МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ КАБАРДИНО-БАЛКАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

ЧАСТЬ 2

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

НАЛЬЧИК 2004

УДК 616.12 – 008.331.1. (075) ББК 54.100.30 д.73

Рецензенты:

кандидат медицинских наук, зав. кардиологическим отделением №1 Республиканского кардиологического центра

Н.А. Шарданов

кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии

М.А. Уметов

Составители: Шугушев Х.Х., Аттаева М.Ж., Василенко В.М.,

Жетишева И.С., Фокичева Н.Х.

Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Часть 2. Методические рекомендации. – Нальчик: Каб.-Балк. ун-т., 2004. – 75 с.

Методические рекомендации посвящены актуальным вопросам терапии артериальной гипертонии. Дана характеристика основных групп антигипертензивных препаратов.

Издание предназначено для студентов6 курса по специальности «внутренние болезни» и врачей.

Рекомендовано РИСом университета

УДК 616.12 – 008.331.1. (075) ББК 54.100.30 д.73

ÓКабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова, 2004

2

рецепторов к ангиотензину II, агонисты имидазолиновых рецепторов.

3

Многочисленными исследованиями было показано, что антигипертензивная эффективность всех вышеперечисленных классов гипотензивных средств очень схожа, поэтому на принятие окончательного решения о выборе препарата для лечения АГ влияют следующие обстоятельства: наличие факторов риска у данного больного, наличие поражения органов-мишеней, клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек и сахарного диабета, наличие сопутствующих заболеваний, которые могут способствовать или ограничивать использование антигипертензивного препарата того или иного класса, индивидуальные реакции больных на препараты различных классов, вероятность взаимодействия с препаратами, которые пациент принимает по другим заболеваниям, социально-экономический фактор, включая стоимость лечения. Принципы антигипертензивной терапии изложены в части 1 данных рекомендаций. В этой части дана характеристика основных групп гипотензивных препаратов.

4

ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Диуретики

Диуретики являются одним из наиболее ценных классов гипотензивных средств. Их отличают низкая или умеренная стоимость, высокая эффективность, хорошая переносимость и доказанное положительное влияние на сердечнососудистую заболеваемость и смертность.

Тиазидные диуретики используются при лечении артериальной гипертензии значительно дольше, чем другие антигипертензивные препараты(с конца 50-х годов). В 1956 г. был синтезирован первый тиазидный диуретик, эффективный при приеме внутрь, – хлортиазид. В 1958 г. был создан более мощный тиазидный диуретик – гидрохлортиазид, который быстро вытеснил хлортиазид из клинической практики. В 1959 г. появился тиазидоподобный диуретик хлорталидон, в 1974 г. – индапамид.

В60-е годы тиазидные(и тиазидоподобные) диуретики вначале использовались в качестве антигипертензивных препаратов второго ряда, т. е. при недостаточной эффективности резерпина, гуанетидина, метилдопа и гидралазина, применявшихся в то время для лечения артериальной гипертензии.

Но уже довольно скоро стало ясно, что тиазидные диуретики сами по себе являются эффективными антигипертензивными препаратами и могут использоваться для длительной монотерапии ГБ.

Для лечения ГБ наиболее широко используются гидрохлортиазид и другие производные бензотиадиазина(бендрофлюметиазид, политиазид, циклотиазид и др.), которые известны под общим названием "тиазидные диуретики". Бензотиадиазиновые диуретики оказывают натрий- и диуретическое действие, подавляя реабсорбцию ионов натрия преимущественно на уровне дистальных извитых канальцев.

Наряду с производными бензотиадиазина умеренным натрий- и диуретическим действием обладают некоторые гетероциклические соединения– фталимины (метолазон, квинетазон), хлорбензамиды (индапамид, клопамид, ксипамид) и бензенсульфонамиды (мефрузид). Все эти гетероциклические соединения по химической структуре отличаются от производных бензотиадиазина, но имеют одинаковое место приложения действия на уровне дистальных почечных канальцев; поэтому их часто называют тиазидоподобными

(thiazide-like, thiazide-type) диуретиками.

