(из-за частого сочетания атеросклеротических поражений периферических и почечных артерий), распространенным атеросклерозом с поражением коронарных и сонных артерий, умеренной почечной недостаточностью, умеренной гиперкалиемией (от 5 до 5,5 мэкв/л), хроническим активным гепатитом или циррозом печени, а также у женщин детородного возраста (учитывая возможное неблагоприятное влияние препаратов внутриутробное развитие плода).
Опыт длительного применения ингибиторов АПФ при лечении ГБ |
|
|
||||||||||
При |
лечении |
|
артериальной |
|
гипертензии |
каптоприл |
и |
други |
||||
ингибиторы АПФ используются с конца70-х годов. За это время накоплены |
|
|||||||||||
бесспорные доказательства высокой эффективности ингибиторов АПФ и их |
|
|||||||||||
безопасности при длительном применении. Опыт применения ингибиторов |
|
|||||||||||
АПФ при лечении хронической сердечной недостаточности показал, что |
|
|||||||||||
ингибиторы АПФ – единственная группа лекарственных препаратов, которые |
|
|||||||||||
приводят к снижению смертности и потребности в госпитализации. |
|
|
|
|||||||||
Вместе с тем, до недавнего времени не было прямых доказательств |
|
|||||||||||
того, что ингибиторы АПФ способны улучшать отдаленный |
прогноз |
у |
||||||||||
больных ГБ. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
В четырех |
ретроспективных |
исследованиях |
типа"случай-контроль" |
|
||||||||
частота фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений у больных |
|
|||||||||||
ГБ, леченных ингибиторами АПФ, была такой же, как в группах больных, |
|
|||||||||||
получавших тиазидные диуретики илиb-адреноблокаторы, и значительно ниже, |
|
|||||||||||
чем при лечении короткодействующими антагонистами кальция. |
|
|
|
|||||||||
Многоцентровое |
исследование TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension |
|
||||||||||
Study, 1993) было единственным длительным проспективным исследованием, в |
|
|||||||||||
котором сравнивалась антигипертензивная эффективность ингибиторов АПФ с |
|
|||||||||||
другими антигипертензивными препаратами. В этом исследовании частота |
|
|||||||||||
сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ при лечении ингибитором АПФ |
|
|||||||||||
эналаприлом была такой же, как и при лечении тиазидоподобным диуретиком |
|
|||||||||||
хлорталидоном и b-адреноблокатором ацебутололом. |
|
|
|
|
|
|||||||
Таким образом, в 4-летнем рандомизированном исследовании TOMHS |
|
|||||||||||
впервые были получены прямые доказательства того, что ингибиторы АПФ |
|
|||||||||||
не уступают тиазидным диуретикам иb-адреноблокаторам по способности |
|
|||||||||||
улучшать отдаленный прогноз у больных с мягкой и умеренной формами ГБ. |
|
|||||||||||
Наиболее |
убедительные |
доказательства |
способности |
ингибиторов |
||||||||
АПФ предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных |
|
|||||||||||
ГБ были получены в многоцентровом рандомизированном исследовании |
||||||||||||
CAPPP (Captopril Prevention Project, 1998). Непосредственной |
целью |
|
||||||||||
исследования |
CAPPP |
было |
изучение |
влияния |
длительной |
терапии |
||||||
ингибитором АПФ каптоприлом на смертность и нефатальные сердечно- |
|
|||||||||||
сосудистые |
осложнения |
у |
больных |
ГБ |
в |
сравнении |
с |
тиазидны |
||||
диуретиками |
и b-адреноблокаторами. В |
это исследование было |
включено |
|
||||||||
37
более 10 000 больных, которые в течение 5 лет после рандомизации получали либо каптоприл (50-100 мг/сут), либо диуретик и (или) b-адреноблокатор.
