацебо (25%), но не отличается от таковой при лечении другими антигипертензивными

осложнений у больных ГБ в длительных рандомизированных исследованиях, насколько известно, не изучалось. Тем не менее, наблюдение за более 16 тыс больных с мягкой и умеренной формами ,ГБдлительное время леченных лацидипином, показало, что сердечно-сосудистые осложнения встречались

у больных, получавших другие антигипертензивные препараты.

Таким образом, лацидипин – новый препарат из группы производных дигидропиридина – является эффективным антигипертензивным средством, которое при монотерапии позволяет достигнуть хорошего клинического эффекта примерно у 3/4 больных с мягкой и умеренной формами ГБ. Наряду

49

со снижением АД лацидипин (лаципил) оказывает благоприятное влияние на поражение основных органов-мишеней у больных ГБ– сердце, почки и головной мозг, а также улучшает качество жизни больных.

Следующие заболевания, синдромы и состояния считаются противопоказаниями для длительного применения антагонистов кальция в качестве антигипертензивных препаратов: систолическая дисфункция левого желудочка (клинические и рентгенологические признаки застоя в легких, фракция выброса менее 35-40%), критический аортальный стеноз, синдром слабости синусового узла (если не имплантирован электрокардиостимулятор), атриовентрикулярная

блокада II-III ст. (если не имплантирован электрокардиостимулятор), синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта с пароксизмами мерцания или трепетания - пред сердий, а также беременность и грудное вскармливание.

Амлодипин, нисолдипин и фелодипин оказывают несущественное влияние на сократительную функцию миокарда и наиболее безопасны при лечении артериальной гипертензии у больных с явной или скрыто дисфункцией левого желудочка.

Опыт длительного применения антагонистов кальция при лечении гипертонической болезни

Учитывая высокую антигипертензивную эффективность и хорошую

50

Таблица 13

Относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, леченных антагонистами кальция

(M. Alderman и соавт. 1997)

Данные ретроспективных исследований о безопасности антагонистов кальция длительного действия при гипертонической болезни подтверждаются результатами многоцентрового рандомизированного исследования

TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study, 1993). В этом исследовании сердечно-сосудистые осложнения среди больных, получавших один из пяти сравниваемых антигипертензивных препаратов, встречались достоверно реже, чем

сердечно-сосудистых осложнений у больных пожилого возраста(60 лет и старше) с изолированной систолической гипертензией. Поэтому в настоящее время есть основание считать дигидропиридиновые антагонисты кальция среднего и длительного действия антигипертензивными препаратами первого ряда для лечения изолированной систолической гипертензии у больных пожилого возраста.

Таким образом, в настоящее время нет оснований сомневаться в безопасности антагонистов кальция длительного действия у больных ГБ.

51