Таблица 15

Сравнительная характеристика антагонистов рецепторов ангиотензина II

Таким образом, изучение БАР только началось, и полную характеристику и оценку этому классу давать преждевременно. Однако уже сегодня нет никаких сомнений в том, что БАР имеют все основания занять самые достойные позиции в лечении целого ряда сердечно-сосудистых заболеваний.

Их влияние на смертность и продолжительность жизни активно изучается в многочисленных клинических исследованиях, которые завершат-

ся через 4–6 лет. Блокаторы рецепторов ангиотензинаII показаны при непереносимости ингибиторов АПФ и противопоказаны при беременности, двустороннем стенозе почечных артерий, гиперкалиемии.

Другие антигипертензивные препараты

Центрально действующие средства представлены как новыми(агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин), так и старыми (резерпин, метилдопа, клонидин) препаратами. Новые препараты отличает лучшая переносимость. Метилдопа по-прежнему широко применяется при беременности, клонидин – для купирования гипертонических кризов. Ограниченное применение

64

миотропных вазодилататоров, таких, как гидралазин и миноксидил, связано с побочными эффектами в виде тахикардии, головной боли, задержки натрия и воды. В связи с наличием многочисленных эффективных и хорошо переносимых средств эти препараты чаще используются в качестве резервных.

Принципиальное значение имеет установка на адекватное снижение повышенного АД с использованием любых антигипертензивных средств, так как доказательств влияния на прогноз АГ других(нежели снижение АД) механизмов не установлено. Потенциально использование новых классов

препаратов должно привести к увеличению количества приверженных к длительному лечению пациентов.

Критерием рефрактерности АГ является снижение систолического АД менее чем на 15% и диастолического АД менее чем на 10% от исходного уровня на фоне рациональной терапии с использованием адекватных доз трех и более антигипертензивных препаратов.

Тактика лечения больных рефрактерной и злокачественной АГ во многом сходная. Обязательным является одновременное назначение этим больным комбинации из3-5 антигипертензивных препаратов в достаточно высоких дозах: ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, (b-блокаторов, диуретиков, а в ряде случаев также агонистов a2- или имидазолиновых рецепторов, блокаторов рецепторов ангиотензинаII, a-блокаторов. При отсутствии адекватного антигипертензивного эффекта на фоне комбинированной терапии проводят курс внутривенных инфузий нитропруссида натрия

(3-5 инфузий), простагландина Е (2-3 инфузии), или применяют экстра-

2

корпоральные методы лечения: плазмаферез, гемосорбцию, ультрафильтрацию (при наличии застойной сердечной недостаточности), иммуносорбцию (при наличии выраженной гиперхолестеринемии), гемофильтрацию (при повышении уровня креатинина в крови до 150–180 мкмоль/л).

С целью предупреждения церебральных и коронарных осложнений и быстрого прогрессирования почечной недостаточности на первом этапе у больных рефрактерной и злокачественной АГ следует стремиться снижению АД на20-25% от исходного уровня. В последующем, также соблюдая предосторожности, следует стараться достигнуть уровня АД 140/90 мм рт. ст. Постепенное снижение АД необходимо для адаптации жизненно важных органов к новым условиям кровоснабжения.

Агонисты a2-адренергических рецепторов

Общеизвестно, что гиперактивность СНС является одним из главных механизмов повышения АД и прогностически неблагоприятным признаком у больных ГБ. Примерно у 30% больных ГБ обнаруживается гиперактивность СНС, которая проявляется не только повышением АД, но и тахикардией, увеличением сердечного выброса, почечной вазоконстрикцией, задержкой жидкости, а также инсулинорезистентностью.

65

Попытки ослабить сердечно-сосудистые эффекты гиперактивации СНС у

активность СНС, стимулируя a2-адренорецепторы, моксонидин и рилменидин действуют преимущественно как агонисты I1-имидазолиновых рецепторов.

Таким образом, антигипертензивные препараты центрального действия можно разделить на две основные группы: 1) агонисты a2-адрено- рецепторов (a-метилдопа, клонидин, гуанабенз, гуанфацин и .)др и

2) агонисты I1-имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин и др.).

Основы фармакологии антигипертензивных препаратов центрального действия

В вазомоторных центрах продолговатого мозга два типа рецепторов на пресинаптических мембранах нейронов опосредуют регуляцию тонуса СНС – a2-адренергические рецепторы иI1-имидазолиновые рецепторы. Установлено, что a2-адренорецепторы располагаются преимущественно на мембранах нейронов в ядрах одиночного тракта (nucleus tractus solitarii). Эти ядра по афферентным волокнам получают импульсы от баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляция a2-адренорецепторов ядер одиночного тракта с помощью таких специфических агонистов, как клонидин, гуанабенз и гуанфацин, сопровождается снижением АД и уменьшением ЧСС.