Не было обнаружено существенных различий в смертности, частоте инфаркта миокарда и мозгового инсульта у больных, леченных каптоприлом, и больных, получавших диуретик и (или) b-адреноблокатор. Следовательно, можно заключить, что каптоприл и, по-видимому, другие ингибиторы АПФ
столь |
же |
эффективно |
предупреждают |
развитие |
сердечно-сосудистых |
осложнений у больных ГБ, как и тиазидные диуретики и b-адреноблокаторы. |
|||||
Исследование CAPPP позволило определить место ингибиторов АПФ как препаратов для начальной терапии ГБ. Оказалось, что сахарный диабет развивался во время лечения ингибиторами АПФ достоверно реже, чем при лечении диуретиком и (или) b-адреноблокатором (в среднем на 21%). Более того, среди больных ГБ в сочетании с сахарным диабетомII типа, леченных ингибитором АПФ каптоприлом, сердечно-сосудистые осложнения встречались в среднем на 41% (р<0,01) реже, чем при применении диуретиков и (или) b-адреноблокаторов.
Среди ингибиторов АПФ длительного действия у больных артериальной гипертензией наиболее хорошо изучены эффективность и безопасность эналаприла. Эналаприл относится к ингибиторам АПФ второго
поколения, поскольку он обладает более выраженным и продолжительным |
|
|||||||||||
антигипертензивным действием, чем ингибитор АПФ первого поколения |
|
|||||||||||
каптоприл. Антигипертензивное действие эналаприла примерно в пять раз |
|
|||||||||||
сильнее, чем действие каптоприла, что позволяет использовать при лечении |
|
|||||||||||
гораздо |
меньшие дозы препарата, – |
обычно |
10-20 |
мг/сут. Длительность |
|
|||||||
антигипертензивного эффекта эналаприла колеблется от 12 до 24 ч. Поэтому |
|
|||||||||||
в зависимости от реакции АД препарат назначают 1 или 2 раза в день. По |
|
|||||||||||
наблюдениям P. Meredith и соавт. (1990), эналаприл в дозе 10 мг 2 раза в день |
|
|||||||||||
лучше контролирует АД в течение суток, чем в дозе 20 мг 1 раз в день. |
|
|||||||||||
По |
|
данным |
многочисленных |
исследований, эналаприл |
снижает |
|
||||||
систолическое и диастолическое АД на15-25% или в среднем на10-20/5-15 |
|
|||||||||||
мм рт.ст., в зависимости от дозы препарата и |
активности ренина плазмы |
|
||||||||||
крови. При монотерапии эналаприл обеспечивает хороший антигипер- |
|
|||||||||||
тензивный |
эффект (снижение |
диастолического АД |
ниже90 мм |
рт.ст.) у |
|
|||||||
50-75% больных с артериальной гипертензией, в зависимости от ее тяжести. |
|
|||||||||||
Добавление |
тиазидного |
диуретика |
значительно |
|
усиливает |
антигипертен- |
|
|||||
зивный эффект эналаприла, как, впрочем, и других ингибиторов АПФ. |
|
|||||||||||
Антигипертензивная |
эффективность |
и |
переносимость |
эналаприла |
|
|||||||
были |
хорошо |
изучены |
в |
крупном |
|
рандомизированном- |
пла |
|||||
контролируемом исследовании TOMHS (1993), в котором принимали участие |
|
|||||||||||
902 больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни. |
|
|||||||||||
В |
исследовании TOMHS |
(Trealment |
of Mild |
Hypertensi Study 1993, |
|
|||||||
1997) средние значения АД у больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни достоверно снизились при лечении эналаприлом
38
(5-10 мг/сут) по сравнению с плацебо(на 14,7/11,5 мм рт.ст. против 9,1/8,6 мм). |
|
|||||||||||||
По антигипертензивной эффективности эналаприл был сравним с- |
амл |
|||||||||||||
одипином, ацебутололом, доксазозина и хлорталидоном. |
|
|
|
|
|
|||||||||
|
Монотерапия эналаприлом |
была |
эффективной |
на |
|
протяжении |
всех |
|||||||
4 лет наблюдения у 68% больных. У 20% других больных препарат был эффек- |
|
|||||||||||||
тивным при комбинировании с другими антигипертензивными препаратами. |
|
|
||||||||||||
|
Эналаприл вызывал обратное развитие гипертрофии левого желудочка |