Вконце 50-х-начале 60-х годов были созданы так называемые петлевые диуретики – фуросемид в Германии и этакриновая кислота в США. Позднее появились буметанид, пиретанид и торасемид. Фуросемид и другие петлевые диуретики отличаются от тиазидных диуретиков значительно более мощным натрий-

идиуретическим действием, которое объясняется тем, что они действуют на протяжении толстой части восходящего колена петли Генле.

Фуросемид и буметанид используются главным образом при лечении сердечной недостаточности (как острой, так и хронической), а также гипертонических кризов. Антигипертензивный эффект петлевых диуретиков в общем ме-

5

нее выражен, чем у тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Это объясняют тем, что по сравнению с тиазидными диуретиками они вызывают более выраженный, но кратковременный эффект. В период действия петлевых диуретиков экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия снижается до уровня ниже исходного. Иными словами, в течение одних суток преходящее повышение экскреции натрия из организма сменяется его задержкой.

Это явление получило название"феномен рикошета (или отдачи)". Существованием "феномена рикошета" объясняют, почему при приеме 1 раз в день короткодействующие петлевые диуретики(вроде фуросемида и буметанида) обычно не увеличивают суточной экскреции ионов натрия и не оказывают существенного антигипертензивного эффекта.

Петлевые диуретики длительного действия(торасемид и пиретанид), повидимому, не вызывают эффекта рикошета (отдачи) и потому гораздо эффективнее при лечении ГБ, чем фуросемид и буметанид. Недавние исследования показали, что при назначении торасемида 1 раз в день в дозе 2,5 мг, которая не вызывает заметного диуретического действия, АД снижается в той же степени, как при использовании гидрохлортиазида, хлорталидона и индапамида.

Петлевые диуретики увеличивают экскрецию кальция с мочой. Кальцийуретическое действие петлевых диуретиков используется при лечении гиперкальциемии, однако его вряд ли можно считать полезным для пожилых больных ГБ, предрасположенных к развитию остеопороза, а также для больных с мочекаменной болезнью.

Вконце 50-х и начале60-х годов были синтезированы калийсберегающие диуретики – спиронолактон (1959), триамтерен (1961) и амилорид (1966). Калийсберегающие диуретики редко используют для длительной монотерапии ГБ, хотя есть данные, что по крайней мере, спиронолактон обладает достаточно высокой антигипертензивной активностью. Спиронолактон по-прежнему является препаратом выбора для лечения первичного гиперальдостеронизма. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что спиронолактон может вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка и миокардиофиброза.

Как правило, калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен) назначают в комбинации с тиазидным или петлевым диуретиком с целью предупреждения потери калия.

Таким образом, в настоящее время существуют три основные

группы мочегонных средств: 1) тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 2) петлевые диуретики и 3) калийсберегающие диуретики.

Вконтролируемых исследованиях у больных ГБ оценивалось влияние на развитие сердечно-сосудистых осложнений исключительно тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, которые в некоторых случаях назначались в комбинации с калийсберегающими диуретиками. Что касается петлевых диуретиков, то их эффективность и безопасность при длительном применении у больных ГБ, насколько известно, не изучались.

6

Следовательно, для длительной терапии ГБ наиболее подходят -тиа зидные и тиазидоподобные диуретики. Две другие группы диуретиков назначаются больным ГБ лишь по особым показаниям: например, петлевые диуретики – при почечной недостаточности, а калийсберегающие диуретики – для предупреждения гипокалиемии.

Классификация тиазидных диуретиков в зависимости от особенностей их почечных эффектов

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики характеризуются более умеренным натрийуретическим (и диуретическим) и более продолжительным действием, чем петлевые диуретики, что объясняется местом приложения их действия в нефроне, а также особенностями их фармакокинетики(табл. 1).

Примечание: Т1/2 – период полужизни в плазме крови; в скобках – иные значения Т1/2, если они резко отличаются от приведенных.

7

Во-первых, наибольший диуретический эффект достигается при -на значении сравнительно низких доз тиазидных диуретиков, .е. они имеют сравнительно низкий "потолок".