Ядра одиночного тракта соединены вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолговатого мозга, от которых отходят волокна к преганглионарным симпатическим нейронам, расположенным в грудном отделе спинного мозга, а также к центрам блуждающего нерва. От спинномозговых симпатических нейронов отходят холинергические волокна к симпатическим ганглиям и мозговому слою надпочечников, от центров блуждающего нерва в продолговатом мозге – блуждающие нервы.

Наряду с ядрами одиночного тракта нейроны вентролатеральных ядер соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра являются общим путем для нескольких нисходящих влияний на активность

I1-имидазолиновых рецепторов, действуя на разные участки продолговатого мозга,

66

вызывают в общем одинаковые сердечно-сосудистые эффекты, связанные с ослаблением гиперактивности СНС и повышением тонуса блуждающего нерва.

Как a2-адренорецепторы, так и I1-имидазолиновые рецепторы располагаются не только в вазомоторных центрах продолговатого мозга, но и на мембранах клеток других органов и тканей. Со стимуляцией a2-адре- норецепторов на клетках других тканей связывают частое развитие побочных эффектов при лечении a-метилдопом, клонидином, гуанабензом, гуанфацином (например, сухость во рту и сонливость). Дополнительные эффекты, связанные

железы, жировой ткани и каротидных клубочков, есьма полезны при ГБ. Например, моксонидин и рилменидин, стимулируя I1-имидазолиновые рецепторы, в почках уменьшают реабсорбцию натрия и воды, в надпочечниках тормозят высвобождение катехоламинов из хромафинных клеток, в поджелудочной железе увеличивают секрецию инсулина в ответ на нагрузку глюкозой, в адипоцитах усиливают липолиз. Наконец, при стимуляции I1-имида- золиновых рецепторов каротидного клубочка, по-видимому, повышается его чувствительность к снижению АД и гипоксии/гиперкапнии (табл. 16).

Таблица 16

Сравнение антигипертензивных препаратов центрального действия первого и второго поколений на примере клонидина, моксонидина и рилменидина (P.Ernsberger, 1998, c изменениями и дополнениями)

Показатель Клонидин Моксонидин Рилменидин

Примечание. 0 – отсутствие существенного эффекта; +, ++, +++ – наличие эффектов различной степени выраженности; -, – – – противоположные эффекты различной степени выраженности.

67

Таким образом, сравнение основных и дополнительных эффектов агонистов a2-адренорецепторов и агонистов I1-имидазолиновых рецепторов

Внастоящее время агонистыa2-адренергических рецепторов представлены такими антигипертензивными препаратами, как a-метилдопа, клонидин, гуанабенз и гуанфацин.

Воснове антигипертензивного действияa-метилдопа, клонидина, гуанабенза и гуанфацина лежит их агонизм в отношенииa2-адренергических рецепторов, расположенных на нейронах ядер одиночного тракта продолговатого мозга. Наиболее селективными агонистамиa2-адренорецепторов являются гуанабенз и гуанфацин. Клонидин в 3-10 раз менее селективен в отношении a2-адренорецепторов, чем гуанабенз и гуанфацин, однако его антигипертензивное действие более выражено. Это объясняют тем, что клонидин одновременно стимулирует какa2-адренергические, так и I1ими- дазолиновые рецепторы. Иными словами, в отличие от высокоселективных

-уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса;

-обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ при длительной терапии;

-снижение плазменной активности ренина;

-отсутствие неблагоприятного влияния на метаболизм липидов и углеводов;

-задержку жидкости в организме;

-частые побочные эффекты, связанные с центральным механизмом действия a2-агонистов (сухость во рту, седативный эффект, сонливость и др.).

68

Побочные эффекты и противопоказания к назначению агонистов a2-адренорецепторов

Агонисты a2-адренергических рецепторов часто вызывают побочные эффекты, которые связаны со стимуляцией центральных и периферических

a2-адренорецепторов может проявляться не только сонливостью, но и общей слабостью, забывчивостью и снижением умственной активности. Крайним проявлением седативного эффекта, в особенности, присущего клонидину, гуанабензу и гуанфацину, служит психическая депрессия, которая чаще встречается у пожилых больных.

Наряду с характерными для всех агонистовa2-адренорецепторов побочных эффектов, связанных со стимуляциейa2-адренорецепторов, a-метилдопа может нарушать допаминергические механизмы подавления секреции пролактина, в связи с чем при его применении в отдельных случаях у мужчин развивается гинекомастия, а у женщин– лактация. Реакциями

обладают гепатотоксичностью и не вызывают гематологических расстройств. С другой стороны, для короткодействующего агонистаa2-адрено- рецепторов клонидина характерен такой побочный эффе, какт синдром

цепторов всего два– психическая депрессия и гиперчувствительность к препарату. Активные заболевания печени служат противопоказанием для назначения a-метилдопа и гуанфацина. Гуанфацин, кроме того, противопоказан больным с атриовентрикулярной блокадойII-III степени, тяжелой почечной недостаточностью, а также во время беременности.

Опыт применения агонистовa2-адренорецепторов при лечении артериальной гипертензии

В течение нескольких десятилетий различные агонистыa2-адрено-

69