|
||||||||||||
у больных гипертонической болезни, причем, по способности уменьшать |
|
|||||||||||||
массу миокарда левого желудочка он практически не отличался от других |
||||||||||||||
изучавшихся антигипертензивных препаратов. |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
Как |
и |
другие |
антигипертензивные |
препараты, эналаприл |
при |
|
|||||||
длительной терапии снижал повышенный риск развития сердечно-сосудис- |
|
|||||||||||||
тых осложнений у больных гипертонической болезнью. За 4 года наблю- |
|
|||||||||||||
дения частота сердечно-сосудистых осложнений в группе больных, леченных |
|
|||||||||||||
эналаприлом, была значительно ниже, чем в контрольной группе(11,1% |
|
|||||||||||||
против 15,8). |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Таким образом, по антигипертензивной эффективности эналаприл |
|
||||||||||||
не уступает не только другим ингибиторам АПФ, но и тиазидным |
|
|||||||||||||
диуретикам, b-адреноблокаторам, антагонистам |
кальция |
и |
селектив- |
|
||||||||||
ным a1-адреноблокаторам. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях продемон- |
|||||||||||||
стрирована способность эналаприла улучшать прогноз жизни у больных с |
||||||||||||||
явной и скрытой систолической дисфункцией левого желудочка. По сводным |
|
|||||||||||||
данным семи исследований, в которых приняли участие 3381 больной, лишь |
|
|||||||||||||
эналаприл |
вызывает |
статистически достоверное |
снижение |
смертности |
у |
|||||||||
больных с хронической сердечной недостаточностью– в среднем на22% |
|
|||||||||||||
(95%-ный доверительный интервал от 9% до 33%), тогда как влияние других |
|
|||||||||||||
ингибиторов АПФ (беназеприла, |
каптоприла, квинаприла, лизиноприла, |
|
||||||||||||
периндоприла, рамиприла и цилазаприла) на выживаемость не достигает |
|
|||||||||||||
статистически значимых значений. Учитывая эти данные, эналаприл можно |
|
|||||||||||||
считать ингибитором АПФ первого ряда |
для |
лечения |
артериально |
|||||||||||
гипертензии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. |
|
|
||||||||||||
|
Эналаприл довольно хорошо переносится при длительной терапии |
|||||||||||||
больных гипертонической болезнью. По сводным |
данным, |
касающимся |
|
|||||||||||
более |
двух |
тысяч |
больных |
с |
артериальной |
гиперте, эналаприлзией |
|
|||||||
пришлось |
отменить |
всего лишь 3,3%в случаев. |
Наиболее |
частыми |
|
|||||||||
побочными эффектами эналаприла являются гипотония, головокружение и |
|
|||||||||||||
головная |
боль, |
которые, |
однако, |
встречаются |
при |
лечении |
препаратом |
|||||||
ненамного чаще, чем при назначении плацебо(табл. 9). Встречаются также |
|
|||||||||||||
сыпь, |
ангионевротический |
отек, |
гиперкалиемия, |
повышение |
креатинина. |
|
||||||||
Противопоказания: беременность, лактация, стеноз почечных артерий. |
|
|
||||||||||||
39
Таблица 9 Частота побочных эффектов (%) в контролируемых исследованиях
по изучению эналаприла
Побочные эффекты |
Эналаприл (n=2314) |
Плацебо (n=230) |
Ортостатические эффекты |
1,2(<0,1) |
0,0 |
Головная боль |
5,2 (0,3) |
9,1 |
Головокружение |
4,3 (0,4) |
4,3 |
Кашель |
1,3 (0,1) |
0,9 |
Кожная сыпь |
1,4 (0,4) |
0,4 |
Примечание. Число в скобках – процент больных, у которых препарат был отменен изза побочных эффектов.
Таким образом, можно говорить о трех ситуациях, в которых
ингибиторы АПФ более предпочтительны для длительной монотерапии ГБ, чем обычно рекомендуемые диуретики и b-адреноблокаторы:
1)больные, у которых диуретики и b-адреноблокаторы противопоказаны, неэффективны или вызывают серьезные побочные эффекты;
2)больные, предрасположенные к развитию сахарного диабета;
3)больные с сопутствующим сахарным диабетом II типа.
