Фармакологические эффекты a1-адреноблокаторов

Воснове антигипертензивного действия селективных блокаторов

a1-адренорецепторов лежит их способность тормозить стимулирующие эффекты норадреналина, высвобождающегося из окончаний симпатических нервов, на артерии и вены. a1-адреноблокаторы снижают АД, ослабляя артериальную и венозную вазоконстрикцию, характерную для больных ГБ.

Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты a1-адреноблокаторов. Установлено, например, что селективные блокаторы a1-адренорецепторов могут улучшать липидный состав крови. В частности,

они значительно снижают содержание в крови общего холестерина за счет его атерогенной фракции – холестерина липопротеидов низкой плотности и одновременно повышают уровни антиатерогенных липопротеидов высокой плотности. Содержание триглицеридов также снижается при лечении a1-адреноблокаторами. Влияние празозина и другихa1-адреноблокаторов на липидный состав крови особенно выражено у больных с атерогенными дислипидемиями.

a1-адреноблокаторы значительно повышают чувствительность тканей к действию инсулина. Доксазозин, например, вызывает небольшое, но статистически достоверное снижение базальных уровней глюкозы (в среднем на 7 мг/дл, или 5%) и инсулина (на 14 ммоль/л, или 17%) у больных ГБ.

Таким образом, селективные блокаторы a1-адренергических рецепторов оказывают благоприятное влияние на обмен липидов и углеводов.

В двух клинических исследованиях показано, что a1-адреноблокаторы (в частности, доксазозин) тормозит агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденалином (эпинефрином), коллагеном и аденозиндифосфатом.

Преобладание a1-адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря послужили основанием для использования празозина, а затем – и других a1-адреноблокаторов у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. В ряде исследований показано, что a1-адреноблокаторы значительно улучшают клини-

ческие симптомы и признаки у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. В частности, они увеличивают максимальную и среднюю скорость мочеиспускания.

Учитывая эти полезные фармакологические свойстваa1-адреноблокаторов, в настоящее время они считаются наиболее показанными для лечения артериальной гипертензии у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы,

оказывая при этом существенного гипотензивного действия(снижение АД в

56

среднем всего на 6/4 мм рт. ст. По этой причине a1-адреноблокаторы могут использоватьcя для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у больных как с повышенным, так и с нормальным АД.

В России для длительной терапии ГБ используются всего два селективных a1-адреноблокатора – празозин и доксазозин. Кроме того, недавно в продаже появилась ретардная форма доксазозина (см. табл. 14). За рубежом при лечении ГБ применяются также теразозин, тримазозин и ретардная форма буназозина. Другие a1-адреноблокаторы (например, альфузозин и тамсулозин) предназначаются фармацевтическими фирмами-произ- водителями лишь для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению a1-адреноблокаторов

В крупных длительных исследованиях хорошо изучена переносимость короткодействующего a1-адреноблокатора празозина и длительнодействующего препарата доксазозина.

Как известно, короткодействующий a1-адреноблокатор празозин из-за плохой переносимости не получил широкого распространения при лечении ГБ. Так, в многоцентровом плацебо-контролируемом исследованииVACS (Veterans Affairs Cooperative Study, 1993) из-за побочных эффектов празозин пришлось отменить у 12% больных. Слабость, сонливость и головокружение встречались при лечении празозином достоверно чаще, чем при назначении плацебо. Празозин может также вызывать задержку жидкости(периферические отеки), сердцебиение, сухость во рту, недержание мочи и артралгии.

Для празозина характерен так называемый эффект первой дозы – резкое снижение АД после приема первой дозы препарата, которое наиболее выражено в ортостатическом положении и проявляется головокружением и, в ряде случаев, обмороком. Обморок после первой дозы празозина наиболее часто встречается у пожилых лиц и больных, которые принимают другие антигипертензивные препараты (в особенности диуретики и антагонисты

57

кальция). Лучший способ избежать развития ортостатической гипотонии после приема первой дозыa1-адреноблокатора – начинать терапию с малых доз препаратов (0,5-1 мг празозина или доксазозина) в то время, когда больной находится в постели. При приеме первой дозыa1-адреноблокатора больному желательно оставаться в горизонтальном положении в течение не менее 3 ч после приема празозина и не менее6 ч после приема доксазозина.

плацебо-контролируемом исследовании TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study, 1993) доксазозин ни по частоте побочных эффектов, ни по влиянию на

качество жизни больных не выделялся среди других изучавшихся - антиги пертензивных препаратов. Следующие побочные эффекты чаще встречались в группе больных, леченных доксазозином, чем в контрольной группе: головокружение (21% против 10%), слабость (12% против 6%), сонливость (5% против 1%), гипотония (1% против 0%) и ортостатическая гипотония(0,3% против 0%). В исследовании TOMHS прекращать терапию доксазозином из-за побочных эффектов приходилсь реже, чем отменять плацебо. По сводным данным клинических исследований, при лечении ГБ доксазозин отменяют из-за побочных эффектов примерно у7% больных. Все это указывает на ,точто частота побочных эффектов при лечении доксазозином значительно ниже, чем при лечении празозином. Кроме того, "эффект первой дозы" не характерен для доксазозина.

Недавно разработана ретардная форма доксазозина – доксазозин GITS (gastrointestinal therapeutic system), которая обеспечивает равномерное поступление препарата в кровь на протяжении24 ч. Благодаря улучшенному фармакокинетическому профилю доксазозинGITS лучше переносится, чем обычная лекарственная форма доксазозина.

Наклонность к ортостатическим реакциям, которая часто встречается у лиц пожилого возраста и больных с диабетической нейропатией, является противопоказанием для примененияa1-адреноблокаторов. Снижая АД, a1-адреноблокаторы вызывают рефректорную активацию симпатической нервной системы (СНС), которая проявляется тахикардией. Поэтому a1-адреноблокаторы не следует использовать у больных ИБС со стенокар-

дует применять a1-адреноблокаторы для лечения больных с систолической дисфункцией левого желудочка, поскольку, по данным рандомизированных

58