Во-вторых, диуретическое, а значит, и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у больных с почечной недостаточностью (сывороточный уровень креатинина более2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее30 мл/мин). По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек.

В-третьих, тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих диуретиков) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее (гипокальцийурическое) действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их особенно полезными при лечении артериальной гипертензии у больных с сопутствующим остеопорозом. По некоторым наблюдениям, переломы костей гораздо реже наблюдаются у больных , ГБ леченных тиазидными диуретиками, по сравнению с больными, получавшими другие антигипертензивные препараты.

В-четвертых, наряду с натрийуретическим действием все тиазидные диуретики увеличивают экскрецию ионов калия и магния и одновременно уменьшают экскрецию с мочой мочевой кислоты. Поэтому тиазидные, как, впрочем, и петлевые диуретики, протипопоказаны больным гипокалиемией (менее 3,5 ммоль/л), подагрой и гиперурикемией (более 8,5 мг/дл у мужчин и более 6,6 мг/дл у женщин).

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики условно можно разделить на два поколения, учитывая особенности их почечных эффектов. Первое поколение включает производные бензотиадиазина(гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид и др.) и фталимидина (хлорталидон и др.), второе поколение – производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон).

Тиазидоподобные диуретики второго поколения отличаются от таковых первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности. Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики.

Среди тиазидных диуретиков второго поколения в первую очередь выделяется индапамид, который по химической структуре представляет собой производное хлоробензамида, содержащее метилиндолиновую группу.

Индапамид обычно описывается среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, поскольку он вызывает натрийурез и диурез при назначении в высоких дозах. Между тем в дозах до 2,5 мг/сут, которые рекомендуются для лечения ГБ, индапамид действует в основном как артериальный вазодилататор. Суточный объем мочи существенно не изменяется при лечении индапа-

8

мидом в дозе 2,5 мг/сут, но увеличивается на 20% при назначении препарата в дозе 5 мг/сут. Следовательно, по основному механизму действия индапамид является периферическим вазодилататором, который при назначении в высоких дозах способен оказывать диуретическое действие.

Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что он оказывает минимальное влияние на содержание калия и мочевой кислоты. При лечении индапамидом практически изменяются плазменные концентрации глюкозы и не нарушается чувствительность периферических тканей к действию инсулина; поэтому он является наиболее безопасным диуретиком для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом.

В отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид оказывает минимальное влияние на уровни общего холестерина и триглицеридов и несколько увеличивает содержание в крови холестерина липопротеидов высокой плотности (в среднем на 5,5 + 10,9%). Способность индапамида повышать плазменные уровни холестерина антиатерогенных липопротеидов высокой плотности является уникальной среди всех диуретических препаратов.

Недавно обнаружено, что индапамид может тормозить развитие атеросклероза у кроликов, получающих корм, богатый холестерином, не оказывая при этом влияния на липидный состав крови. Антиатерогенное действие препарата объясняют его антиоксидантными свойствами и способностью стимулировать синтез простациклина, который оказывает вазодилатирующее действие и тормозит агрегацию тромбоцитов.

Все эти эффекты выгодно отличают индапамид от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков и дают основание считать его первым представителем третьего поколения этого подкласса диуретиков.

Недавно разработана особая ретардная форма индапамида– индапамид SR (sustained-release), которая обеспечивает равномерное поступление препарата в крови на протяжении24 ч. Благодаря улучшенному фармакокинетическому профилю индапамидSR лучше переносится, чем обычная лекарственная форма индапамида. В частности, гипокалиемия встречается при лечении индапамидом SR значительно реже, чем при лечении обычной лекарственной формой индапамида.

Таким образом, в настоящее время можно говорить о трех поколе-

ниях тиазидных и тиазидоподобных диуретиков: первое поколение, типичными представителями которого являются гидрохлортиазид и хлорталидон; второе поколение, представленное ксипамидом и метолазоном; и третье поколение, которое представлено обычной и ретардной формами индапамида.

9