Кроме того, общепризнано, что ингибиторы АПФ показаны для длительной терапии больных с систолической дисфункцией левого желудочка вне зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений и уровня АД, а также при диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом, в особенности I типа.
Выбор ингибиторов АПФ для длительной терапии |
|
|
||
Ингибиторы АПФ пригодны как для монотерапии, так и для |
|
|||
комбинированной терапии ГБ. Решая вопрос о целесообразности применения |
|
|||
ингибиторов АПФ для |
начальной терапии |
артериальной |
гипертензии, |
|
следует учитывать особенности антигипертензивного действия и фармако- |
|
|||
кинетики отдельных препаратов, результаты предшествующей антигипер- |
|
|||
тензивной терапии и сопутствующие заболевания. |
|
|
|
|
Антигипертензивная |
эффективность |
каптоприла |
ослабевает |
с |
возрастом, в то же время, эффективность квинаприла и эналаприла примерно одинакова у молодых и пожилых больных ГБ.
Частота побочных эффектов при лечении ингибиторами АПФ у белых женщин, чернокожих и китайцев значительно выше, чем у белых мужчин. К тому же у женщин детородного возраста следует опасаться возможного неблагоприятного действия ингибиторов АПФ на развитие плода в случае незапланированной беременности. Поэтому можно думать, что ингибиторы АПФ показаны для длительной терапии ГБ в первую очередь, у белых мужчин, а также у женщин после наступления менопаузы.
40
В отличие от тиазидных диуретиков bи-адреноблокаторов ингибиторы |
||||
АПФ не вызывают нарушений половой функции у мужчин и не приводят к |
||||
существенным изменениям в метаболизме мочевой кислоты, углеводов и липидов. |
||||
До начала терапии ингибиторами АПФ необходимо провести комплексное |
||||
клинико-инструментальное обследование больного с артериальной гипертензией |
||||
для исключения заболеваний и синдромов, при которых ингибиторы АПФ либо |
||||
неэффективны, либо часто вызывают побочные эффекты. |
|
|
||
Совершенно очевидно, что у больных с подозрением на двусторонние |
||||
стенозы почечных артерий, стеноз артерии единственной функционирующей |
||||
почки, хронический активный гепатит или цирроз печени, а также с тяжелой |
||||
почечной недостаточностью, гиперкалиемией, лейкопенией, |
тромбоцитопе- |
|||
нией и т.д. не следует начинать антигипертензивную терапию с назначения |
||||
ингибиторов АПФ. |
|
|
|
|
Нежелательно |
назначать |
ингибиторы |
АПФ |
больным, которые |
получают индометацин, аллопуринол, пробенецид, рифампицин, психотроп- |
||||
ные препараты фенотиазинового ряда. |
|
|
|
|
|
|
|||||
С другой стороны, у больных с сопутствующим сахарным диабетом |
|
||||||||||
или |
повышенным |
риском |
его |
развития |
ингибиторы |
АПФ |
б |
||||
предпочтительны для длительной терапии ГБ, чем тиазидные диуретики или |
|
||||||||||
b-адреноблокаторы. Ингибиторы АПФ безусловно показаны для лечения |
|
||||||||||
артериальной гипертензии у больных систолической дисфункцией левого |
|
||||||||||
желудочка, у больных сахарным диабетом I типа с диабетической |
|
||||||||||
нефропатией вне зависимости от уровня АД. |
|
|
|
|
|||||||
Антигипертензивная |
эффективность |
и |
переносимость |
различных |
|
||||||
ингибиторов АПФ примерно одинаковая. Поэтому при выборе ингибитора АПФ |
|
||||||||||
для длительной терапии следует обращать внимание на фармакокинетические и |
|
||||||||||
фармакодинамические особенности отдельных препаратов. Более предпочти- |
|
||||||||||
тельны препараты длительного действия, которые эффективны при приеме 1 или |
|
||||||||||
2 раза в день, обеспечивающие круглосуточный контроль за уровнем АД при |
|
||||||||||
приеме |
1 |
раз |
в |
сутки, а |
именно: квинаприл, периндоприл, рамиприл, |
|
|||||
трандолаприл, фозиноприл или эналаприл. |
|
|
|
|
|
||||||
С учетом состояния печени и почек важное значение может иметь |
|
||||||||||
основной |
путь элиминации |
ингибитора |
АПФ |
из организма– преимущест- |
|
||||||
венно почечный, двойной или преимущественно печеночный. |
|
|
|||||||||
Дозы |
ингибиторов |
АПФ |
|
подбирают |
эмпирически, начиная |
с |
|
||||
наименьших из рекомендованных. Под контролем АД дозу избранного |
|
||||||||||
препарата повышают до среднетерапевтической. |
|
|
|
|
|||||||
Если применение ингибиторов АПФ в средних дозах не вызывает |
|
||||||||||
достаточного |
антигипертензивного |
действия(обычно |
это – снижение |
АД |
|
||||||
ниже 140/90 мм рт.ст.), рекомендуется добавить тиазидный диуретик или антагонист кальция. При необходимости комбинированной терапии удобно использовать комбинированные антигипертензивные препараты, содержащие ингибитор АПФ и тиазидный диуретик (например, капозид, энап-HL, энап-L) или антагонист кальция (лотрель, тарка).
41
Ингибиторы АПФ являются безопасными и эффективными средствами.
Накапливается все больше данных об их дополнительных(помимо снижения АД) благоприятных эффектах на механизмы прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений (ABCD, UKPDS, HOPE). Ингибиторы АПФ эффективно снижают смертность больных с сердечной недостаточностью и предупреждают прогрессирование диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом, особенно, при наличии протеинурии. Наиболее распространенный побочный эффект – сухой
кашель. Реактивность бронхов на гистамин и кинины не изменяется на фоне лечения ингибиторами АПФ, применение которых безопасно у большинства больных астмой. При возникновении кашля вследствие приема ингибиторов АПФ рекомендуется переход на прием блокаторов рецепторов ангиотензинаII. Возможно применение антагонистов кальция.
Ингибиторы АПФ рекомендуется назначать при наличии сердечной недостаточности, левожелудочковой дисфункции, после перенесенного инфаркта миокарда, диабетической нефропатии. Препараты противопоказаны при беременности, гиперкалиемии, двустороннем стенозе почечных артерий. Ингибиторы АПФ могут вызвать выраженную гипотонию при сердечной недостаточности, а также на фоне применения диуретиков. В этих ситуациях лечение следует начинать с низких доз и после предварительной отмены диуретиков в течение нескольких дней. Имеется достаточно данных о благоприятных эффектах ингибиторов АПФ у больных сахарным диабетом, почечной и сердечной недостаточностью.
Итак, ингибиторы АПФ являются большой группой лекарственных
препаратов, отличающихся высокой антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью. В последние годы получены убедительные доказательства, что ингибиторы АПФ (а не только тиазидные диуретики и b-адреноблокаторы) способны улучшать отдаленный прогноз у больных ГБ, особенно, при ее сочетании с сахарным диабетомII типа и систолической дисфункцией левого желудочка.
Антагонисты кальция
Все группы антагонистов кальция являются эффективными и переносимыми антигипертензивными средствами. Как и b-адреноблокаторы, антагонисты кальция первоначально предназначались для лечения стенокардии. В Германии в 1962 г. был синтезирован ипровератрил, более известный впоследствии как верапамил; в 1966 г.
– нифедипин. 1971 годом датируется первое упоминание в англоязычной литературе о дилтиаземе, синтезированном в Японии.
В конце 60-х годов стало ясно, что антагонисты обладают не только
высокой |
антиангинальной |
эффективностью, но |
и |
способны |
снижать |
системное |
АД. С начала 70-х |
годов антагонисты |
кальция, в особенности |
||
нифедипин и его производные широко используются при лечении ГБ и симптоматических артериальных гипертензий.
42